Інструкція до препарату Залтрап

Залтрап(Zaltrap) інструкція з використання, дозування

• Загальна характеристика
• Якісний та кількісний склад
• Форма випуску
• Імунологічні і біологічні властивості
• Показання для застосування
• Спосіб застосування і дози

загальна характеристика

міжнародна непатентована назва: aflibercept.

основні властивості лікарської форми:

препарат залтрап (zaltrap) є стерильним, апірогенним розчином для внутрішньовенного введення з концентрацією афліберсепту 25 мг/мл без консервантів у флаконах з прозорого скла по 5 мл або 10 мл. зовнішній вигляд препарату: прозорий розчин від безбарвного до блідо-жовтого кольору.

якісний та кількісний склад

1 флакон містить:

діюча речовина – афліберсепту 25 мг/ мл (афліберсепту 100 мг / 4 мл або 200 мг / 8 мл).

допоміжні речовини – натрію фосфат одноосновний, моногідрат; натрію фосфат двоосновний, гептагідрат; лимонна кислота, моногідрат; натрію цитрат, дигідрат; натрію хлорид гранульований; хлористоводнева кислота 36%; натрію гідрооксид; сахароза; полісорбат 20; вода для ін’єкцій.

форма випуску

концентрат для розчину для інфузій, 25 мг / мл, по 4 мл або по 8 мл у флаконі.

код atc. l01xx. інші протипухлинні засоби.

імунологічні і біологічні властивості

фармакодинамічні властивості.

механізм дії. фактори росту ендотелію судин a та b (vascular endothelial growth factors a, в; vegf-a, vegf-b) та плацентарний фактор росту (placental growth factor; plgf) належать до родини ангіогенних факторів vegf, які можуть виявляти потужну мітогенну і хемотактичну дію та є факторами підвищення судинної проникності шляхом впливу на ендотеліальні клітини. дія vegf-a опосередкована двома рецепторними тирозинкіназами – vegfr-1 та vegfr-2, які розташовані на поверхні ендотеліальних клітин. plgf та vegf-b зв'язуються тільки з рецептором vegfr-1, який також є на поверхні лейкоцитів. надлишкова активація цих рецепторів фактором vegf-a може призвести до патологічної неоваскуляризації та надлишкової проникності судин. фактор plgf також пов'язаний з патологічною неоваскуляризацією та рекрутингом клітин запалення до пухлин.

афліберцепт, також відомий в науковій літературі під назвою vegf trap («пастка для vegf»), – це рекомбінантний химерний білок, який складається з vegf-зв'язувальних фрагментів позаклітинних доменів рецепторів 1 та 2 vegf людини та fc-фрагменту імуноглобуліна igg1 людини, поєднаних між собою. афліберцепт отримують за допомогою системи експресування генів ссавців у культурі клітинної лінії k-1 яєчників китайського хом'ячка (cho) на основі рекомбінантної днк. афліберцепт є димерним глікопротеїном – його білкова частина має молекулярну масу 97 кілодальтон (кда), а глікозильований залишок обумовлює додаткові 15% від загальної молекулярної маси, яка загалом становить 115 кда.

афліберсепт діє як розчинний рецептор-пастка, що зв'язується з vegf-a з більшою афінністю, ніж його природні рецептори, а також зі спорідненими лігандами plgf та vegf-b. діючи як пастка для лігандів, афліберцепт запобігає зв'язуванню ендогенних лігандів зі своїми когнатними рецепторами і таким чином блокує опосередковану цими рецепторами передачу сигналів.

афліберсепт блокує активацію рецепторів vegf та проліферацію ендотеліальних клітин і таким чином інгібує ріст нових судин, які постачають у пухлинні новоутворення кисень та поживні речовини.

афліберсепт зв'язується з vegf-a людини (рівноважна константа дисоціації k_d = 0,5 пм для vegf-a₁₆₅ та 0,36 пм для vegf-a₁₂₁), plgf людини (k_d = 39 пм для plgf-2) та з vegf-b людини (k_d = 1,92 пм) і утворює стійкий, інертний комплекс без виявленої біологічної активності.

фармакодинамічні ефекти.

