Метотрексат Ебеве концентрат для інфузій 100 мг/мл, 50 мл (5000 мг) флакон №1 Ebewe Pharma (Австрія)

Метотрексат Ебеве (Methotrexat «Ebewe») інструкція по застосуванню

Склад

Діюча речовина: methotrexate;

• 1 мл концентрату містить: 100 мг метотрексату;

Допоміжні речовини: натрію гідроксид, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма

Концентрат для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості

Прозорий жовтий розчин. У процесі зберігання колір розчину може змінитися оранжево-жовтим.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти. Код ATX L01B A01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Метотрексат – похідне фолієвої кислоти, відноситься до цитотоксичних засобів класу антиметаболітів. Він діє під час S-фази клітинного циклу та конкурентно інгібує фермент дигідрофолатредуктазу, запобігаючи таким чином відновлення дигідрофолату до тетрагідрофолату, необхідного для синтезу ДНК та реплікації клітин. Активно проліферуючі тканини, такі як злоякісні утворення, кістковий мозок, фетальні клітини, слизова оболонка ротової порожнини та кишечника, клітини сечового міхура, зазвичай більш чутливі до метотрексату. Оскільки проліферація злоякісних тканин швидше за норму, метотрексат може порушувати їх розвиток, не завдаючи незворотної шкоди здоровим тканинам.

Фармакокінетика

Приблизно 50% метотрексату пов'язують із білками плазми крові. Після розподілу метотрексат накопичується переважно у печінці, нирках та селезінці у вигляді поліглутаматів, які можуть утримуватись протягом тижнів та місяців. При застосуванні низьких доз в цереброспінальну рідину проникає мінімальна кількість метотрексату. Термінальний період напіввиведення Метотрексату варіює в широких межах (3-17 годин) та в середньому становить 6-7 годин. У пацієнтів із третьою камерою розподілу (плевральним випотом, асцитом) період напіввиведення метотрексату може бути до 4 разів більшим.
Приблизно 10% прийнятої дози метаболізується в печінці. Головним метаболітом метотрексату є 7-гідроксиметотрексат.

Метотрексат виводиться переважно у незміненому стані нирками (шляхом фільтрації клубочків та активної секреції у проксимальних канальцях).
Приблизно 5-20% метотрексату та 1-5% 7-гідроксиметотрексату виводиться з жовчю. Є виражена ентерогепатична рециркуляція метотрексату.
У пацієнтів з порушеннями функції нирок виведення метотрексату відбувається значно повільніше. Невідомо, чи порушення функції печінки впливають на виведення метотрексату.

Клінічні властивості

Показання

Лікарський засіб Метотрексат "Ебеве", концентрат для розчину для інфузій, 100 мг/мл застосовується для лікування дорослих та дітей віком від 3 років.
Лікарський засіб Метотрексат «Ебеве» у низьких (разова доза < 100 мг/м 2 поверхні тіла [ППТ]) та середньо-високих дозах (разова доза 100–1000 мг/м 2 [ППТ]) призначений для лікування таких онкологічних захворювань:

Злоякісні трофобластичні пухлини (доброякісна гестаційна трофобластична хвороба, хоріокарцинома):

• як монохіміотерапія для жінок групи низького ризику;
• у поєднанні з іншими цитостатичними засобами для жінок групи високого ризику;

Рак молочної залози:

• у комбінації з іншими цитостатичними засобами для ад'ювантної терапії після резекції пухлини або мастектомії та для паліативного лікування на пізній стадії;

Рак голови та шиї:

• для паліативної монотерапії на стадії метастазування або у разі рецидиву;

Неходжкінська лімфома:

• для лікування неходжкінської лімфоми проміжного або високого ступеня злоякісності у комбінації з іншими цитостатичними засобами;

Гострий лімфобластний лейкоз:

• в рамках комплексних протоколів терапії у комбінації з іншими цитостатичними засобами для підтримуючої терапії в період становлення ремісії та для профілактики та терапії карциноматозного менінгіту.

Лікарський засіб Метотрексат «Ебеве» у високих дозах (разова доза >1000 мг/м 2 ППТ) призначений для лікування таких онкологічних захворювань:

• неходжкінська лімфома, переважно локалізується в ділянці центральної нервової системи, до променевої терапії;
• гострий лімфобластний лейкоз;
• профілактика та терапія карциноматозного менінгіту.

Для застосування при тяжкому, генералізованому, резистентному до терапії псоріазі, псоріатичному артриті та ревматоїдному артриті лікарський засіб відпускається у наступних лікарських формах: таблетки, розчин для ін'єкцій по 10 мг/мл у флаконі для парентерального застосування та попередньо наповненому.

Протипоказання Метотрексату Ебеве

• Гіперчутливість до метотрексату або до інших компонентів препарату.
• Тяжкі, гострі чи хронічні інфекції (наприклад, туберкульоз чи ВІЛ).
• Стоматит, виразки слизової порожнини рота чи травного тракту.
• Захворювання печінки внаслідок хронічного зловживання алкоголем або інших хронічних захворювань печінки (див. Спосіб застосування та дози).
• Печінкова недостатність (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
• Порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 50 мл/хв див. у розділі «Спосіб застосування та дози»).
• Існують порушення з боку системи кровотворення (у тому числі гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія або виражена анемія).
• Імунодефіцит.
• Зловживання алкоголем.
• З боку крові в анамнезі.
• Період вагітності, якщо немає життєво важливого показання або годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
• Вакцинація живими вакцинами під час лікування метотрексатом.

Особливі заходи безпеки

Оскільки метотрексат "Ебеве" не містить консервантів, допускається лише одноразовий відбір препарату з ампули, а невикористані розчини необхідно утилізувати.

Метотрексат «Ебеве» не можна змішувати з іншими лікарськими засобами в одному інфузійному мішку або флаконі.

При маніпуляціях з препаратом необхідно дотримуватись правил поводження з цитотоксичними речовинами. Необхідно вживати заходів щодо запобігання потраплянню розчинів метотрексату на шкіру та слизові оболонки. Слід користуватися захисними рукавичками та окулярами. Якщо препарат все ж таки потрапив на шкіру або слизові, уражену ділянку слід негайно промивати великою кількістю води.

Для усунення тимчасового відчуття печіння можна користуватися пом'якшуючим кремом для рук. За наявності загрози абсорбції великої кількості метотрексату незалежно від шляху абсорбції потрібне лікування із застосуванням лейковорину.

Вагітним медичним працівникам не можна працювати з препаратом.

Залишки препарату та всі інструменти та матеріали, які використовували для приготування розчину для інфузій та введення препарату, слід знищувати відповідно до затвердженої процедури утилізації цитотоксичних відходів.

При амбулаторному застосуванні не слід виливати залишки препарату на каналізацію або викидати їх з іншими відходами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та іншими видами взаємодій

Застосування окису азоту («розважального газу») може посилювати вплив метотрексату на метаболічне перетворення фолієвої кислоти, що призводить до тяжкого та непрогнозованого пригнічення функцій кісткового мозку, стоматиту та нейротоксичності при інтратекальному введенні. Для зниження інтенсивності таких явищ необхідне введення фолінату кальцію; одночасного застосування метотрексату слід уникати.

L - аспарагіназ надає антагоністичне вплив на метотрексат при їх супутньому введенні.

Хворобомодифікуючі антиревматичні препарати (ХМАРП) та нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) не слід застосовувати до та під час лікування метотрексатом у високих дозах. Супутнє застосування певних НПЗЗ та метотрексату у високих дозах призводило до підвищених та стійких рівнів метотрексату у сироватці крові, що іноді призводило до летальних наслідків внаслідок тяжкої гематологічної (пригнічення кісткового мозку та апластична анемія) та шлунково-кишкової токсичності.
За результатами досліджень, НПЗЗ, у т.ч. саліцилова кислота, що демонструє зниження канальцевої секреції метотрексату та можливе збільшення токсичності внаслідок підвищення рівня метотрексату. Таким чином, НПЗЗ та метотрексат у низьких дозах слід застосовувати з обережністю. За наявності таких факторів ризику, як порушення функції нирок (навіть у випадках граничних значень), супутнє застосування НПЗЗ не рекомендується.
Підвищену токсичність метотрексату не вивчали при одночасному застосуванні з ХМАРП (наприклад, солями золота, пеніциламіном, гідроксихлорохіном, сульфасалазином, азатіоприном, циклоспорином), тому не слід виключати виникнення токсичних ефектів.

