Інструкція до препарату Юперіо 50 мг таблетки №28

Юперіо (Uperio) інструкція по застосуванню

Склад

діючі речовини: сакубітрил (sacubitril) та валсартан (valsartan);

• 1 таблетка 50 мг містить: 24,3 мг сакубітрилу та 25,7 мг валсартану (у вигляді комплексу натрієвої солі сакубітрилу та валсартану);

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, кросповідон, магнію стеарат, тальк, кремнію діоксид колоїдний, гіпромелоза, титану діоксид (E 171), макрогол 4000, оксид заліза, червоний (E 172), червоний (E 172).

• 1 таблетка 100 мг містить: 48,6 мг сакубітрилу та 51,4 мг валсартану (у вигляді комплексу натрієвої солі сакубітрилу та валсартану);

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, кросповідон, магнію стеарат, тальк, кремнію діоксид колоїдний, гіпромелоза, титану діоксид (E 171), макрогол 4000, оксид заліза, червоний (E 172), 172 л, 1 заліза.

• 1 таблетка 200 мг містить: 97,2 мг сакубітрилу та 102,8 мг валсартану (у вигляді комплексу натрієвої солі сакубітрилу та валсартану);

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, кросповідон, магнію стеарат, тальк, кремнію діоксид колоїдний, гіпромелоза, титану діоксид (E 171), макрогол 4000, оксид заліза, червоний (E 172), червоний (E 172).

Лікарська форма

Таблетки, покриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості

Юперіо 50 мг: овальні, двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою фіолетово-білого кольору, зі скошеними краями, без ризику, з тисненням NVR з одного боку та LZ з іншого боку.

Юперіо 100 мг: овальні, двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою світло-жовтого кольору, зі скошеними краями, без ризику, з тисненням NVR з одного боку і L1 з іншого боку.

Юперіо 200 мг: овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою світло-рожевого кольору, зі скошеними краями, без ризику, з тисненням «NVR» з одного боку та «L11» з іншого боку.

Фармакотерапевтична група

Лікарські засоби, що впливають на ренін-ангіотензинову систему. Антагоністи ангіотензину ІІ, інші композиції.
Код АТ X C09D X04.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Фармакодинамічні ефекти сакубітрилу та валсартану оцінювали після одноразового та багаторазового застосування препарату у здорових добровольців, а також у пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю. Ефекти, що відзначалися, відповідали механізму дії комплексу діючих речовин, що полягає в одночасному пригніченні неприлізину і блокаді ренін-ангіотензин - альдостеронової системи (РААС). У семиденному дослідженні за участю пацієнтів зі зниженою фракцією викиду (ФВ) лівого шлуночка, в якому валсартан застосовували як контроль, застосування сакубітрилу та валсартану викликало статистично значуще короткочасне збільшення натрійурезу, зниження концентрації циклічного гуазинмонофос натрійуретичного попередника мозкового натрійуретичного пептиду (NT-proBNP) у плазмі крові (порівняно з валсартаном). У 21-денному дослідженні у пацієнтів зі зниженою ФВ лівого шлуночка застосування сакубітрилу та валсартану викликало статистично значуще збільшення концентрації передсердного натрійуретичного пептиду (ANP) та цГМФ у сечі та концентрації цГМФ у плазмі крові, а також зниження плазмодо -1 (У порівнянні з вихідним станом). Крім того, застосування сакубітрилу та валсартану блокує AT1-рецептор, що вказує на збільшення активності та концентрації реніну в плазмі крові. У ході дослідження PARADIGM-HF комплекс сакубітрилу та валсартану викликав більш виражене зниження концентрації NT-proBNP у плазмі крові та більш значне підвищення концентрацій натрійуретичного мозкового пептиду (BNP) та цГМФ у сечі, ніж еналаприл. У той час як BNP є субстратом неприлізину, NT-proBNP таким не є. Тому NT-proBNP, на відміну від BNP, можна використовувати як біомаркер при спостереженні за пацієнтами з серцевою недостатністю, які отримують комплекс сакубітрилу та валсартану (див. розділ «Особливості застосування»).

У дослідженні інтервалу QTc у здорових добровольців чоловічої статі одноразове застосування Юперіо в дозах 194 мг сакубітрилу /206 мг валсартану та 583 мг сакубітрилу /617 мг валсартану не впливало на реполяризацію серця.