афліберсепт, введений мишам з ксенотрансплантатами або алотрансплантатами пухлин, інгібував ріст різних видів злоякісних новоутворень.

клінічна ефективність та безпечність. ефективність та безпечність препарату залтрап (zaltrap) оцінювалися в ході рандомізованого, подвійного-сліпого, плацебо-контрольованого дослідження у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, які раніше отримували терапію на основі оксаліплатину, з попереднім застосуванням бевацизумабу або без нього. всього в дослідженні взяли участь 1226 пацієнтів, які були рандомізовані (1:1) для отримання препарату залтрап (zaltrap) (n=612; 4 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 1 години в день 1) або плацебо (n=614) в комбінації з 5-фторурацилом та іринотеканом [схема folfiri: одночасне введення у день 1 за допомогою системи для внутрішньовенних інфузій з y-подібним конектором іринотекану 180 мг/м² у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 90 хвилин та фолінової кислоти (рацемічна суміш право- та лівообертальних ізомерів) 400 мг/м² у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 2 годин, з подальшим введенням 5-фу 400 мг/м² у вигляді внутрішньовенного болюсу, а потім – 5-фу 2400 мг/м² у вигляді безперервної внутрішньовенної інфузії протягом 46 годин]. ці цикли хіміотерапії в обох групах повторювали кожні 2 тижні. лікування продовжувалося до виявлення прогресування захворювання або до появи неприйнятних токсичних реакцій. первинною кінцевою точкою при оцінюванні ефективності була загальна виживаність. стратифікація пацієнтів проводилася за шкалою оцінки функціонального статусу ecog (0, 1 чи 2 бали) та за критерієм попереднього застосування бевацизумабу (так чи ні).

обидві групи були добре збалансовані за демографічними характеристиками (вік, расова приналежність, функціональний статус за шкалою ecog та наявність чи відсутність застосування бевацизумабу в анамнезі). медіана віку 1226 пацієнтів, рандомізованих для участі у дослідженні, становила 61 рік; 58,6% пацієнтів були чоловічої статі; функціональний статус за шкалою ecog на вихідному рівні у 97,8% пацієнтів становив 0 або 1 бал і у 2,2% пацієнтів – 2 бали. з 1226 рандомізованих пацієнтів 89,4% та 90,2% пацієнтів, які приймали плацебо/folfiri та залтрап (zaltrap)/folfiri відповідно, раніше отримували комбіновану хіміотерапію на основі оксаліплатину для лікування метастатичних/поширених форм раку. близько 10% пацієнтів (10,4% пацієнтів у групі плацебо/folfiri та 9,8% пацієнтів у групі залтрап (zaltrap)/folfiri) раніше отримували ад'ювантну хіміотерапію на основі оксаліплатину, і у них відбулося прогресування захворювання під час такої терапії або в межах 6 місяців після її закінчення. у 373 пацієнтів (30,4%) хіміотерапія на основі оксаліплатину застосовувалася в комбінації з бевацизумабом.

результати оцінювання ефективності схем залтрап (zaltrap)/folfiri та плацебо/folfiri підсумовані на рисунку 1 та в таблиці 2.

рисунок 1. загальна виживаність (місяці) – криві каплана-мейєра для досліджуваних груп – популяція рандомізованих пацієнтів, які прийняли хоча б по одній дозі досліджуваного препарату (intention-to-treat, itt)

	плацебо/folfiri залтрап (zaltrap)/folfiri
криві загальної виживаності каплана-мейєра (95% довірчий інтервал [ді]) (місяці) 25% квартиль медіана 75% квартиль	плацебо/folfiri 6,63 (6,24 – 7,59) 12,06 (11,07 –13,08) 21,03 (18,92 – 22,80)	залтрап (zaltrap)/folfiri 7,62 (6,60 – 8,46) 13,50 (12,52 – 14,95) 25,59 (22,01 – 31,70)
	відношення ризиків (вр) (95% ді) – 0,817 (0,714 - 0,935); p-значення за результатами лог-рангового тесту – 0,0032

ймовірність виживання
	час (місяці)

таблиця 2. основні кінцеві точки оцінки ефективності^a – популяція itt

^a стратифікація за функціональним статусом за шкалою ecog (0, 1 або 2 бали) та за прийомом бевацизумабу в анамнезі (так або ні).