Інгібітори протонної помпи. При одночасному застосуванні метотрексату та інгібіторів протонної помпи (наприклад, омепразолу, пантопразолу або лансопразолу) можливе зниження або затримка ниркового кліренсу метотрексату та відповідно до непрямого підвищення концентрації препарату в плазмі. Слід уникати одночасного застосування інгібіторів протонної помпи з метотрексатом у високих дозах. Ці препарати слід обережно застосовувати пацієнтам з нирковою недостатністю.
Ризик гепатотоксичної дії метотрексату зростає при регулярному вживанні алкоголю або супутнього прийому інших гепатотоксичних препаратів, наприклад, азатіоприну, лефлуноміду, ретиноїдів та сульфасалазину. За станом пацієнтів, які приймають інші гепатотоксичні препарати, слід ретельно спостерігати. При лікуванні метотрексатом вживання алкоголю слід уникати.

Через витіснення метотрексату зі зв'язків з альбуміном сироватки крові такі лікарські засоби, як похідні амідопірину, параамінобензойна кислота, барбітурати, доксорубіцин, протизаплідні засоби для перорального застосування, фенілбутазон, фенітоїн, пробенецид, саліц вивищувати біодоступність метотрексату (опосередковане збільшення дози), внаслідок чого підвищується токсичність метотрексату. Тому ретельний контроль пацієнтів також необхідний при супутньому застосуванні цих засобів із метотрексатом.

Такі лікарські засоби, як параамінобензойна кислота, НПЗЗ, пробенецид, саліцилати, сульфонаміди та інші слабкі органічні кислоти можуть викликати зниження канальцевої секреції з подальшим підвищенням токсичності метотрексату, особливо в низьких дозах. Тому ретельний контроль за пацієнтами також необхідний при супутньому застосуванні цих засобів із метотрексатом.

Пеніциліни та сульфонаміди в поодиноких випадках можуть знижувати нирковий кліренс метотрексату, внаслідок чого може підвищуватися його концентрація у сироватці крові та посилюватись токсична дія на систему кровотворення та шлунково-кишковий тракт.

Ципрофлоксацин також знижує секрецію канальців у нирках, тому застосовувати метотрексат із цим антибіотиком потрібно під ретельним наглядом.
Пероральні ліки. Антибіотики для перорального застосування (зокрема тетрацикліни, хлорамфенікол та антиабсорбовані антибіотики широкого спектру дії) можуть впливати на ентерогепатичну циркуляцію внаслідок інгібування мікрофлори кишечнику або пригнічення бактеріального метаболізму.

Препарати, що несприятливо діють на кістковий мозок. При супутній терапії препаратами, які можуть викликати побічні ефекти на кістковий мозок (наприклад, похідні амінопіридину, хлорамфенікол, фенітоїн, піриметамін, сульфаніламіди, триметоприм/сульфаметаксозол, цитостатики), слід враховувати співи).

Препарати, що спричиняють дефіцит фолатів. При супутній терапії препаратами, що спричиняють дефіцит фолатів (наприклад, сульфонамідами, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсична дія метотрексату може посилюватися. Особлива обережність також потрібна при лікуванні пацієнтів з дефіцитом фолієвої кислоти в організмі. І навпаки, супутній прийом фолієвої кислоти, а також вітамінних препаратів, що містять фолієву кислоту або її похідні, може знижувати ефективність терапії метотрексатом.

Хоча при комбінованому застосуванні з сульфасалазином дія метотрексату може потенціюватися внаслідок пригнічення синтезу фолієвої кислоти сульфасалазином (внаслідок чого може зростати частота побічних ефектів), проте під час кількох клінічних досліджень такі ефекти спостерігалися лише у поодиноких випадках.

Метотрексат може знижувати кліренс теофіліну. Отже, слід перевіряти рівні теофіліну при супутньому застосуванні метотрексату.
Напої, що містять кофеїн та теофілін. Під час лікування метотрексатом необхідно уникати надмірного вживання напоїв кофеїну (кави, солодких напоїв, що містять кофеїн, чорного чаю) і теофіліну, оскільки ефективність метотрексату може знижуватися в результаті взаємодії між метотрексатом і метилксантинами в аденозинових рецепторах.

Одночасне застосування метотрексату та лефлуноміду може збільшити ризик панцитопенії.

Супутнє застосування метотрексату та меркаптопурину може призвести до підвищення рівня меркаптопурину у плазмі крові. Отже, таке супутнє застосування може вимагати корекції дозування.

Повідомлялося про супресію кісткового мозку та знижені концентрації фолатів при супутньому застосуванні тріамтерену та метотрексату.

При проведенні променевої терапії в період отримання пацієнтом метотрексату можливе збільшення ризику некрозу м'яких тканин та кісток. Колестирамін може посилювати позанирковий висновок метотрексату за рахунок втручання у процес ентерогепатичної циркуляції.

При одночасному введенні концентрату еритроцитів потрібне спеціальне спостереження за пацієнтом. У пацієнтів, яким здійснюється переливання крові після інфузій метотрексату протягом 24 годин, може спостерігатися підвищена токсичність через тривалі високі концентрації метотрексату в сироватці крові.

У поодиноких випадках кортикостероїди призводили до дисемінованого оперізувального лишаю у пацієнтів з оперізуючим лишаєм або постгерпетичної невралгії при одночасному застосуванні метотрексату.

Високі дози фолінату кальцію можуть негативно впливати на ефективність інтратекально введеного метотрексату.

Засоби анестезії на основі окису азоту можуть посилювати вплив метотрексату на метаболічне перетворення фолієвої кислоти, що призводить до непрогнозованого пригнічення функцій кісткового мозку високого ступеня тяжкості і стоматиту. Для зниження інтенсивності таких явищ необхідне введення фолінату кальцію.

Піриметамін або котримоксазол у поєднанні з метотрексатом можуть викликати панцитопенію, ймовірно, через додаткове інгібування редуктази дигідрофолієвої кислоти під дією цих речовин і метотрексату.
Ризик гепатотоксичної дії метотрексату зростає у разі зловживання алкоголем або супутнього прийому інших гепатотоксичних препаратів.

При лікуванні метотрексатом пацієнтів, які приймають гематотоксичні препарати (наприклад, метамізол), збільшується ризик розвитку тяжких гематотоксичних ефектів метотрексату.

Необхідно брати до уваги фармакокінетичну взаємодію між метотрексатом та протисудомними засобами (знижується концентрація метотрексату в крові) та 5-фторурацилом (збільшується період напіввиведення 5-фторурацилу).

При комбінованому застосуванні з іншими протиревматичними препаратами (наприклад, солями золота, пеніциламіном, гідроксихлорохіном, сульфасалазином, азатіоприном, циклоспорином) токсична дія метотрексату зазвичай не посилюється.

При одночасному застосуванні з іншими цитостатиками кліренс метотрексату може знижуватись.

Зниження рівня фенітоїну в плазмі спостерігалося у пацієнтів з гострим лімфобластним лейкозом під час індукційної терапії, яка, на додаток до преднізону, вінкрістину та 6 меркаптопурину, також включала метотрексат у високій дозі з кальцію фолінатом.

Прокарбазину під час терапії метотрексатом у високих дозах збільшує ризик порушення функції нирок.

Супутня терапія цитарабіном, що вводиться внутрішньовенно, з метотрексатом, що інтратекально вводиться, може підвищити ризик важких неврологічних побічних ефектів, таких як головний біль, параліч, кома, і епізодів інсульту.
Підвищення нефротоксичності може спостерігатись при комбінації високих доз метотрексату з потенційно нефротоксичними препаратами (наприклад, цисплатин).