Неприлізин – один із кількох ферментів, що беруть участь у метаболізмі амілоїду-β (Aβ) головного мозку та спинномозкової рідини (СМР). На фоні застосування Юперіо у дозуванні 194 мг сакубітрилу/206 мг валсартану один раз на добу протягом двох тижнів у здорових добровольців концентрація Aβ 1-38 у спинномозковій рідині збільшувалася; при цьому концентрація Aβ 1-40 і 1-42 СМР ніяк не змінювалася. Клінічне значення цього факту невідоме.

Клінічна ефективність та безпека

Дозування – 50 мг, 100 мг або 200 мг препарату вказуються в деяких джерелах як 24 мг/26 мг, 49 мг/51 мг та 97 мг/103 мг препарату.

PARADIGM-HF

PARADIGM-HF – мультинаціональне, рандомізоване, подвійне сліпе дослідження за участю 8 442 пацієнтів, у ході якого порівнювали Юперіо та еналаприл, які приймали дорослі пацієнти з хронічною серцевою недостатністю, II–IV клас згідно з класифікацією Нью-Йоркської Асоціації зниженою фракцією викиду (фракція шлуночка [ФВЛШ] ≤ 40%, пізніше скоригована до ≤ 35%) додатково до інших препаратів, які призначаються при серцевій недостатності. Первинна кінцева точка була комбінованою – смерть внаслідок серцево-судинної патології або госпіталізація у зв'язку із серцевою недостатністю. Пацієнти із систолічним АТ (САД) < 100 мм рт. ст., з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) < 30 мл/хв/1,73 м 2 ) та з порушенням функції печінки тяжкого ступеня були виключені зі скринінгу і, як наслідок, не пройшли проспективне дослідження.

До включення до дослідження пацієнти отримували лікування стандартними методами, що включали інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту/блокатори рецепторів ангіотензину (АПФ/БРА) (>99%), бета-блокатори (94%), антагоністи мінералокортикоїдів (58%) та діуретики8 становив 27 місяців, пацієнти отримували терапію до 4,3 років.

Від пацієнтів потрібно припинити терапію інгібіторами АПФ або БРА, після чого вони включалися в послідовний, простий сліпий період введення і отримували еналаприл по 10 мг двічі на добу, потім просту сліпу терапію Юперіо по 100 мг двічі на добу з підвищенням до 2 один раз на добу (див. розділ «Побічні реакції» щодо припинення терапії під час цього періоду). Потім їх рандомізували для участі в подвійному сліпому періоді дослідження, в ході якого вони отримували або Юперіо в дозі 200 мг, або еналаприл - по 10 мг двічі на добу (Юперіо: n = 4209; еналаприл: n = 4233).

Середній вік пацієнтів досліджуваної популяції – 64 роки, причому 19% були віком від 75 років. На момент рандомізації 70% пацієнтів мали хронічну серцеву недостатність II класу за NYHA, 24% пацієнтів – до III класу та 0,7% – до IV класу. Середній рівень ФЗЛЗ становив 29%; 963 (11,4%) пацієнти мали вихідний рівень ФВЛШ > 35% та ≤40%.

У групі Юперіо 76% пацієнтів залишилося на цільовій дозі 200 мг двічі на добу до кінця дослідження (середня добова доза – 375 мг). У групі еналаприлу 75% пацієнтів залишилося на цільовій дозі 10 мг двічі на добу до кінця дослідження (середня добова доза – 18,9 мг).

Юперіо порівняно з еналаприлом статистично достовірно знижував ризик летального результату через серцево-судинну патологію або ризик госпіталізації у зв'язку з серцевою недостатністю (21,8% у групі досліджуваного препарату проти 26,5% у групі еналаприлу). Абсолютне зниження ризику летального результату через серцево-судинну патологію або ризик госпіталізації у зв'язку з серцевою недостатністю склало 4,7% (3,1% - зниження ризику летального результату через серцево-судинну патологію і 2,8% - зниження ризику первинної госпіталізації у зв'язку із серцевою недостатністю). Відносне зниження ризику порівняно з еналаприлом становило 20%. Ефект відзначався на ранніх етапах застосування та зберігався протягом усього періоду дослідження. Розвитку ефекту сприяли обидва діючі компоненти препарату. Частота випадків раптової смерті, що становили 45% всіх летальних випадків через серцево-судинну патологію, у групі досліджуваного препарату знизилася на 20% порівняно з групою еналаприлу (відношення ризиків (hazard) ratio, HR) 0,80, p = 0, 0082). Частота випадків розвитку недостатності скорочувальної функції серця, яка була причиною летального результату у 26% випадків через серцево-судинну патологію, у групі досліджуваного препарату знизилася на 21% порівняно з таким показником у групі еналаприлу (HR 0,79, p = 0 0338).
Зниження цього ризику стабільно спостерігалося в підгрупах за статтю, віком, расою, місцем проживання, класом за NYHA (II/III), фракцією викиду, нирковою функцією, наявністю в анамнезі діабету або гіпертензії, терапії серцевої недостатності та фібриляції передсердь.

