Зівокс таблетки п/пл.об. 600 мг N10 блістер Pfizer Inc. (США)

Зівокс (Zyvox) інструкція по застосуванню

Діюча речовина: linezolid;

1 таблетка містить:

• 600 мг лінезоліду.

Допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний целюлоза мікрокристалічна гідроксипропілцелюлоза натрію крохмалю магнію стеарат вода очищена Opadry White YS-1-18202-A віск карнаубський Opacode Red S-1-15118 спирт ізопропіловий або спирт SD3.

Лікарська форма

Пігулки покриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: від білого до майже білого кольору таблетки з написом «ZYVOX 600 mg» червоним чорнилом.

Фармакологічна група

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Код ATX J01X X08.

Фармакологічні властивості

Фармакологічні

Зівокс – це антибактеріальний препарат.

У рандомізованому перехресному контрольованому за допомогою препарату порівняння та плацебо ретельному дослідженні інтервалу QT за участю 40 здорових добровольців препарат Зівокс застосовували одноразово в дозі 600 мг за допомогою 1-годинної внутрішньовенної інфузії одноразово в дозі 1200 мг за допомогою 1 години. а також вводили плацебо та одноразового прийому дозу препарату порівняння. При введенні препарату Зівокс у дозах 600 мг та 1200 мг не виявлено значного його впливу на інтервал QTc при максимальній концентрації препарату у плазмі та будь-який інший час.

Фармакокінетика

Середні показники фармакокінетики лінезоліду у дорослих після одноразового та багаторазового прийому та внутрішньовенного застосування препарату представлені у Таблиці 1.

Абсорбція

Лінезолід інтенсивно всмоктується після перорального. Максимальна концентрація в плазмі досягається через 1-2 години після застосування, а біодоступність препарату становить близько 100%. Тому лінезолід можна застосовувати перорально або без корекції дози.

Лінезолід можна застосовувати незалежно від їди. Час до досягнення максимальної концентрації збільшується з 15 до 22 години і Cmax знижується приблизно на 17% при застосуванні лінезоліду з їжею з високим вмістом жирів. Однак загальна експозиція яка оцінюється за AUC 0 - ¥ подібна в обох випадках.

Розподіл

Дослідження фармакокінетики показали, що лінезолід швидко розподіляється в тканинах з хорошою перфузією. Приблизно 31% лінезоліду зв'язується з білками плазми і це не залежить від концентрації препарату. Об'єм розподілу лінезоліду у рівноважному стані у здорових дорослих добровольців становить у середньому 40-50 л.

Концентрації лінезоліду визначалися в різних рідинах на обмеженій кількості учасників у дослідженнях фази 1 за участю добровольців після багаторазового введення лінезоліду. Відношення концентрації лінезоліду в слині до концентрації в плазмі крові становило 1 2: 1 а відношення концентрації лінезоліду в поті до концентрації в плазмі крові - 0 55: 1.

Метаболізм

Лінезолід в основному метаболізується за допомогою окислення морфолінового кільця з утворенням двох неактивних похідних карбонової кислоти з розімкненим кільцем: метаболіту аміноетоксиоцтової кислоти (А) та метаболіту гідроксиетилгліцину (В). Передбачається, що метаболіт А утворюється ферментативним шляхом тоді як утворення метаболіту В опосередковується неферментативним механізмом, що включає хімічне окислення в умовах in vitro. Дослідження in vitro показали, що лінезолід мінімально метаболізується з можливою участю в цьому процесі системи цитохрому людини 450. Однак метаболічні шляхи для лінезоліду до кінця не вивчені.

Ненирковий кліренс становить приблизно 65% від загального кліренсу лінезоліду. У рівноважному стані приблизно 30% дози препарату виявляється у сечі у вигляді лінезоліду 40% – у вигляді метаболіту В та 10% – у вигляді метаболіту А. Середній нирковий кліренс лінезоліду становить 40 мл/хв що вказує на чисту канальцеву реабсорбцію. Лінезолід в калі практично не визначається тоді як приблизно 6% дози препарату виявляється в калі у вигляді метаболіту В і 3% - у вигляді метаболіту А.
Незначна нелінійність кліренсу спостерігалася при підвищенні дози лінезоліду, що очевидно є наслідком низького ниркового та нениркового кліренсу цього препарату при його високих концентраціях. Однак ця різниця в кліренсі була незначною і не впливала на уявний період напіввиведення.