Оскільки метотрексат впливає на імунну систему, він може змінювати реакцію на вакцинацію та впливати на результати тестів (імунологічні процедури для оцінки імунної реакції). У період лікування метотрексатом слід проводити вакцинацію живими вакцинами.

Метотрексат може підвищувати ефекти пероральних антикоагулянтів типу кумарину (аценокумарол, фенпрокумон), що призводить до збільшення протромбінового часу внаслідок зменшення розпаду похідних кумарину.
Повідомлялося, що супутнє введення леветирацетаму та метотрексату знижує кліренс метотрексату, що призводить до збільшення/пролонгування концентрації цього препарату в крові до потенційно токсичних рівнів. Рівні метотрексату та леветирацетаму слід ретельно контролювати у пацієнтів, які отримували супутню терапію цими двома препаратами.

Особливості застосування препарату

Лікування метотрексатом має здійснюватись під наглядом досвідченого лікаря-онколога.

Під час терапії метотрексатом пацієнти повинні бути під ретельним наглядом з метою своєчасного виявлення ознак можливої токсичної дії та побічних ефектів. Враховуючи ризик тяжких або навіть летальних токсичних реакцій, пацієнтів необхідно докладно проінформувати про можливі ускладнення та рекомендовані заходи.
Припинення прийому метотрексату не завжди призводить до повної регресії небажаних ефектів.

Обов'язковою умовою лікування метотрексатом є визначення рівнів метотрексату у сироватці крові.

У пацієнтів із патологічним накопиченням рідини в порожнинах організму («третій простір»), таких як асцит або плевральний випіт, тривалість періоду напіввиведення метотрексату з плазми збільшується.

Необхідно усунення плеврального випоту або асциту до початку терапії із застосуванням метотрексату. За наявності плеврального ексудату або асциту необхідно провести дренування на початок лікування метотрексатом. Якщо це неможливо, терапію метотрексатом не слід призначати.

Кров та лімфатична система

Метотрексат може пригнічувати гемопоез, викликаючи анемію, апластичну анемію, панцитопенію, лейкопенію, нейтропенію та/або тромбоцитопенію.
При лікуванні пухлинних захворювань терапію метотрексатом слід продовжувати, лише якщо потенційна користь переважує ризик тяжкої мієлосупресії. Першими ознаками цих небезпечних життя ускладнень можуть бути: лихоманка, біль у горлі, виразки слизової порожнини рота, грипоподібні симптоми, сильне виснаження, носові і шкірні кровотечі. При тривалій терапії у пацієнтів похилого віку спостерігали мегалобластну анемію.

Не слід застосовувати метотрексат за наявності виразкової хвороби або виразкового коліту (див. розділ «Протипоказання»).

Після лікування лікарськими засобами з кумулятивною мієлотоксичністю або після застосування променевої терапії, що вплинуло на функціонування кісткового мозку, слід враховувати порушення роботи кісткового мозку, зокрема підвищення чутливості кісткового мозку до терапії метотрексатом з посиленим пригніченням гемопоетичної системи. При проведенні тривалої терапії із застосуванням метотрексату необхідне проведення біопсії кісткового мозку.

У разі гострого лімфобластного лейкозу метотрексат може призвести до болю у лівій верхній частині живота (запалення капсули селезінки внаслідок руйнування лейкозних клітин).

Функція печінки

Оскільки метотрексат чинить токсичну дію на печінку, у період лікування препаратом не слід без явної необхідності призначати інші гепатотоксичні препарати. Також необхідно уникати чи значною мірою обмежити споживання алкоголю.

Метотрексат може викликати гострий гепатит та хронічну, з можливим летальним кінцем, печінкову токсичність (фіброз, цироз), але зазвичай тільки після тривалого застосування. Часто спостерігається стійке підвищення рівнів печінкових ферментів, що зазвичай є тимчасовим і безсимптомним і не є попередньою ознакою подальшого захворювання печінки.

Метотрексат може спричинити реактивацію інфекції гепатиту В або її ускладнення, або загострення гепатиту C з летальним кінцем у деяких випадках. Деякі випадки реактивації гепатиту В спостерігалися після відміни метотрексату. Тому пацієнтам із гепатитом B або С в анамнезі слід проводити клінічні та лабораторні дослідження, щоб визначити доцільність терапії метотрексатом.

Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів з неактивними, хронічними інфекціями (такими як оперізувальний лишай, туберкульоз, гепатит В або С) через їхню можливу активацію.

Особлива обережність необхідна при проведенні терапії пацієнтам з інсулінозалежним цукровим діабетом, оскільки є повідомлення про окремі випадки розвитку цирозу печінки на фоні терапії із застосуванням метотрексату без попереднього збільшення активності трансаміназ.

Функція нирок

Через зниження екскреції метотрексату лікування пацієнтів з порушенням функції нирок слід проводити з підвищеною обережністю та в низьких дозах (див. «Спосіб застосування та дози»).

Під час лікування метотрексатом функціонування нирок може погіршуватись, що супроводжується збільшенням рівнів певних лабораторних показників (рівень креатиніну, сечовини та сечової кислоти у сироватці крові), що може призвести до гострої ниркової недостатності з олігурією/анурією. Це, ймовірно, обумовлено випаданням осаду метотрексату та його метаболітів у ниркових канальцях.

Порушення, що призводять до зневоднення, такі як блювання, діарея, стоматит можуть потенціювати токсичну дію метотрексату за рахунок підвищеного рівня діючої речовини. У цих випадках слід провести підтримуючу терапію, а лікування метотрексатом слід припинити до зникнення симптомів.

З боку шлунково-кишкового тракту

Порушення, що спричиняють зневоднення організму, такі як блювання, діарея, стоматит можуть підвищувати токсичний вплив метотрексату внаслідок збільшення його концентрації. У разі подальше проведення терапії слід тимчасово перервати до усунення таких симптомів. Дуже важливо виявити пацієнтів із можливим збільшенням концентрації метотрексату протягом 48 годин після введення, оскільки в іншому випадку токсичний вплив метотрексату може бути необоротним. Діарея і виразковий стоматит можуть бути проявами токсичного впливу і вимагають тимчасового припинення подальшої терапії, в іншому випадку можливий геморагічний ентерит і летальне наслідки перфорації стінки кишечника.

У разі блювання з домішками крові, чорного кольору випорожнень або наявності в стільці крові наступну терапію слід відмінити.

Нервова система

Після введення метотрексату у пацієнтів, яким проводилася краніальна променева терапія, спостерігалась лейкоенцефалопатія.

Хронічна лейкоенцефалопатія також спостерігалася у пацієнтів, яким проводилося повторне лікування метотрексатом у високих дозах із застосуванням фолінату кальцію без попередньої краніальної променевої терапії.
Є дані, що комбіноване застосування краніального опромінення одночасно з інтратекальним введенням метотрексату підвищує частоту розвитку лейкоенцефалопатії (див. також розділ Побічні реакції).
Після інтратекального введення метотрексату слід спостерігати за пацієнтами для виявлення ознак нейротоксичності (порушення нервової системи, наприклад, менінгіт, транзиторний або постійний параліч або енцефалопатія).
Випадки тяжких неврологічних побічних ефектів від головного болю до паралічу, коми та інсульту спостерігалися у підлітків та молодих пацієнтів, які отримували метотрексат у поєднанні з цитарабіном.
Під час терапії метотрексатом у високих дозах спостерігався гострий перехідний неврологічний синдром, який може виявлятися, зокрема, через поведінкові аномалії, локальні сенсомоторні симптоми (включаючи тимчасову сліпоту) та аномальні рефлекси. Точну причину не встановлено.

