Мультак

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

МУЛЬТАК^®

(MULTAQ^®)

• Склад
• Фармакологічні властивості
• Протипоказання
• Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
• Особливості застосування
• Застосування у період вагітності або годування груддю
• Передозування

Склад:

діюча  речовина: дронедарон;

1 таблетка містить дронедарону гідрохлориду у перерахуванні на дронедарон −        400 мг;

допоміжні речовини: гіпромелоза, крохмаль кукурудзяний, кросповідон (тип А), полоксамер, лактози моногідрат, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

оболонка: гіпромелоза, титану діоксид (E 171), поліетиленгліколь, віск карнаубський.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: білого кольору видовжені таблетки з плівковим покриттям,  з одного боку – гравірування  4142,  з  другого – подвійна хвиляста лінія.

Фармакотерапевтична група. Антиаритмічні засоби. Код ATХ С01В D07.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Дронедарон є мультиканальним блокатором, який інгібує калієві канали (включаючи IK(Ach), IKur, IKr, IKs) і таким чином подовжує потенціал дії серцевого м’яза та рефрактерні періоди (клас III). Він також інгібує натрієві канали (клас Ib) та кальцієві канали (клас IV). Він є неконкурентним антагоністом адренергічних рецепторів (клас II). У тварин дронедарон попереджав фібриляцію передсердь або відновлював нормальний синусовий ритм  залежно від експериментальної моделі, що використовувалася.  Він також попереджав шлуночкову тахікардію та фібриляцію шлуночків у декількох тваринних моделях.  Така дія, найбільш імовірно, зумовлена його електрофізіологічними властивостями, які притаманні всім IV класам за класифікацією Вогана-Вільямса.

Фармакодинамічні властивості. В експериментальних моделях на тваринах дронедарон сповільнює частоту серцевих скорочень. Він подовжує довжину циклу Венкебаха та інтервали AH, PQ, QT; у той же час  він не виявляє помітного  впливу або незначно подовжує інтервали QTc, HV та QRS. Він збільшує ефективні рефрактерні періоди (ЕРП) у передсерді, передсердно-шлуночковому вузлі та дещо продовжує ЕРП у шлуночку з мінімальним зворотним ступенем залежності від частоти застосування.

Дронедарон знижує артеріальний тиск та скоротливу здатність міокарда (dP/dt max), не змінюючи фракцію викиду лівого шлуночка та знижуючи споживання міокардом кисню.

Дронедарон має судинорозширювальні властивості, які більш виражені стосовно коронарних артерій (у зв’язку з активацією сигнального шляху оксиду азоту) порівняно з периферичними артеріями.

Дронедарон чинить непряму антиадренергічну дію; він знижує альфа-адренергічну відповідь з боку артеріального тиску на епінефрин, а також бета-1 і бета-2 відповіді на ізопротеренол.

Клінічна ефективність та безпечність.

Зниження ризику госпіталізації з приводу фібриляції передсердь (ФП). Ефективність дронедарону у зниженні ризику госпіталізації, зумовленої ФП, була продемонстрована у пацієнтів з ФП на момент включення у дослідження або в анамнезі, а також з додатковими факторами ризику, що взяли участь у багатоцентровому міжнародному подвійному-сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні ATHENA. Пацієнти повинні були мати принаймні один фактор ризику (до яких належали вік, наявність артеріальної гіпертензії, цукрового діабету, раніше перенесена цереброваскулярна подія, діаметр лівого передсердя ≥50 мм або фракція викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) <0,40) у поєднанні з фібриляцією/тріпотінням передсердь та синусовим ритмом, обидва з яких були задокументовані щонайменше за останні 6 місяців. Пацієнти, які отримували аміодарон у попередні 4 тижні до моменту рандомізації, у дослідження не включалися. При включенні у дослідження пацієнти повинні були мати фібриляцію/тріпотіння передсердь або синусовий ритм, відновлений після спонтанної конверсії або після будь-якої з медичних процедур, спрямованих на конверсію ритму.