Показання

Лікування інфекцій викликаних чутливими штамами анаеробних або аеробних грампозитивних мікроорганізмів, включаючи інфекції, що супроводжуються бактеріємією, такі як:

• нозокоміальна пневмонія;
• позалікарняна пневмонія;
• ускладнені інфекції шкіри та її структур зокрема інфекції на фоні діабетичної стопи без супутнього остеомієліту викликані Staphylococcus aureus (метицилін-чутливими та метицилін-резистентними ізолятами) Streptococcus pyogenes або Streptococcus agalactiae;
• неускладнені інфекції шкіри та її структур викликані Staphylococcus aureus (тільки метицилін-чутливими ізолятами) або Streptococcus pyogenes;
• інфекції, викликані ентерококами, включаючи резистентні до ванкоміцину штами Enterococcus faecium та faecalis.

Якщо збудники інфекції включають грамнегативні мікроорганізми, клінічно показано призначення комбінованої терапії.

Протипоказання Зивоксу

Підвищена чутливість до лінезоліду або до будь-якого іншого компонента препарату.
Зівокс не слід застосовувати пацієнтам, які приймають будь-які медичні препарати, що пригнічують моноаміноксидазу А і В (наприклад, фенелзин ізокарбоксазид селегілін моклобемід) або протягом двох тижнів після прийому таких препаратів.
За винятком випадків, коли є можливість ретельного спостереження та моніторингу артеріального тиску, Зівокс не слід призначати пацієнтам із супутніми клінічними станами або супутнім прийомом препаратів:

• неконтрольована артеріальна гіпертензія феохромоцитома карциноїд тиреотоксикоз біполярна депресія шизоафективним розладом гострі епізоди запаморочення;
• інгібітори зворотного захоплення серотоніну трициклічні антидепресанти агоністи 5-НТ 1рецепторів серотоніну (триптани) прямі та непрямі симпатоміметики (включаючи адренергічні бронходилататори псевдоефедрин фенілпропаноламін).

Особливі заходи безпеки

Мієлосупресія

Повідомлялося про випадки мієлосупресії (зокрема анемії лейкопенія панцитопенія та тромбоцитопенії) у деяких пацієнтів, які отримували лінезолід. У випадках з відомим результатом після відміни лінезоліду порушені гематологічні показники поверталися до рівня, який спостерігався до початку лікування. У пацієнтів похилого віку застосування лінезоліду може супроводжуватись вищим ризиком виникнення патологічних змін крові порівняно з молодими пацієнтами. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (незалежно від того вони проходять процедури діалізу) можливе підвищення частоти розвитку тромбоцитопенії. Таким чином, ретельний моніторинг формули крові необхідний у наступних групах пацієнтів: пацієнти з вже існуючою анемією гранулоцитопенією або тромбоцитопенією; пацієнти, які отримують супутні препарати, здатні знижувати рівень гемоглобіну, зменшувати кількість формених елементів крові або негативно впливати на кількість або функціональну активність тромбоцитів; пацієнти з тяжкою формою ниркової недостатності пацієнти курс лікування яких триває понад 10-14 днів. Застосовувати лінезолід для лікування таких пацієнтів бажано лише у поєднанні із ретельним контролем рівня гемоглобіну загального аналізу крові та по можливості кількості тромбоцитів.

Якщо під час лікування лінезолідом розвивається значна мієлосупресія, лікування необхідно зупинити. Винятком є випадки, коли продовження лікування визнано абсолютно необхідним. У таких ситуаціях необхідно проводити ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та впроваджувати відповідні стратегії лікування.

Крім того, рекомендується щотижня проводити моніторинг показників загального аналізу крові (включаючи визначення рівня гемоглобіну кількості тромбоцитів загальної кількості лейкоцитів та розгорнутої лейкоцитарної формули) у пацієнтів, які проходять лікування лінезолідом незалежно від вихідних показників аналізу крові.
У дослідженнях із благодійним застосуванням препарату у групі пацієнтів, які отримували лінезолід протягом більше 28 днів (максимальна рекомендована тривалість лікування) спостерігалося підвищення частоти виникнення серйозної анемії. Такі пацієнти частіше потребували переливання крові. Про випадки анемії з необхідністю переливання крові також повідомляли в постмаркетинговому періоді. Така анемія частіше виникала у пацієнтів, які отримували лінезолід протягом більше 28 днів.

Також у постмаркетинговому періоді повідомлялося про випадки сидеробластної анемії. Серед випадків, для яких був відомий час початку лікування, більшість пацієнтів отримувала лінезолід протягом більше 28 днів. Після відміни лінезоліду більшість пацієнтів повністю або частково одужували внаслідок проведення лікування анемії або навіть без лікування.