^b вбп (за результатами оцінки пухлини незалежним наглядовим комітетом): порогове значення для статистичної значущості встановлено на рівні 0,0001.

^c рівень загальної об'єктивної відповіді за результатами оцінки незалежним наглядовим комітетом

були виконані аналіз загальної виживаності (зв) та виживаності без прогресування захворювання (вбп) за стратифікаційними факторами. на фоні лікування комбінацією залтрап (zaltrap)/folfiri у пацієнтів, які раніше отримували бевацизумаб, спостерігався кількісно менший лікувальний ефект щодо зв у порівнянні із тими пацієнтами, які раніше не отримували бевацизумаб, без доказових даних на користь гетерогенності лікувального ефекту (результати тестування на наявність взаємодії виявилися статистично незначущими). результати в залежності від попереднього застосування бевацизумабу підсумовані у таблиці 3.

таблиця 3. зв та вбп в залежності від попереднього застосування бевацизумабу^а – популяція itt

^a визначалося за допомогою системи інтерактивної голосової відповіді

також був виконаний аналіз зв і вбп за функціональним статусом за шкалою ecog. відношення ризиків (95% ді) для загальної виживаності становило 0,77 (0,64 – 0,93) в підгрупі пацієнтів з функціональним статусом на рівні 0 балів за шкалою ecog і 0,87 (0,71 – 1,06) в підгрупі пацієнтів з функціональним статусом на рівні 1 бал за шкалою ecog. відношення ризиків (95% ді) для виживаності без прогресування захворювання становило 0,76 (0,63 – 0,91) в підгрупі пацієнтів з функціональним статусом на рівні 0 балів за шкалою ecog і 0,75 (0,61 – 0,92) в підгрупі пацієнтів з функціональним статусом на рівні 1 бал за шкалою ecog.

у таблиці 4 підсумовані результати post hoc аналізів з виключенням пацієнтів, у яких відбулося прогресування захворювання на фоні отримання ад’ювантної терапії або протягом 6 місяців після її закінчення, для пацієнтів з попереднім застосуванням бевацизумабу або без нього.

таблиця 4. post hoc аналізи з виключенням пацієнтів, у яких відбулося прогресування захворювання на фоні отримання ад’ювантної терапії^a,b

^a визначалося за допомогою системи інтерактивної голосової відповіді

^b загальна виживаність в популяції itt за виключенням пацієнтів, у яких відбулося прогресування захворювання на фоні ад’ювантної терапії або протягом 6 місяців після її закінчення, характеризувалася вр (95% ді) на рівні 0,78 (0,68-0,90) [медіана зв (95% ді) становила 11,9 місяців (10,88-13,01) для комбінації плацебо/folfiri і 13,8 місяців для комбінації залтрап (zaltrap)/folfiri (12,68-15,44)]

інші аналізи підгруп з оцінкою загальної виживаності та виживаності без прогресування захворювання в залежності від віку (<65; ?65), статі, наявності метастазів лише печінки, артеріальна гіпертензія у анамнезі та кількість уражених захворюванням органів продемонстрували більш високу ефективність лікування на фоні отримання комбінації залтрап (zaltrap)/folfiri у порівнянні із комбінацією плацебо/folfiri.

аналіз загальної виживаності в підгрупах показав, що переваги лікування, порівнянні із такими в загальній популяції, на фоні отримання комбінації залтрап (zaltrap)/folfiri мають пацієнти як віком <65 років, так і пацієнти віком ?65 років.

педіатрична популяція. європейське агентство лікарських засобів звільнило виробника від зобов’язання щодо проведення досліджень з вивчення препарату залтрап (zaltrap) у всіх підгрупах педіатричної популяції з аденокарциномою товстого кишечнику та прямої кишки (інформація щодо застосування цього засобу у дітей наведена в розділі 4.2).

фармакокінетичні властивості.

описані нижче фармакокінетичні властивості препарату були у значній мірі визначені у популяційному фармакокінетичному аналізі за даними 1507 пацієнтів з різними типами злоякісних захворювань у пізніх стадіях.