У дослідженні взяли участь 4628 пацієнтів, які були рандомізовані та проліковані дослідними препаратами протягом періоду максимальною тривалістю до 30 місяців (медіана тривалості спостереження за пацієнтами становила 22 місяці), отримуючи при цьому або дронедарон 400 мг двічі на добу (2301 пацієнт), або плацебо           (2327 пацієнтів), які призначали у доповнення до стандартного лікування, в якому застосовували бета-блокатори (71 %), інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) або блокатори рецепторів до ангіотензину (БРА) II (69 %), препарати наперстянки (14 %), блокатори кальцієвих каналів (14 %), статини (39 %), пероральні антикоагулянти (60 %), засоби тривалої антитромбоцитарної терапії      (6 %) та/або діуретики (54 %).

У якості первинної кінцевої точки у цьому дослідженні розглядався час до першої госпіталізації з серцево-судинних причин або випадок летального наслідку з будь-якої причини.

Пацієнти були віком від 23 до 97 років, і 42 % з них були у віці понад 75 років. 47 % пацієнтів були пацієнтами жіночої статі, і більшість учасників дослідження належали до білої раси (89 %).

У більшості пацієнтів була артеріальна гіпертензія (86 %) та органічне захворювання серця (60 %) (в тому числі ішемічна хвороба серця у 30 % − застійна серцева недостатність (ЗСН): 30 %; фракція викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) <45 % : 12 %). У 25 % учасників була ФП на момент включення у дослідження.

За результатами дослідження застосування дронедарону призводило до зменшення частоти випадків госпіталізації з серцево-судинних причин або летального наслідку з будь-якої причини на 24,2 % порівняно з плацебо (p<0,0001).

Зниження частоти госпіталізацій з серцево-судинних причин або летального наслідку з будь-якої причини було подібним в усіх підгрупах пацієнтів, незалежно від початкових характеристик пацієнтів чи лікарських засобів, які вони приймали (інгібітори АПФ або БРА II, бета-блокатори, препарати наперстянки, статини, блокатори кальцієвих каналів, діуретики) (див. Рисунок 1).

Рисунок 1. Оцінка відносного ризику (дронедарон 400 мг двічі на добу порівняно з плацебо) з 95 % довірчими інтервалами відповідно до обраних базових характеристик − першої госпіталізації з серцево-судинних причин або летального наслідку від будь-яких причин.

a Визначається за моделлю регресії Кокса.

b Значення P -  взаємодія між початковими характеристиками і показниками лікування на моделі регресії Кокса.

c Антагоністи кальцію з ефектами зменшення частоти серцевих скорочень обмежуються дилтіаземом, верапамілом і бепридилом.

Подібні результати були отримані щодо кількості випадків госпіталізації у зв’язку з серцево-судинними захворюваннями при зменшенні ризику на 25,5 % (p < 0,0001).

У ході дослідження кількість летальних випадків з будь-яких причин у групі, яка приймала дронедарон (116/2 301), і в групі, яка приймала плацебо (139/2 327), була подібною.

Підтримання синусового ритму. У дослідженнях EURIDIS та ADONIS загалом взяли участь 1237 пацієнтів з раніше перенесеним епізодом фібриляції або тріпотіння передсердь, які були рандомізовані в амбулаторних умовах для отримання або дронедарону 400 мг двічі на добу (n = 828), або плацебо (n = 409), що призначали додатково до стандартних лікарських засобів (до яких належали пероральні антикоагулянти, бета-блокатори, інгібітори АПФ або БРА II, засоби тривалої антитромбоцитарної терапії, діуретики, статини, препарати наперстянки та блокатори кальцієвих каналів). Пацієнти перенесли принаймні один документований на ЕКГ епізод фібриляції/тріпотіння передсердь протягом останніх 3 місяців і мали синусовий ритм протягом щонайменше 1 години; спостереження за пацієнтами проводилося протягом 12 місяців. У пацієнтів, які приймали аміодарон, приблизно через 4 години після прийому першої дози препарату проводили ЕКГ для підтвердження задовільної переносимості лікування. Інші протиаритмічні препарати відміняли за період часу, рівний 5 періодам напіввиведення цих препаратів з плазми крові, до прийому першої дози дослідного препарату.