Пов'язані із застосуванням антибіотиків діарея та коліт

У зв'язку з використанням майже всіх антибактеріальних препаратів, включаючи лінезолід, були описані випадки розвитку псевдомембранозного коліту. Таким чином важливо враховувати можливість цього діагнозу у пацієнтів, у яких після введення будь-якого антибактеріального препарату розвивається діарея. При підозрі на розвиток пов'язаного з використанням антибіотиків коліту або підтвердження цього діагнозу може бути виправданим припинення лікування лінезолідом. Необхідно запроваджувати відповідні заходи лікування.

При застосуванні багатьох антибіотиків, включаючи лінезолід, повідомлялося про виникнення діареї та коліту, пов'язаних із застосуванням антибіотиків, включаючи псевдомембранозний коліт і пов'язану з Clostridium difficile діарею (CDAD), тяжкість проявів яких може варіювати від помірної діареї до коліту з летальним кінцем. Таким чином, важливо враховувати можливість цього діагнозу у пацієнтів, у яких під час або після застосування лінезоліду розвивається діарея. За наявності підозри на діарею або коліт пов'язаний із застосуванням антибіотиків або підтвердження цього діагнозу необхідно припинити поточне лікування антибактеріальними препаратами (включаючи лінезолід) і негайно розпочати відповідні терапевтичні заходи. У таких ситуаціях протипоказане застосування препаратів, які пригнічують перистальтику.

Потенційні взаємодії викликають підвищення артеріального тиску

За винятком випадків, коли можливе спостереження за пацієнтами на предмет можливого підвищення артеріального тиску, лінезолід не слід призначати пацієнтам з неконтрольованою артеріальною гіпертензією феохромоцитомою тиреотоксикозом та/або супутнім прийомом таких типів лікарських засобів як: прямі та непрямі симпатомімерини (наприклад, псевдонефрин) дофамінергічні засоби (наприклад, дофамін добутамін).

Лактатацидоз

При застосуванні лінезоліду повідомляли про розвиток лактатацидозу. Пацієнти у яких при застосуванні лінезоліду виникають симптоми та прояви метаболічного ацидозу, включаючи рецидивну нудоту або блювання, біль у животі, низький рівень бікарбонатів або гіпервентиляцію повинні негайно звернутися за медичною допомогою. У разі розвитку молочнокислого ацидозу необхідно зважити на користь подальшого лікування лінезолідом та потенційні ризики.

Дисфункція мітохондрій

Лінезолід пригнічує мітохондріальний синтез білків. Внаслідок цього пригнічення можуть розвиватися такі побічні реакції як лактатацидоз анемія та нейропатія (периферична та зорового нерва). Ці явища є більш поширеними при застосуванні препарату протягом більше 28 днів.

Серотоніновий синдром

Надходили спонтанні повідомлення про розвиток серотонінового синдрому пов'язаного з одночасним застосуванням лінезоліду та серотонінергічних препаратів включаючи антидепресанти (такі як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІОЗС). Таким чином одночасне застосування лінезоліду та серотонінергічних препаратів проти. як лінезоліду так і одночасно з цим застосування серотонінергічних препаратів має вирішальне значення.У таких випадках х пацієнт повинен знаходитися під пильним наглядом з метою виявлення ознак і симптомів серотонінового синдрому таких як порушення когнітивної функції гіперпірексія гіперрефлексія та порушення координації рухів. лікар повинен розглянути можливість відміни того чи іншого препарату, після відміни серотонінергічного препарату можливе виникнення синдрому відміни.

Периферична нейропатія та нейропатія зорового нерва

У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Зівокс, повідомляли про розвиток периферичної нейропатії, а також нейропатії зорового нерва, яка іноді прогресувала до втрати зору. Такі повідомлення насамперед стосувалися пацієнтів, які отримували лікування протягом більше 28 днів (максимальна рекомендована тривалість лікування).

Всім пацієнтам необхідно рекомендувати повідомляти про симптоми порушення зору, такі як зміни гостроти зору, зміни кольорового сприйняття, нечіткість зору або випадання частини поля зору. У таких випадках рекомендується терміново провести огляд з направленням до офтальмолога, якщо необхідно. Якщо пацієнт приймає Зівокс протягом більш ніж рекомендованих 28 днів, йому необхідно регулярно перевіряти зір.

У разі розвитку периферичної нейропатії або нейропатії зорового нерва необхідно зважити на користь подальшого лікування Зівоксом та потенційні ризики.
Можливе зростання ризиків розвитку нейропатії при застосуванні лінезоліду у пацієнтів, які проходять або нещодавно проходили лікування антибактеріальними препаратами для лікування туберкульозу.