абсорбція. за даними доклінічних досліджень з використанням моделей пухлин біологічно активні дози афліберсепту корелювали з дозами, необхідними для досягнення циркулюючих концентрацій вільного афліберсепту, які б перевищували концентрацію афліберсепту, зв'язаного з vegf. циркулюючі концентрації афліберсепту, зв'язаного з vegf, зростають зі збільшенням дози афліберсепту, поки більша частина доступного vegf не буде зв'язаною. подальше збільшення дози афліберсепту призводило до дозозалежного зростання концентрацій вільного афліберсепту в плазмі крові і лише невеликого додаткового зростання концентрації афліберсепту, зв'язаного з vegf.

при застосуванні у пацієнтів залтрап (zaltrap) вводять в дозі 4 мг/кг маси тіла внутрішньовенно кожні два тижні, завдяки чому в організмі пацієнта концентрація циркулюючого вільного афліберсепту перевищує концентрацію афліберсепту, зв'язаного з vegf.

при застосуванні препарату у рекомендованих дозах, тобто 4 мг/кг маси тіла кожні два тижні, концентрація вільного афліберсепту досягала рівнів, близьких до рівноважного стану, на початок другого циклу хіміотерапії, практично без кумуляції (коефіцієнт кумуляції становить 1,2 в рівноважному стані відносно концентрації після першого введення препарату).

розподіл. об'єм розподілу вільного афліберсепту в рівноважному стані становить приблизно 8 літрів.

біотрансформація. оскільки афліберсепт є білком, досліджень з вивчення його метаболізму не проводилося. очікується, що афліберсепт розщеплюватиметься до низькомолекулярних пептидів та окремих амінокислот.

елімінація. вільний афліберсепт виводиться переважно через зв'язування з ендогенним vegf з утворенням стабільного неактивного комплексу. очікується, що, як і інші високомолекулярні білки, як вільний, так і зв'язаний афліберсепт буде повільніше виводитися в ході інших біологічних процесів, таких як протеолітична дисиміляція.

у дозах понад 2 мг/кг кліренс вільного афліберсепту становив 1,0 л/добу, а термінальний період напіввиведення становив 6 діб.

високомолекулярні білки не виводяться нирковим шляхом, тому очікується, що ниркове виведення афліберсепту буде мінімальним.

лінійність/нелінійність. відповідно тому, що розподіл даного лікарського засобу є опосередкованим мішенню, вільний афліберсепт демонструє більш швидкий (нелінійний) кліренс при дозах менш ніж 2 мг/кг – ймовірно, через високоафінне зв'язування афліберсепту з ендогенним vegf. лінійний кліренс, який спостерігався в діапазоні доз від 2 до 9 мг/кг, обумовлений, вірогідно, ненасичуваними біологічними механізмами виведення, такими як дисиміляція білків.

інші окремі підгрупи пацієнтів.

люди похилого віку. вік пацієнта не впливає на фармакокінетику вільного афліберсепту.

раса. у популяційному аналізі не було виявлено ніякого впливу расової приналежності на фармакокінетику препарату.

стать. стать була найбільш значущою коваріатою для пояснення міжіндивідуальної варіабельності вільного афліберсепту зі збільшенням кліренсу на 15,5% і об’єму розподілу на 20,6% у чоловіків у порівнянні із жінками. завдяки дозуванню на основі маси тіла пацієнта ці відмінності не впливають на експозицію препарату, і корекція його дози з огляду на стать пацієнтів не потрібна.

маса тіла. маса тіла пацієнта впливала на кліренс та об'єм розподілу вільного афліберсепту, обумовлюючи зростання експозиції афліберсепту на 29% у пацієнтів з масою тіла ?100 кг.

печінкова дисфункція. спеціальних досліджень з вивчення застосування препарату залтрап (zaltrap) у пацієнтів з порушенням функції печінки не проводилося. за результатами популяційного фармакокінетичного аналізу на матеріалі даних 1507 пацієнтів з різними видами злоякісних новоутворень на пізніх стадіях, які отримували залтрап (zaltrap) з хіміотерапією або без неї, залтрап (zaltrap) приймали 63 пацієнти з легким порушенням функції печінки (рівень загального білірубіну >1,0 ? - 1,5 ? верхньої межі норми [вмн] і будь-який рівень аст) та 5 пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (рівень загального білірубіну >1,5 ? – 3 ? вмн і будь-який рівень аст). у цих пацієнтів з легким та помірним порушенням функції печінки це порушення не впливало на кліренс афліберсепту. наразі немає даних щодо застосування препарату залтрап (zaltrap) у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (рівень загального білірубіну >3 ? вмн і будь-який рівень аст).