Учасники дослідження були віком від 20 до 88 років, більшість із них належали до білої раси (97 %) і були чоловічої статі (69 %). Серед супутніх захворювань найчастіше зустрічалися артеріальна гіпертензія (56,8 %) та органічні захворювання серця (41,5 %), в тому числі ішемічна хвороба серця (21,8 %).

За результатами як об'єднаних даних досліджень EURIDIS і ADONIS, так і даних цих окремо взятих досліджень дронедарон послідовно віддаляв настання першого повторного епізоду фібриляції/тріпотіння передсердь (первинна кінцева точка). Порівняно з плацебо дронедарон зменшував ризик першого повторного епізоду фібриляції/тріпотіння передсердь протягом 12 місяців дослідного періоду на 25 %   (p = 0,00007). Медіана часу з моменту рандомізації до першого повторного епізоду фібриляції/тріпотіння передсердь у групі дронедарону становила 116 днів, що було у 2,2 раза тривалішим, ніж у групі плацебо (53 дні).

У дослідженні DIONYSOS порівнювалися ефективність та безпечність дронедарону (400 мг двічі на добу) порівняно з аміодароном (600 мг на добу протягом 28 днів, надалі по 200 мг на добу), які призначалися протягом 6 місяців. Всього у дослідженні взяли участь 504 пацієнти з документованою ФП, які були рандомізовані у дві групи: 249 пацієнтів отримували дронедарон і 255 пацієнтів отримували аміодарон. Частота реєстрації подій первинної кінцевої точки для оцінки ефективності препаратів, за які було прийнято перший рецидив ФП або передчасну відміну дослідного препарату через його непереносимість чи недостатню ефективність, упродовж 12 місяців становила 75 % в групі дронедарону та 59 % у групі аміодарону (відношення ризиків (ВР) = 1,59, p-значення за логарифмічним ранговим критерієм <0,0001). Ризик рецидиву ФП становив 63,5 % порівняно з        42 % відповідно. Рецидиви ФП (у тому числі відсутність конверсії ритму) частіше зустрічалися у групі дронедарону, у той час як частота передчасної відміни дослідного препарату через його непереносимість була вищою у групі аміодарону. Частота реєстрації подій головної кінцевої точки для оцінки безпечності препаратів, за які було прийнято випадки розвитку певних подій з боку щитовидної залози, печінки, легень, нервової системи, шкіри, органів зору або шлунково-кишкового тракту, а також передчасну відміну дослідного препарату через будь-яке побічне явище, в групі дронедарону зменшилася на 20 % порівняно з групою аміодарону (p=0,129). Це зменшення ризику було зумовлене статистично значущим зниженням частоти подій з боку щитовидної залози та нервової системи та тенденцією до зниження частоти подій з боку шкіри та органів зору, а також меншою частотою передчасної відміни препарату порівняно з групою аміодарону.

У групі пацієнтів, які приймали дронедарон, була вища частота виникнення побічних явищ з боку шлунково-кишкового тракту, переважно за рахунок діареї (12,9 % порівняно з 5,1 %).

Пацієнти з симптомами серцевої недостатності у стані спокою або при мінімальному навантаженні протягом попереднього місяця, або які були госпіталізовані у зв’язку з серцевою недостатністю протягом попереднього місяця. У дослідженні ANDROMEDA взяли участь 627 пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка, які були госпіталізовані з приводу вперше діагностованої серцевої недостатності або погіршення перебігу існуючої серцевої недостатності та мали принаймні один епізод задишки при мінімальному фізичному навантаженні або у стані спокою (III або IV функціональний клас за NYHA) або пароксизмальну нічну задишку протягом місяця перед госпіталізацією.

Це дослідження було зупинене достроково у зв’язку з поміченими відмінностями у кількості випадків летального наслідку пацієнтів на тлі прийому дронедарону (25 у групі дронедарону порівняно з 12 пацієнтами в групі плацебо, p = 0,027) (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Пацієнти  з постійною фібриляцією передсердь.