Судоми

Повідомлялося про випадки судом у пацієнтів, які отримували терапію препаратом Зівокс. У більшості випадків повідомляли про такий фактор ризику, як судоми в анамнезі. Пацієнтам необхідно повідомляти лікарів, якщо у них раніше виникали судоми.

Інгібітори МАО

Лінезолід є неселективним інгібітором МАО (МАО) зворотної сили. Однак у дозах, що застосовуються для антибактеріальної терапії, він не здійснює пригнічуючого впливу. У дослідженнях взаємодії лікарських препаратів та дослідженнях безпеки застосування лінезоліду було отримано дуже обмежену кількість даних про застосування лінезоліду для лікування пацієнтів з основними захворюваннями та/або супутнім лікуванням препаратами, при яких виникають певні ризики внаслідок пригнічення МАО. Тому застосування лінезоліду за таких обставин не рекомендується, якщо неможливо проводити ретельне спостереження та моніторинг стану пацієнта (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Використання у поєднанні з насиченими тираміном продуктами

Пацієнтам слід рекомендувати уникати споживання великої кількості продуктів збагачених на тірамін (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Суперінфекція

Вплив лінезоліду на нормальну мікрофлору не вивчали у клінічних випробуваннях.

Використання антибіотиків може призводити до надмірного зростання нечутливих організмів. Наприклад, приблизно у 3% пацієнтів, які отримували лінезолід у рекомендованих дозах, протягом клінічних досліджень спостерігали виникнення кандидозу, пов'язаного із застосуванням препарату. У разі виникнення суперінфекції під час лікування слід вживати відповідних заходів.

Особливі групи пацієнтів

Використовувати лінезолід для лікування пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю слід з обережністю і тільки в ситуаціях, коли очікувана користь виявляється більшим за теоретичний ризик (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Використовувати лінезолід для лікування пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю рекомендується тільки в ситуаціях, коли очікувана користь виявляється більшим за теоретичний ризик (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Стать

Немає потреби у корекції дози препарату залежно від статі.

Порушення фертильної функції

Можливі дії лінезоліду на репродуктивну функцію чоловіків невідомі.

Клінічні випробування

Безпека та ефективність застосування лінезоліду при використанні його протягом більше 28 днів не встановлена.

У контрольованих клінічних випробуваннях не брали участь пацієнти з діабетичною ураженнями стоп пролежнями або ішемічними ураженнями тяжкими опіками чи гангреною. Відповідно досвід застосування лінезоліду для лікування таких станів обмежений.

Поява бактерій резистентних до лікарського засобу

Малоймовірно, що призначення препарату Зівокс за відсутності діагностованої бактеріальної інфекції або з профілактичною метою завдасть шкоди пацієнту або збільшить ризик появи бактерій резистентних до лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Інгібітори МАО

Лінезолід є неселективним інгібітором МАО (МАО) зворотної сили. У дослідженнях взаємодії лікарських препаратів та дослідженнях безпеки застосування лінезоліду було отримано дуже обмежену кількість даних про застосування лінезоліду у пацієнтів, які отримують супутнє лікування препаратами, створюють певні ризики внаслідок пригнічення МАО. Тому застосування лінезоліду за таких обставин не рекомендується, якщо неможливо проводити ретельне спостереження та моніторинг стану пацієнта (див. розділи «Протипоказання» та «Особливі заходи безпеки»).

Потенційні взаємодії, що призводять до підвищення артеріального тиску

У здорових добровольців з нормальним артеріальним тиском лінезолід посилює підйом артеріального тиску викликаний псевдоефедрину та фенілпропаноламіду гідрохлорид. Комбіноване введення лінезоліду та псевдоефедрину або фенілпропаноламіду гідрохлориду призводить до зростання систолічного артеріального тиску в середньому на 30-40 мм. рт. ст. проти зростанням на 11-15 мм. рт. ст. під впливом виключно лінезоліду на 14-18 мм. рт. ст. під впливом виключно псевдоефедрину або фенілпропаноламіну та на 8-11 мм. рт. ст. при застосуванні плацебо. Аналогічних досліджень у популяції пацієнтів із гіпертензією не проводили. Рекомендується ретельно підбирати дози препаратів, що здійснюють вазопресорний вплив, включаючи дофамінергічні препарати, щоб отримати бажаний результат при комбінованому застосуванні лінезоліду з цими препаратами.