Функція легенів

Метотрексат слід застосовувати з обережністю при лікуванні пацієнтів із порушенням функції легень.
Легкові ускладнення, плевральний випіт, альвеоліт або пневмоніт з такими симптомами, як сухий непродуктивний кашель, лихоманка, загальне нездужання, кашель, біль у грудях, задишка, гіпоксемія та виявлений на рентгенограмі грудної клітки інфільтрат або неспецифічна можуть свідчити про летальному поразці. Захворювання легень, спричинені метотрексатом, не завжди повністю оборотні. Захворювання легень, спричинені метотрексатом, такі як пневмоніт, можуть починатися раптово і на будь-якому етапі терапії, не завжди проходять повністю, і спостерігалися при застосуванні метотрексату всіма терапевтичними дозами (у тому числі низькою дозою по 7,5 мг/тиж). Крім того, на фоні прийому метотрексату повідомлялося про легеневу альвеолярну кровотечу при ревматологічних та подібних показаннях. Це також може бути пов'язане з васкулітом та іншими супутніми захворюваннями. Слід враховувати результати експрес-тестів при підозрі на легеневу альвеолярну кровотечу для підтвердження діагнозу.

Токсична дія на шкіру

Повідомлялося про розвиток тяжких, іноді з летальним кінцем, шкірних реакцій, таких як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) після одноразового або тривалого застосування метотрексату.

Псоріатичні ураження можуть загострюватися після УФ-опромінення при супутній терапії метотрексатом. Під час терапії метотрексатом існує ризик променевого дерматиту та сонячних опіків (рецидив побічних ефектів променевої терапії).

Імунна система

У період терапії із застосуванням метотрексату можливі опортуністичні інфекції, у тому числі плазмоклітинна пневмонія, що може призвести до смерті. За наявності у пацієнта симптомів порушень легеневих функцій слід враховувати можливість наявності плазмоклітинної пневмонії.

Оскільки метотрексат впливає на імунну систему, він може змінювати реакцію на вакцинацію та впливати на результати імунологічних тестів.

У період лікування метотрексатом слід проводити вакцинацію живими вакцинами.

Особлива обережність необхідна при лікуванні метотрексатом пацієнтів із прогресуючими інфекціями. Метотрексат протипоказаний пацієнтам із синдромами імунодефіциту, які очевидні чи підтверджені результатами лабораторних тестів. Крім цього, з обережністю слід застосовувати метотрексат пацієнтам з інфекціями викликають вітряну віспу та оперізуючий лишай.

Новоутворення

У пацієнтів із швидкорослими пухлинами метотрексат, як і інші цитостатичні лікарські засоби, може спричинити синдром лізису пухлини. Проведення відповідної підтримуючої медикаментозної терапії може запобігти розвитку або зменшити прояви цих ускладнень.
Метотрексат може збільшувати ризик розвитку новоутворень (переважно лімфом). Злоякісні лімфоми можуть розвиватися і у пацієнтів, які одержують метотрексат у низьких дозах. У таких випадках препарат слід відмінити. Якщо спонтанної регресії лімфоми немає, слід призначити терапію цитотоксичними препаратами.

З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини

У разі проведення променевої терапії на фоні прийому метотрексату підвищується ризик некрозу м'яких тканин чи кісток.

Препарати фолієвої кислоти

Дефіцит фолієвої кислоти може підвищити токсичність метотрексату (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій").

Вітамінні препарати та інші продукти містять фолієву кислоту, фолінову кислоту або їх похідні, можуть знижувати токсичність метотрексату (шлунково-кишкові симптоми, стоматит, алопеція та збільшення активності печінкових ферментів).

Перед прийомом лікарських засобів, що містять фолієву кислоту, рекомендується перевіряти вміст вітаміну B 12 .

Рекомендовані дослідження та запобіжні заходи

Стан пацієнтів, які приймають метотрексат, слід ретельно контролювати з метою негайного виявлення токсичних ефектів.
Перед початком лікування метотрексатом або при продовженні терапії після перерви необхідно проводити аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів, рівнів печінкових ферментів, білірубіну, сироватки крові альбуміну, аналіз на виявлення гепатиту (A, B, C), а також рентгенографічне обстеження органів грудної та функціональні ниркові тести. За наявності клінічних показань призначати дослідження з метою виключення туберкульозу та гепатиту. У разі підозри захворювання легень (наприклад, інтерстиціальна пневмонія) слід проводити перевірку функції легень, особливо за наявності результатів попередньо проведених аналізів.

Залежно від дозування або застосованого протоколу терапії необхідно проводити регулярні перевірки рівня метотрексату у сироватці крові, зокрема під час та після терапії високими дозами метотрексату (див. також розділ «Передозування»). Корекція дози метотрексату та проведення захисної терапії дозволяє значно знизити токсичність та потенційну смертність на фоні лікування метотрексатом. Пацієнти, які страждають на плевральний випот, асцит, дегідратація, зниження рН сечі, обструкція шлунково-кишкового тракту, яким проводилася попередня терапія цисплатином, або пацієнти з порушенням функції нирок мають підвищений ризик збільшення або повільного зниження рівнів метотрексату в сироватці крові. Стан таких пацієнтів слід ретельно контролювати.

У деяких пацієнтів можливе також повільне виведення метотрексату без зазначених вище причин. Протягом 48 годин після введення препарату важливо перевіряти концентрацію метотрексату, оскільки її збільшення може призвести до необоротної токсичності метотрексату.

При введенні метотрексату у дозі понад 100 мг/м 2 ППТ слід проводити захисну терапію кальцію фолінатом. Залежно від дози метотрексату та тривалості інфузії слід застосовувати різні дози фолінату кальцію для захисту нормальних клітин від токсичної дії метотрексату.

Належну захисну терапію кальцію фолінатом слід розпочинати протягом 42–48 годин після введення метотрексату. Отже, слід контролювати рівні метотрексату щонайменше через 24, 48 та 72 години і, у разі потреби, продовжувати контролювати для визначення тривалості захисної терапії кальцію фолінатом.

Під час терапії метотрексатом слід проводити повний аналіз крові з диференціальним аналізом крові, включаючи підрахунок тромбоцитів та лейкоцитів (щодня чи щотижня).

До початку комбінованої терапії, включаючи прийом метотрексату у високих дозах, кількість лейкоцитів і тромбоцитів повинна бути вищою від мінімальних значень, зазначених у відповідному протоколі лікування (лейкоцити: від 1000 до 1500/мкл, тромбоцити: від 50000).

Максимальне зниження рівня циркулюючих лейкоцитів, гранулоцитів нейтрофілів та тромбоцитів зазвичай спостерігається через 5-13 днів після внутрішньовенного введення метотрексату (феномен рикошету відзначається через 14-28 днів). Іноді реєструють два максимальні зниження рівня лейкоцитів та гранулоцитів нейтрофілів, перше – через 4-7 днів, а друге – через 12-21 день з наступним феноменом рикошету.

Регулярно слід проводити функціональні ниркові та печінкові проби, аналіз сечі.

Повідомлялося про транзиторне підвищення рівнів трансаміназ (до 2-3 разів вище за верхню межу норми) у деяких пацієнтів. При стійкому підвищенні активності печінкових ферментів слід знижувати дози або припиняти лікування метотрексатом.

Проби для визначення активності ферментів не дозволяють надійно прогнозувати морфологічні зміни внаслідок гепатотоксичної дії, тобто навіть при нормальних рівнях трансаміназ, наявний фіброз можна визначити лише за результатами гістологічного аналізу, або, рідше, цироз печінки.

Слід контролювати рівні креатиніну, сечовини та електролітів, особливо при застосуванні метотрексату у високих дозах, на 2-й та 3-й день для виявлення будь-якого можливого порушення виведення метотрексату на ранній стадії.
Якщо є ознаки порушення функції нирок (наприклад, виражені небажані ефекти попередньої терапії метотрексатом або непрохідність сечових шляхів) необхідно визначити кліренс креатиніну. Лікування метотрексатом у високих дозах слід проводити лише тоді, коли рівні креатиніну знаходяться в межах норми.