ниркова дисфункція. спеціальних досліджень з вивчення застосування препарату залтрап (zaltrap) у пацієнтів з порушенням функції нирок не проводилося. був проведений популяційний фармакокінетичний аналіз на матеріалі даних 1507 пацієнтів з різними видами злоякісних новоутворень на пізніх стадіях, які отримували залтрап (zaltrap) з хіміотерапією або без неї. до цієї популяції входили: 549 пацієнтів з легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну [cl_cr] в діапазоні 50-80 мл/хв), 96 пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (cl_cr в діапазоні 30-50 мл/хв) та 5 пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (cl_cr <30 мл>

показання для застосування

залтрап (zaltrap) у комбінації з хіміотерапією іринотеканом/ 5-фторурацилом/фоліновою кислотою (схема folfiri) показаний дорослим пацієнтам з метастатичним колоректальним раком (мкрр), який виявився резистентним до схеми хіміотерапії на основі оксаліплатину або прогресував на фоні її застосування.

спосіб застосування і дози

залтрап (zaltrap) має застосовуватися під наглядом лікаря, що має досвід призначення протипухлинних препаратів.

рекомендована доза препарату залтрап (zaltrap), який вводять шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 1 години, становить 4 мг/кг маси тіла, з подальшим застосуванням схеми folfiri. це вважається одним циклом лікування.

схема folfiri, що має використовуватися при цьому, включає одночасне введення у день 1 за допомогою системи для внутрішньовенних інфузій з y-подібним конектором іринотекану 180 мг/м² у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 90 хвилин та фолінової кислоти (рацемічна суміш право- та лівообертальних ізомерів) 400 мг/м² у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 2 годин, з подальшим введенням 5-фторурацилу (5-фу) 400 мг/м² у вигляді внутрішньовенного болюсу, а потім – 5-фу 2400 мг/м² у вигляді безперервної внутрішньовенної інфузії протягом 46 годин. цей цикл лікування повторюється кожні 2 тижні.

лікування препаратом залтрап (zaltrap) має продовжуватися, поки не буде виявлене прогресування захворювання або поки не виникнуть неприйнятні токсичні реакції.

модифікація дози. застосування препарату залтрап (zaltrap) необхідно відмінити в наступних випадках (див. розділ «особливості застосування»):

• тяжкі геморагічні явища;
• перфорація органів шлунково-кишкового тракту (шкт);
• утворення нориць;
• артеріальна гіпертензія, що не контролюється належним чином антигіпертензивною терапією, або розвиток гіпертензивного кризу чи гіпертензивної енцефалопатії;
• артеріальні тромбоемболічні події (ате);
• венозні тромбоемболічні події 4 ступеня тяжкості (в тому числі тромбоемболія легеневої артерії);
• нефротичний синдром або тромботична мікроангіопатія (тма);
• тяжкі реакції гіперчутливості (в тому числі бронхоспазм, задишка, ангіоневротичний набряк та анафілаксія) (див. розділи «протипоказання» та «особливості застосування»);
• порушення загоєння ран, яке потребує медичного втручання
• синдром оборотної задньої енцефалопатії (созе) (також відомий як синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (созл))

прийом препарату залтрап (zaltrap) слід тимчасово припинити щонайменше за 4 тижні до планової хірургічної операції (див. розділ «особливості застосування»).

при виникненні інших токсичних реакцій, пов'язаних із застосуванням іринотекану, 5-фу або фолінової кислоти, слід керуватися відповідними чинними загальними характеристиками лікарських засобів.

особливі групи пацієнтів

люди похилого віку. у базовому дослідженні за участі пацієнтів з мкрр 28,2% пацієнтів були віком ?65 і <75 па