Потенційні серотонінергічні взаємодії

Потенційні взаємодії лікарських препаратів вивчали у дослідженні за участю здорових добровольців. Учасники отримували декстрометорфан (дві дози по 20 мг з інтервалом о 4:00) у комбінації з лінезолідом або без нього. У здорових учасників отримували лінезолід і декстрометорфан не спостерігали проявів серотонінового синдрому (сплутаність свідомості марення занепокоєння тремор патологічний рум'янець посилене потовиділення гіперпірексія).

Постмаркетинговий досвід: було отримано одне повідомлення про виникнення подібних проявів серотонінового синдрому у пацієнта приймав лінезолід і декстрометорфан ці прояви зникли після відміни обох препаратів.

Протягом клінічного використання лінезоліду та серотонінергічних препаратів, включаючи антидепресанти, такі як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІОЗС), були описані випадки розвитку серотонінового синдрому. Таким чином, хоча комбіноване застосування цих препаратів протипоказане (див. «Протипоказання») лікування пацієнтів, для яких лікування як лінезолідом так і серотонінергічними препаратами має вирішальне значення, описане в розділі «Особливі заходи безпеки».

Використання у поєднанні з насиченими тираміном продуктами
У пацієнтів, які отримували лінезолід та тирамін у кількості менше 100 мг, не спостерігали значного вазопресорного ефекту. Це свідчить про необхідність уникати лише надлишкового споживання продуктів і напоїв з великим вмістом тираміну (а саме-зрілих сирів дріжджових екстрактів недистильованих алкогольних напоїв та ферментованих продуктів із соєвих бобів таких як соєвий соус).

Препарати метаболізуються за допомогою цитохрому P450.

Лінезолід не є індуктором цитохрому P450 (CYP450). Крім того, лінезолід не пригнічується активністю клінічно значущих ізоформ СYР (наприклад 1А2 2С9 2С19 2D6 2Е1 ЗА4) у людини. Тому очікується впливу лінезоліду на фармакокінетику інших лікарських засобів, які метаболізуються цими основними ферментами.
Одночасне застосування лінезоліду істотно не впливає на фармакокінетичні характеристики (S)-варфарину, що активно метаболізується за допомогою CYP2C9. Такі лікарські засоби як варфарин та фенітоїн, які є субстратами CYP2C9, можна застосовувати разом з лінезолідом без зміни режиму дозування.

Сильні індуктори CYP 3A4

Рифампіцин: одночасне застосування рифампіну та лінезоліду призводило до зниження Cmax лінезоліду на 21% та зниження AUC 0-12 лінезоліду на 32%. Клінічна значимість цієї взаємодії не встановлено. Механізм цієї взаємодії повністю не вивчений і може бути пов'язаний із індукцією печінкових ферментів. Інші сильні індуктори печінкових ферментів (наприклад, карбамазепін фенітоїн фенобарбітал) можуть спричинити подібне або менш сильне зниження експозиції лінезоліду.

Антибіотики

Азтреонам. Фармакокінетика лінезоліду або азтреонаму не змінюється при одночасному застосуванні цих препаратів.

Гентаміцин. Фармакокінетика лінезоліду або гентаміцину не змінюється при одночасному застосуванні цих препаратів.

Антиоксиданти

При одночасному застосуванні з вітаміном С чи вітаміном Е проводити корекцію дози лінезоліду не рекомендується.

Особливості застосування препарату

Застосування у період вагітності або годування груддю

Застосування під час вагітності. Немає адекватних даних щодо застосування препарату Зівокс вагітним жінкам. Результати досліджень на тваринах: наявність репродуктивної токсичності. Потенційний ризик для людини є. Зівокс не слід застосовувати в період вагітності, крім випадків, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик.

Застосування під час годування груддю. Результати досліджень на тваринах показали, що лінезолід та його метаболіти можуть проникати в грудне молоко. Отже, слід припинити годування груддю під час лікування препаратом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом чи іншими механізмами

Необхідно попереджати пацієнтів про можливість розвитку запаморочення або симптомів порушення зору (див. розділ «Особливості заходу безпеки» та «Побічні реакції») під час прийому лінезоліду та рекомендувати їм не керувати автомобілем та не працювати механізмами у разі виникнення названих симптомів.

Спосіб застосування та дози Зивокс

Пацієнти лікування яких було розпочато з призначення Зівоксу для внутрішньовенних інфузій можуть бути переведені на лікування Зівоксом для перорального застосування. У такому випадку підбір дози не потрібен, оскільки біодоступність лінезоліду при вживанні становить майже 100%.

Таблиця 2

Передозування

Побічні реакції

Термін придатності

Умови зберігання

Упаковка

Категорія відпустки