Дослідження PALLAS було рандомізованим плацебо-контрольованим дослідженням, в якому вивчалася клінічна користь дронедарону 400 мг, що застосовується двічі на добу, на додаток до стандартної терапії, у пацієнтів з постійною ФП і додатковими факторами ризику (пацієнти з застійною серцевою недостатністю ~ 9 %, ішемічною хворобою серця ~ 41 % , раніше перенесеним інсультом або ТІА ~ 27 %; ФВ ЛШ ≤ 40 % ~ 20,7 % і пацієнти ≥ 75 років з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом ~ 18 %). Дослідження було передчасно припинено після рандомізації 3149 пацієнтів (плацебо=1577; дронедарон=1572) у зв'язку зі значним збільшенням випадків серцевої недостатності (плацебо=33; дронедарон=80; ВР=2,49 (1,66-3,74)]; інсульт [плацебо=8; дронедарон=17; ВР=2,14 (0,92-4,96)] і летального наслідку через серцево-судинну патологію [плацебо=6; дронедарон=15; ВР=2,53 (0,98-65,3)] (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Фармакокінетика.

Абсорбція. Дронедарон добре всмоктується після перорального прийому разом з їжею (принаймні на 70 %). Однак у зв'язку з пресистемним метаболізмом «першого проходження» абсолютна біодоступність дронедарону (що приймається під час їди) становить 15 %. Одночасний прийом їжі збільшує біодоступність дронедарону в середньому у 2-4 рази. Після перорального прийому разом з їжею пікові плазмові концентрації дронедарону та його основного активного циркулюючого метаболіту (N-дебутиловий метаболіт) досягаються упродовж 3-6 годин. Після багаторазового застосування препарату у дозі 400 мг двічі на добу рівноважний стан досягається упродовж 4-8 днів лікування, а середнє відношення акумуляції дронедарону знаходиться у межах від 2,6 до 4,5. Середня C_max для дронедарону у рівноважному стані становить 84-147 нг/мл, експозиція основного N-дебутилового метаболіту подібна до експозиції первинної сполуки. Фармакокінетика дронедарону і його метаболіту N-дебутилу змінюється помірно  залежно від розміру дози:  дворазове збільшення дози призводить приблизно до 2,5-3 разового підвищення значення C_max і AUC.

Розподіл. Зв'язування дронедарону та його N-дебутилового метаболіту з білками плазми  in vitro становить 99,7 % і 98,5 % відповідно та є ненасичуваним. Обидві сполуки зв'язуються переважно з альбуміном. Після внутрішньовенного введення препарату об'єм розподілу у рівноважному стані (Vss) знаходиться в діапазоні від 1200 до 1400 л.

Біотрансформація. Дронедарон екстенсивно метаболізується, переважно з участю ферменту CYP 3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Головним шляхом метаболізму препарату є його N-дебутилювання з утворенням основного циркулюючого активного метаболіту, з подальшим окисленням, окисним дезамінуванням з утворенням неактивного метаболіту – пропіонової кислоти, з подальшим окисленням та прямим окисленням. У метаболізмі активного метаболіту дронедарону частково беруть участь моноаміноксидази (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій»). N-дебутиловий метаболіт проявляє фармакодинамічну активність, але є у 3-10 разів менш потужним, аніж дронедарон. Цей метаболіт бере участь у фармакологічній дії дронедарону у людини.

Виведення. Після перорального прийому міченого радіоактивним ізотопом препарату приблизно 6 % введеної дози екскретувалися з сечею, переважно у вигляді метаболітів (у сечі не було виявлено незміненої первинної сполуки), і 84 % – з калом, переважно у вигляді метаболітів. Після внутрішньовенного застосування швидкість виведення дронедарону з плазми крові становить від 130 до 150  л/год.  Термінальний період напіввиведення дронедарону становить приблизно 25-30 годин, а його метаболіту N-дебутилу – приблизно 20-25  годин.  Після завершення лікування пацієнтів дронедароном у дозі 400 мг двічі на добу повна елімінація дронедарону та його метаболіту з плазми відбувалася протягом 2 тижнів після останнього прийому препарату.