Якщо рівні креатиніну збільшуються, слід знизити дозу. У разі підвищення вмісту креатиніну у сироватці крові до рівня більше 2 мг/мл подальшу терапію із застосуванням метотрексату проводити не слід. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів, у яких можливі порушення функції нирок (наприклад, хворих похилого віку). Це особливо важливо у разі супутньої терапії препаратами, що знижують екскрецію метотрексату, несприятливо впливають на нирки (у тому числі нестероїдні протизапальні препарати) або на систему кровотворення.

Під час проведення інфузії метотрексату слід контролювати секрецію сечі та рН сечі. Для зниження ниркової токсичності та запобігання розвитку ниркової недостатності при лікуванні високими дозами метотрексату слід вводити достатню кількість рідини та підлужувати сечу (рН сечі ≥ 7).
Щодня слід проводити обстеження порожнини рота та горла для виявлення змін слизових оболонок.

Слід проводити ретельний контроль стану пацієнта за попередньої інтенсивної променевої терапії, погіршення загального стану, а також у підлітків або пацієнтів похилого віку.

Частіше слід перевіряти стан на початку лікування, при корекції дози або при підвищеному ризику збільшення рівня метотрексату (наприклад, дегідратація, порушення функції нирок, додаткові супутні лікарські засоби або збільшення супутніх лікарських засобів, таких як нестероїдні протизапальні засоби).

Застосування для дітей

При застосуванні метотрексату дітям та підліткам слід дотримуватись обережності та використовувати відповідні спеціально розроблені для дітей протоколи лікування. У дітей із гострим лімфобластним лейкозом тяжка нейротоксичність може спостерігатися після лікування помірно високими дозами (1 г/м 2 ППТ) метотрексату. Він часто розглядається як генералізований або осередковий епілептичний напад. У симптоматичних хворих при діагностичній візуалізації зазвичай спостерігалася лейкоенцефалопатія та/або мікроангіопатична кальцифікація.

Застосування пацієнтам похилого віку

При лікуванні пацієнтів похилого віку потрібна особлива обережність. За пацієнтами слід регулярно спостерігати для виявлення ранніх ознак токсичності. Клінічна фармакологія метотрексату у пацієнтів похилого віку не вивчена повністю. Дозу метотрексату слід коригувати залежно від стану функції нирок та печінки. Дозу слід зменшити через літній вік. Для пацієнтів похилого віку (старше 55 років) було розроблено частково модифіковані протоколи, наприклад, для лікування гострого лімфобластного лейкозу.

Репродуктивна функція

Повідомлялося, що метотрексат може спричинити олігоспермію, порушення менструального циклу та аменорею під час терапії та протягом нетривалого періоду після її припинення, що може призвести до порушення фертильності, що призводить до порушення овогенезу та сперматогенезу під час лікування. Ці ефекти оборотні після припинення терапії препаратом.

Тератогенність – репродуктивний ризик

Метотрексат викликає ембріотоксичність, викидні та внутрішньоутробні патології у людей. Отже, лікар повинен попередити жінок репродуктивного віку про можливий вплив на репродуктивну функцію, викидні та вроджені вади розвитку плода (див. розділ «Побічні реакції»). Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні контрацептивні засоби у період лікування, а також протягом шести місяців після закінчення терапії метотрексатом.

Застосування чоловікам

Метотрексат може виявляти генотоксичність. Тому чоловіки повинні використовувати ефективні контрацептивні засоби у період лікування, а також упродовж шести місяців після закінчення терапії метотрексатом. Оскільки метотрексат може призвести до серйозного та потенційно незворотного порушення сперматогенезу, чоловікам слід розглянути можливість кріоконсервації сперми до початку терапії (див. застосування у період вагітності або годування груддю).

Розчини для інфузій з концентрацією метотрексату 0,1 мг/мл або 3 мг/мл, приготовані шляхом розведення Метотрексату «Ебеве» 0,9% розчином натрію хлориду, 5% розчином глюкози, 10% розчином глюкози, а також лактатним розчином Рінгера хімічно стабільними щонайменше протягом 24 годин при зберіганні у захищеному від світла місці при температурі 5 ± 3 °C або кімнатній температурі (20-25 °C).

З мікробіологічної точки зору, розчин для інфузій необхідно вводити відразу після приготування.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на флакон, тобто по суті не містить натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у жінок

У період лікування метотрексатом жінкам не слід вагітніти. Необхідно користуватися ефективними контрацептивними засобами в період лікування та не менше 6 місяців після закінчення терапії метотрексатом (див. розділ «Особливості застосування»). Перед початком лікування жінок репродуктивного віку необхідно проінформувати про ризик негативного впливу метотрексату на плід та виключити вагітність шляхом використання відповідних методів, таких як тест на вагітність. У період лікування тести на вагітність необхідно проводити за клінічної необхідності (наприклад, після будь-якої перерви контрацепції). Жінок репродуктивного віку необхідно консультувати щодо попередження та планування вагітності. Пари повинні проконсультуватися з лікарем щодо серйозних ризиків для плода, якщо під час лікування настає вагітність.

Контрацепція у чоловіків

Немає даних про вміст метотрексату у спермі. У дослідженнях на тваринах було виявлено генотоксичність метотрексату, тому ризик генотоксичного впливу на сперматозоїди не може бути повністю виключений. Обмежені клінічні дані не свідчать про підвищений ризик вад розвитку або викидня після впливу невеликих доз метотрексату (менше 30 мг на тиждень) на організм пацієнта. Даних недостатньо для оцінки ризику вад розвитку або викидня після впливу більш високих доз.
Як запобіжний захід, сексуально активним пацієнтам чоловічої статі або їх партнерам рекомендується користуватися надійними контрацептивними засобами в період лікування пацієнта чоловічої статі і щонайменше протягом 6 місяців після закінчення терапії метотрексатом. Чоловікам не слід бути донорами сперми в період лікування та протягом 6 місяців після припинення застосування метотрексату.

Вагітність

Застосування метотрексату за неонкологічними показаннями у період вагітності протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Якщо пацієнтка все ж таки завагітніє в період лікування метотрексатом або протягом 6 місяців після закінчення лікування, її необхідно проінформувати про ризик негативного впливу метотрексату на плід. Також необхідно проводити ультразвукові дослідження на підтвердження нормального розвитку плода.

У дослідженнях на тваринах було виявлено репродуктивну токсичність метотрексату, особливо у першому триместрі. Було виявлено тератогенну дію метотрексату, повідомляли про летальний кінець для плода, непридатних та/або вроджених аномаліях (наприклад пороки розвитку лицьової частини черепа, серцево-судинної системи, центральної нервової системи та кінцівок).
Метотрексат є сильним тератогеном для людини. При дії під час вагітності метотрексат підвищує ризик виникнення спонтанних викиднів, затримки внутрішньоутробного розвитку та вроджених вад розвитку.
Спонтанні викидні були зареєстровані у 42,5% вагітних, які застосовували низькі дози метотрексату (менше 30 мг на тиждень) проти 22,5% у пацієнток, які застосовували інші препарати.

Значні вроджені дефекти виникали у 6,6% живонароджених дітей, матері яких застосовували низькі дози метотрексату (менше 30 мг на тиждень) у період вагітності проти приблизно 4% живонароджених дітей, матері яких застосовували інші препарати.

Недостатньо даних щодо застосування у період вагітності метотрексату в дозах понад 30 мг на тиждень, але очікується вищий рівень спонтанних викиднів та вроджених вад розвитку. При припиненні застосування метотрексату до зачаття повідомлялося про нормальну вагітність.

При застосуванні за онкологічними показаннями метотрексат не слід вводити під час вагітності, зокрема протягом першого триместру вагітності. У кожному конкретному випадку необхідно зважити користь від лікування та ризик плоду. Якщо препарат застосовують у період вагітності або якщо пацієнтка, що лікується метотрексатом, завагітніє, її необхідно проінформувати про ризик негативного впливу метотрексату на плід.

Годування груддю

Оскільки метотрексат екскретується у грудне молоко і може вплинути на грудних дітей, метотрексат протипоказаний у період годування груддю (див. розділ «Протипоказання»). Якщо застосування препарату у період годування груддю необхідне, годування груддю слід припинити перед початком терапії.

Репродуктивна функція

Метотрексат впливає на сперматогенез та оогенез та може знижувати фертильність. Повідомлялося, що у людей метотрексат може спричинити олігоспермію, порушення менструального циклу та аменорею. Найчастіше ці ефекти виявляються оборотними після припинення терапії.

При застосуванні метотрексату за онкологічними показаннями жінкам, які планують завагітніти, рекомендовано звертатися до центрів генетичного консультування, бажано ще до початку терапії, а чоловікам слід розглянути можливість кріоконсервації сперми до початку терапії, оскільки метотрексат у високих дозах може бути генотоксичним (див. .

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом чи іншими механізмами

При лікуванні метотрексатом можуть спостерігатися такі побічні ефекти з боку ЦНС, як стомлюваність та сплутаність свідомості. Метотрексат «Ебеве» має слабкий або помірний несприятливий вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози Метотрексат Ебеве

Попередження

Дозу слід коригувати відповідно до площі поверхні тіла, якщо метотрексат застосовується для лікування пухлин. Після застосування неправильно розрахованих доз повідомлялося про випадки інтоксикації з летальним кінцем. Медичний персонал та пацієнти мають бути повністю поінформовані про токсичні ефекти.

Доза метотрексату як частина поліхіміотерапії злоякісних пухлин або раку крові залежить від показань та визначається індивідуально після оцінки загального стану та показників крові. Дози, які використовуються у звичайному режимі лікування метотрексатом, у режимі лікування метотрексатом у низькій дозі (разова доза нижче 100 мг/м2) та високій дозі (разова доза понад 1000 мг/м2) залежать від відповідної схеми дозування.

Тому такі дози слід розглядати лише як рекомендації. Поточні протоколи терапії будуть надані терапевту на вимогу.

Стандартне лікування метотрексатом, кальціумфолінатний захист не потрібний:
15–20 мг/м 2 (в/в); два рази на тиждень; 30-50 мг/м 2 (в/в); один раз на тиждень; 15 мг/м 2 /добу (в/в, в/м); 5 днів. Курс повторити через 2-3 тижні.

Лікування метотрексатом у помірно високих дозах:

50-150 мг/м 2 (в/в ін'єкція); кальціумфолінатний захист не потрібний. Курс повторити через 2-3 тижні.

240 мг/м 2 (в/в інфузія протягом 24 год); потрібний кальціумфолінатний захист. Курс повторити через 4-7 днів.

0,5-1,0 г/м 2 (в/в інфузія протягом 36-42 год); потрібний кальціумфолінатний захист. Курс повторити через 2-3 тижні.

Лікування метотрексатом у високих дозах – потрібний кальціумфолінатний захист:
1–12 г/м 2 (в/в, 1–6 год). Курс повторити через 1-3 тижні.

Системне (внутрішньовенне та внутрішньом'язове) застосування метотрексату

Лікування метотрексатом у низькій (разова доза менше 100 мг/м 2 ППТ) та помірно високій дозі (разова доза становить 100–1000 мг/м 2 ППТ).

Злоякісні трофобластичні пухлини (доброякісні гестаційні. трофобластичні пухлини, хоріокарцинома)

Пацієнти групи низького ризику: як монотерапія в дозі 0,4 мг/кг маси тіла (МТ) внутрішньом'язово з 1-го по 5-й день з відновленням терапії після 7-денної перерви або в дозі 0,25-1 мг/кг МТ внутрішньом'язово в 1, 3, 5 та 7 днів із відновленням терапії після 7-денної перерви. Протягом 24 годин після проведення такої терапії слід розпочати терапію із застосуванням кальцію фолінату.

Пацієнти групи високого ризику: 300 мг/м 2 ППТ внутрішньовенно у складі комбінованої терапії.

Рак молочної залози: 40 мг/м 2 ППТ метотрексату внутрішньовенно в 1-й та 8-й дні у комбінації з циклофосфамідом та фторурацилом відповідно до схеми лікування ЦМФ (циклофосфамід, метотрексат, 5-фторурацил).

Рак голови та шиї: доза метотрексату по 40–60 мг/м 2 ППТ внутрішньовенно один раз на тиждень як монотерапія.

Неходжкінська лімфома: разові дози метотрексату по 120 мг/м 2 ППТ у складі комбінованої терапії.

Гострий лімфобластний лейкоз: для підтримки ремісії у рамках комплексних протоколів терапії разова доза від 20 до 40 мг/м² ППТ метотрексату.

Лікування метотрексатом у високих дозах (разова доза становить понад 1000 мг/м 2 ППТ):

Неходжкінська лімфома, що переважно локалізується в області центральної нервової системи (ЦНС). Для лікування неходжкінської лімфоми, що переважно локалізується в ділянці ЦНС, немає єдиної схеми терапії та дозування. У дослідженнях внутрішньовенне введення метотрексату в дозах щонайменше 1500–4000 мг/м 2 ППТ було ефективним у вигляді разової дози протягом кількох циклів як монотерапія або комбінація з променевою терапією та/або введенням метотрексату інтратекально з іншими хіміотерапевтично.

Гострий лімфобластний лейкоз. Гострий лімфобластний лейкоз у дорослих – разові дози метотрексату по 1500 мг/м 2 ППТ у складі комбінованої терапії.

Гострий лімфобластний лейкоз у дітей та підлітків: звичайні разові дози перебувають у діапазоні 1000–5000 мг/м 2 ППТ у складі комбінованої терапії.

Інтратекальне введення метотрексату

Інтратекальне введення метотрексату було ефективним для профілактики та лікування карциноматозного менінгіту або лікування первинної церебральної лімфоми ЦНС.

При інтратекальному введенні метотрексат слід дозувати відповідно до віку, оскільки об'єм спинномозкової рідини більш тісно корелює із залежним від віку об'ємом мозку, ніж із площею поверхні тіла.

Діти ≤ 3 місяці: 3 мг метотрексату інтратекально.
Діти 4-11 місяців: 6 мг метотрексату інтратекально.
Діти 1 рік: 8 мг метотрексату інтратекально.
Діти 2 роки: 10 мг метотрексату інтратекально.
Діти 3-8 років: 12 мг метотрексату інтратекально.
Пацієнти віком від 8 років: від 12 мг до макс. 15 мг метотрексату інтратекально.
Час, частота та тривалість інтратекальних ін'єкцій метотрексату визначаються лікарем з урахуванням протоколів спеціальної терапії та кожної конкретної ситуації.

Попередження: препарати, що містять метотрексат та/або розчинники, що містять консерванти, не слід застосовувати інтратекально або у високих дозах!

Лікування пацієнтів із порушеннями функцій нирок.

Пацієнтам із порушенням функції нирок слід застосовувати метотрексат з обережністю. Дозу слід коригувати так:

 

Кліренс креатиніну (мл/хв)	% від стандартної дози
> 80	Повна доза
80	75
60	63
50	56
< 50	протипоказано

Лікування пацієнтів із порушеннями функції печінки.

Метотрексат «Ебеве» необхідно з обережністю, тільки за крайньої необхідності, призначати пацієнтам із значними порушеннями функцій печінки (готівкою або в анамнезі, особливо спричиненими зловживанням алкоголем). Метотрексат не можна використовувати при рівні білірубіну > 85,5 мкмоль/л.

Лікування пацієнтів похилого віку (вік понад 65 років).

Оскільки з віком погіршується функція печінки та нирок, а також знижуються резерви фолатів, можливе зниження доз для пацієнтів похилого віку.
Пацієнти, що мають третій простір рідини в організмі (плевральний випіт, асцити). Оскільки у пацієнтів з наявним третім простором рідини в організмі період напіввиведення може подовжуватися в 4 рази порівняно з нормальною тривалістю, може знадобитися зменшення дози, а іноді – припинення введення метотрексату.