Особливі категорії пацієнтів. Фармакокінетика дронедарону у пацієнтів з ФП є подібною до такої у здорових осіб. На фармакокінетику дронедарону впливають такі фактори як стать, вік та маса тіла. Але кожен з цих факторів має обмежений вплив на дронедарон.

Стать. Експозиція дронедарону та його N-дебутилового метаболіту у жінок була в середньому у 1,3-1,9 раза вищою порівняно з такою у чоловіків.

Пацієнти літнього віку. Серед всіх учасників клінічних досліджень з вивчення дронедарону 73 % були у віці від 65 років, а 34 % – у віці від 75 років. У пацієнтів віком від 65 років експозиція дронедарону була на 23 % вищою порівняно із пацієнтами віком до 65 років.

Пацієнти з порушенням функції печінки. У пацієнтів з помірною печінковою дисфункцією експозиція незв'язаного дронедарону зростає у 2 рази. Експозиція активного метаболіту препарату зменшується на 47 % (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив тяжкої печінкової дисфункції на фармакокінетику дронедарону не оцінювався (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з порушенням функції нирок. Вплив ниркової дисфункції на фармакокінетику дронедарону не оцінювався у спеціально спланованих для цього дослідженнях. Зміни фармакокінетики дронедарону на тлі ниркової дисфункції не очікуються, оскільки незмінена сполука взагалі не виводиться з сечею і лише приблизно 6 % дози введеного препарату виводяться з сечею у вигляді метаболітів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Доклінічні дані з безпеки. Дронедарон не виявляв жодного генотоксичного ефекту згідно із результатами одного дослідження in vivo (мікроядерного тесту у мишей) та чотирьох досліджень in vitro.

За результатами цих досліджень спостерігалося зростання частоти розвитку пухлин молочної залози у самок мишей, гістіоцитарної саркоми у мишей та гемангіоми у мезентеріальних лімфовузлах у щурів, всі – лише на тлі застосування найвищої з досліджуваних доз препарату (що відповідала дозі, яка забезпечує експозицію препарату у 5-10 разів більшу за ту, яка зумовлюється застосуванням терапевтичної дози препарату у людини). Гемангіоми не є передраковими станами та не трансформуються у злоякісну гемангіосаркому ні у тварин, ні у людини. Жоден з цих результатів не був розцінений як значущий для людини.

У дослідженнях з вивчення хронічної токсичності препарату спостерігався невеликий та зворотний фосфоліпідоз (акумуляція пінистих макрофагів) у мезентеріальних лімфатичних вузлах, переважно у щурів. Цей ефект розглядався як специфічний для цього виду дослідних тварин та незначущий для людини.

При застосуванні дронедарону у високих дозах у щурів препарат значним чином впливав на ембріофетальний розвиток, зумовлюючи такі ефекти як збільшення постімплантаційних втрат ембріонів, зниження маси тіла плода та маси плаценти, а також зовнішні, вісцеральні та скелетні вади розвитку у плодів.

Клінічні характеристики.

Показання. Мультак^® показаний для підтримання синусового ритму після успішної кардіоверсії у дорослих клінічно стабільних пацієнтів з пароксизмальною або персистуючою фібриляцією передсердь (ФП). У зв’язку з його профілем безпечності (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування») Мультак^® слід призначати тільки після розгляду альтернативних підходів до лікування. Мультак^® не слід призначати пацієнтам з лівошлуночковою систолічною дисфункцією або пацієнтам, які страждають на серцеву недостатність чи мають епізоди серцевої недостатності в анамнезі.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Атріовентрикулярна блокада ІІ або ІІІ ступенів, повна блокада лівої ніжки пучка Гіса, дистальна блокада, дисфункція синусового вузла, порушення провідності у передсердях або синдром слабкості синусового вузла (за винятком випадків застосування одночасно з функціонуючим водієм ритму).

Брадикардія <50 ударів на хвилину.

Постійна фібриляція передсердь (ФП) з тривалістю ФП ≥ 6 місяців (або з невідомою тривалістю), якщо лікар