Для внутрішньовенного, внутрішньом'язового, внутрішньоартеріального, інтратекального та інтравентрикулярного застосування після розведення.
Лікарський засіб Метотрексат «Ебеве», концентрат для розчину для інфузій, 100 мг/мл, слід перед застосуванням розвести стандартними інфузійними розчинами відповідно до режиму терапії та часу інфузії. Концентрат розбавляють розчином глюкози або фізрозчином. Як правило, препарат вводять концентрацією 1-2%.

Такі розчини метотрексату залишаються стабільними при температурі 25 °C (кімнатної температури) протягом 24 годин незалежно від того, зберігається він у захищеному від світла місці чи ні. За більш тривалого часу інфузії слід замінити флакон для інфузії.

Препарати, що містять метотрексат та/або розчинники, що містять консерванти, не слід інтратекально вводити у високих дозах!
Обов'язковою умовою лікування є визначення рівня метотрексату в сироватці крові.

Лікування метотрексатом у дозах від 100 мг/м 2 ППТ, які застосовують як окремі дози, слід проводити з наступним введенням фолінату кальцію як препарат невідкладної допомоги.

Дози понад 100 мг/м 2 зазвичай вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії. Частину дози можна вводити внутрішньовенно як початкову болюсну ін'єкцію.
Тривалість терапії визначається лікарем.

Діти

Дітям та підліткам слід застосовувати метотрексат з особливою обережністю та відповідно до відповідних протоколів терапії.

Передозування

Післяреєстраційний досвід застосування метотрексату свідчить про те, що випадки передозування метотрексату спостерігалися як після перорального, так і внутрішньовенного, внутрішньом'язового або інтратекального введення. Також повідомлялося про випадки передозування при неправильному пероральному прийомі метотрексату щодня замість 1 разу на тиждень (у вигляді загальної дози або кількох окремих доз).

Симптоми передозування

Після перорального або внутрішньовенного введення спостерігаються переважно симптоми, пов'язані з пригніченням кровотворної та травної системи. Симптомами є лейкоцитопенія, тромбоцитопенія, анемія, панцитопенія, нейтропенія, мукозит, стоматит, виразкове ураження слизових оболонок ротової порожнини, нудота, блювання, виразкове ураження шлунково-кишкового тракту та шлунково-кишкового тракту. У деяких пацієнтів ознаки передозування можуть бути відсутніми. Є повідомлення про летальний кінець для пацієнтів внаслідок сепсису, септичного шоку, ниркової недостатності та апластичної анемії.

При передозуванні після інтратекального введення зазвичай виникають симптоми з боку ЦНС, а саме головний біль, нудота та блювання, судоми або напади та гостра токсична енцефалопатія. У деяких випадках симптоми не спостерігались. В інших випадках передозування після інтратекального введення мало летальний наслідок; повідомлялося про мозкову грижу та збільшення тиску спинномозкової рідини, як і про гостру токсичну енцефалопатію.
Профілактика передозування. При введенні метотрексату в дозі понад 100 мг/м 2 ППТ терапію необхідно супроводжувати введенням фоліанту кальцію.

Лікування при передозуванні

Специфічним антидотом метотрексату є фолінат кальцію. Він нейтралізує побічні токсичні ефекти метотрексату.
Лікування симптомів інтоксикації при прийомі метотрексату в низьких дозах (окрема доза < 100 мг/м 2 ППТ), що можна пояснити дефіцитом тетрагідрофолієвої кислоти.

Слід негайно ввести 6–12 мг фолінату кальцію внутрішньовенно або внутрішньом'язово з наступним введенням аналогічної кількості фолінату кальцію кілька разів (щонайменше 4 рази) з інтервалом 3–6 годин. Більш детальну інформацію про інтенсивну терапію кальцію фолінатом при уповільненому виведенні метотрексату при лікуванні метотрексатом у помірно високих та високих дозах див. у спеціальній літературі.

Чим довший інтервал часу між введенням метотрексату та кальцію фолінату, тим нижча ефективність кальцію фолінату. Для визначення оптимальної дози та тривалості введення фолінату кальцію слід контролювати сироваткові рівні метотрексату.

При значному передозуванні необхідна гідратація та підлужування сечі для попередження випадання метотрексату в осад та/або його метаболітів у ниркових канальцях. Якщо інтоксикація викликана дуже повільним виведенням (звернути увагу на рівень метотрексату в сироватці крові!), наприклад, внаслідок гострої ниркової недостатності, слід провести гемодіаліз та/або гемоперфузію. Забезпечити ефективний кліренс метотрексату можна шляхом інтенсивного інтермітуючого гемодіалізу з використанням діалізаторів із високою проникністю (high-flux). Звичайний гемодіаліз та перитонеальний діаліз не покращують виведення метотрексату.

Випадкове передозування при інтратекальному введенні може вимагати вжиття інтенсивних системних заходів: системне, неінтратекальне! введення фолінату кальцію у високих дозах, лужний діурез та швидкий дренаж спинномозкової рідини та вентрикулолюмбальна перфузія.

Побічні реакції Метотрексату Ебеве

Частота та тяжкість побічних реакцій зазвичай залежать від дози, способу застосування та тривалості лікування метотрексатом. Оскільки важкі побічні реакції можуть виникати навіть при низькій дозі та на будь-якому етапі терапії, необхідний регулярний та частий контроль з боку лікаря. Більшість побічних реакцій є оборотними при їх виявленні на ранній стадії. Однак деякі з важких побічних реакцій, названих нижче, можуть у дуже поодиноких випадках призвести до раптового смерті.

У разі виникнення побічних реакцій слід знизити дозу, якщо це необхідно, залежно від тяжкості та інтенсивності, або припинити терапію та вжити відповідних заходів (див. розділ «Передозування»). Якщо лікування метотрексатом відновлюється, його слід продовжувати обережно, при ретельній оцінці необхідності терапії та підвищеної уважності щодо можливого рецидиву токсичного впливу.

Мієлосупресія та запалення слизової оболонки, як правило, є дозолімітуючими токсичними ефектами. Їх тяжкість залежить від дози, способу та тривалості застосування метотрексату. Запалення слизової оболонки виникає приблизно через 3-7 днів після застосування метотрексату, лейкопенія та тромбоцитопенія виникає через 5-13 днів після застосування метотрексату. Мієлосупресія та запалення слизової оболонки зазвичай проходять протягом 14 днів у пацієнтів з непорушеними механізмами виведення.

Найчастіше повідомляли про такі побічні реакції, як тромбоцитопенія, лейкопенія, стоматит, біль у животі, анорексія, нудота і блювання, запалення та виразки слизової порожнини рота та горла (особливо протягом перших 24-48 годин після введення метотрексату), підвищення та , зниження кліренсу креатиніну, втома та нездужання Виразки слизової порожнини рота є першими клінічними ознаками токсичності.

Значення частоти визначені з використанням наступних умов: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), рідко (>1/10000, <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не може бути оцінена за наявними даними).

Інфекції та інвазії: часто – оперізувальний лишай; нечасто - опортуністичні інфекції, які можуть бути летальними; рідко - сепсис (включаючи летальні наслідки); дуже рідко – нокардіоз, гістоплазмоз, криптококовий мікоз, гепатит, спричинений вірусом простого герпесу, розсіяне ураження вірусом простого герпесу, цитомегаловірусні інфекції (включаючи пневмонію), пневмонія, спричинена вірусом pneumocystis; частота невідома - пневмонія, реактивація гепатиту, загострення гепатиту С.

Доброякісні, злоякісні та неспецифічні новоутворення (включаючи кісти та поліпи):
нечасто – злоякісні новоутворення; дуже рідко – синдром лізису пухлини.

З боку системи кровотворення та лімфатичної системи: дуже часто – лейкопенія, тромбоцитопенія; часто – анемія, панцитопенія, мієлосупресія, агранулоцитоз;
рідко – мегалобластна анемія; дуже рідко – апластична анемія, еозинофілія, нейтропенія, лімфаденопатія (частково оборотна) та лімфопроліферативні розлади (частково оборотні).
З боку імунної системи: нечасто – алергічні реакції, анафілактичний шок, пропасниця, імуносупресія; дуже рідко – гіпогамаглобулінемія.
Порушення обміну речовин та харчування: нечасто – це кривий діабет.
Психічні розлади: нечасто – депресія; рідко – коливання настрою, минущі розлади чутливості.
З боку нервової системи: дуже часто головний біль, запаморочення; часто -втома, сонливість, парестезії; нечасто – з будинками, енцефалопатія/лейкоенцефалопатія (при парентеральному застосуванні), геміпарез, сплутаність свідомості; рідко – парез, розлади мови, включаючи дизартрію та афазію, мієлопатія (після люмбального застосування); дуже рідко – незвичайне краніальне сенсорне сприйняття, міастенія, біль у кінцівках, порушення смаку, гострий асептичний менінгіт з менінгізмом; частота невідома а – нейротоксичність, арахноїдит, параплегія, ступор, атаксія, деменція, зі збільшенням тиску спинномозкової рідини після інтратекального введення.

Внутрішньовенне введення метотрексату також може призвести до гострого енцефаліту та гострої енцефалопатії з летальним кінцем.

Порушення з боку органів зору: часто кон'юнктивіт; рідко – порушення зору (затуманювання зору, помутніння зору), тяжка дизопія невідомої етіології; дуже рідко - періорбітальний набряк, блефарит, сльозотеча і світлобоязнь, минуща сліпота, втрата зору.
З боку серця: д вже рідко – перикардит, ксудативний перикардит, тампонада порожнини перикарда.
З боку судинної системи: не часто – аскуліт, алергічний васкуліт; рідко – артеріальна гіпотензія, тромбоемболічні явища (включаючи артеріальний тромбоз, тромбоз судин головного мозку, тромбофлебіт, тромбоз глибоких вен, тромбоз вен сітківки та легеневу емболію).
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння:
д) вже часто – кашель, часто – легеневі ускладнення на основі інтерстиціального пневмоніту, альвеоліту, які можуть мати летальний наслідок (див. розділ «Особливості застосування»);
нечасто – легеневий фіброз, плеврит, рідко – фарингіт, зупинка дихання, легенева емболія;
дуже рідко – хронічне інтерстиціальне обструктивне захворювання легень, астмоподібні реакції з кашлем, задишкою та патологічним результатом тесту легеневої функції, пневмоцистна пневмонія;
частота невідома – біль у грудях, гіпоксія, легенева альвеолярна кровотеча (повідомляється при застосуванні метотрексату за ревматичними та пов'язаними показаннями).
З боку шлунково-кишкового тракту: часто – стоматит, біль у животі, анорексія, нудота, блювання, діарея (особливо протягом перших 24-48 годин після введення метотрексату);
нечасто – шлунково-кишкові виразки та кровотечі, панкреатит; рідко – ентерит, гінгівіт, мелена; дуже рідко – криваве блювання; частота невідома – неінфекційний перитоніт, токсичний мегаколон, перфорація товстої кишки, глосит.
З боку жовчовивідних шляхів: дуже часто збільшення активності печінкових ферментів (АЛТ (GPT), АСТ (GOT)), лужної фосфатази та білірубіну; нечасто – гепатотоксичність, жирові перетворення печінки, хронічний фіброз печінки та цироз печінки, зниження сироваткового альбуміну; рідко – гострий гепатит; дуже рідко – відновлення хронічного гепатиту, гострий некроз печінки, гостре захворювання печінки, печінкова недостатність.
З боку шкіри та підшкірної жирової клітковини: дуже часто – алопеція, часто – висип, еритема, свербіж, світлочутливість, виразки на шкірі; нечасто – тяжкі токсичні прояви: герпетичний шкірний висип, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), кропив'янка, посилення пігментації шкіри, нодульоз, хворобливі ерозії псоріазу, порушення загоєння ран; рідко – акне, виразки шкіри, синці, еритема, хворобливі ерозії псоріазу, посилення пігментації нігтів, оніхолізис, збільшення ревматичних вузлів;
дуже рідко – фурункульоз, телеангіектазія, гостра параніхія; частота невідома – шкірні реакції, що супроводжуються еозинофілією та системними проявами (DRESS), дерматит.
З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: нечасто – артралгія/міалгія, остеопороз; рідко – перелом у зв'язку з напругою; частота невідома – остеонекроз щелепи (вторинний щодо лімфопроліферативних розладів), м'язові спазми.
З боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто – зниження кліренсу креатиніну; нечасто - тяжка нефропатія, ниркова недостатність, цистит з виразкою, порушення сечовипускання, дизурія, олігурія, анурія; рідко – гіперурикемія, підвищення концентрації сечовини та креатиніну у сироватці крові, азотемія; дуже рідко – гематурія, протеїнурія.
Вагітність, післяпологовий період та перинатальні стани: рідко – вроджені вади плода; рідко – аборт; дуже рідко - летальний наслідок для плода.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз: рідко – вагінальні виразки та запалення; рідко - минуща олігоспермія; дуже рідко - порушення овогенезу/сперматогенезу, імпотенція, безплідність, втрата лібідо, виділення з піхви, порушення менструального циклу , розлади циклу, гінекомастія; частота невідома – еректильна дисфункція.
Загальні порушення та зміни у місці введення: дуже часто – виснаження, нездужання; нечасто - пірексія, при внутрішньом'язовому введенні метотрексату можливі місцеві побічні реакції (відчуття печіння) або пошкодження (формування стерильного абсцесу, руйнування жирової тканини) у місці введення; дуже рідко – озноб.

Побічні реакції при інтратекальному застосуванні метотрексату

Токсичність для ЦНС, можлива після інтратекального застосування метотрексату, може виявлятися по-різному:

• гострий хімічний арахноїдит (запалення павутинної оболонки), що виявляється через головний біль, дорсалгію, ригідність потиличних м'язів та лихоманку;
• підгостра мієлопатія, що характеризується, наприклад, парапарезом/параплегією (за участю одного або декількох корінців спинного нерва);
• хронічна лейкоенцефалопатія, яка проявляється через сплутаність свідомості, дратівливість, сонливість, атаксію, деменцію, судоми та кому.

Це отруєння ЦНС може прогресувати далі і призвести до смерті.

Є підтвердження того, що супутнє черепне опромінення та інтратекальне застосування метотрексату збільшує частоту лейкоенцефалопатії. Після інтратекального введення метотрексату слід ретельно перевіряти пацієнта щодо можливих ознак нейротоксичності (роздратування мозкових оболонок, минучий або постійний параліч, енцефалопатія).

Інтратекальне та внутрішньовенне введення метотрексату також може призвести до гострого енцефаліту та гострої енцефалопатії з летальним кінцем.
Були повідомлення про пацієнтів із перивентрикулярною лімфомою ЦНС, у яких виникала мозкова грижа після інтратекального застосування метотрексату.

Побічні реакції при внутрішньом'язовому застосуванні метотрексату

При внутрішньом'язовому застосуванні метотрексату можливі місцеві побічні реакції (відчуття печіння) або пошкодження (формування стерильного абсцесу, руйнування жирової тканини) у місці введення.

Термін придатності

Лікарський препарат в оригінальній упаковці – 3 роки.

Умови зберігання

Тримати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.
Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність

Препарат несумісний із сильними оксидантами та кислотами. При змішуванні розчинів метотрексату із хлорпромазином. гідрохлоридом, дроперидолом, ідарубіцином, метоклопрамідом. гідрохлоридом, гепарином, преднізолоном натрію фосфатом і прометазину гідрохлоридом можливе випадання осаду або помутніння розчину. Як правило, готовий розчин для інфузій слід використовувати протягом 24 годин після приготування. Крім того, при тривалому зберіганні може виникнути несумісність з іншими речовинами (наприклад, блеоміцин).

Упаковка

5 мл (500 мг) або 10 мл (1000 мг) або 50 мл (5000 мг) у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску з аптеки

За рецептом.