Юперіо збільшив виживання разом із значним зниженням загальної смертності на 2,8% (Юперіо – 17%, еналаприл – 19,8%). Зниження відносного ризику становило 16% порівняно з еналаприлом (див. таблицю 1).

Таблиця 1. Ефект терапії, визначений за допомогою первинної комбінованої кінцевої точки, її компонентів та показників смертності від усіх причин протягом середньої тривалості спостереження 27 місяців.

Показники	Юперіо N = 4187 * n (%)	Еналаприл N = 4212 * n (%)	Відношення ризиків (95% Cl)	Відносне зниження ризику	p-значення***
Комбінована кінцева точка смерті через серцево-судинну патологію та госпіталізацію у зв'язку з серцевою недостатністю*	914 (21,83)	1117 (26,52)	0,80 (0,73, 0,87)	20%	0,0000002
Окремі компоненти первинної комбінованої кінцевої точки
Смерть через серцево-судинну патологію**	558 (13,33)	693 (16,45)	0,80 (0,71, 0,89)	20%	0,00004
Перша госпіталізація через серцеву недостатність	537 (12,83)	658 (15,62)	0,79 (0,71, 0,89)	21%	0,00004
Вторинні кінцеві точки
Загальна смертність	711 (16,98)	835 (19,82)	0,84 (0,76, 0,93) 0,0005	16%	0,0005

*Початкова кінцева точка була визначена як час першого випадку смерті через серцево-судинну патологію та госпіталізацію через серцеву недостатність.

**Поняття «смерть через серцево-судинну патологію» охоплює всі летальні випадки до дати збору даних незалежно від попередньої госпіталізації пацієнта.

*** Одностороннє p-значення.

Дослідження TITRARION

TITRATION – це 12-тижневе дослідження безпеки та переносимості препарату за участю 538 пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю (II–IV клас за NYHA) та систолічною дисфункцією (фракція викиду лівого шлуночка < 35 %), які раніше не отримували інгібітори АПФ або БРА інгібітори АП БРА у різних дозах перед включенням до дослідження. Пацієнти спочатку отримували Юперіо по 50 мг двічі на добу, потім дозу збільшили до 100 мг двічі на добу, потім до цільової дози 200 мг двічі на добу протягом 3 або 6-тижневого періоду.

Більша кількість пацієнтів, які раніше не отримували інгібітори АПФ або БРА або отримували низькодозову терапію (еквівалентно < 10 мг еналаприлу на добу), досягли рівня дозування Юперіо 200 мг і залишалися на такому рівні до моменту, коли дозування збільшувалося протягом 6 тижнів (84,8 %) порівняно з 3 тижнями (73,6%). Загалом, 76% пацієнтів досягли та залишалися на цільовій дозі Юперіо 200 мг двічі на добу без перерви у лікуванні або зниженні дози протягом 12 тижнів.

Діти

Європейське агентство з лікарських засобів перенесло термін обов'язкового надання результатів досліджень щодо однієї чи кількох груп педіатричних пацієнтів із серцевою недостатністю.

Механізм дії

Юперіо демонструє механізм дії інгібітору антагоніста рецепторів неприлізину шляхом одночасного інгібування неприлізину (нейтральна ендопептидаза; NEP) через LBQ657 – активний метаболіт сакубітрилу та блокування рецепторів ангіотензину II 1 типу (AT1) валсартаном.

Додатковий позитивний ефект Юперіо на серцево-судинну систему у пацієнтів із серцевою недостатністю пояснюється тим, що LBQ657 активує пептиди, що розпадаються під впливом неприлізину, зокрема натрійуретичні пептиди (НП), тоді як валсартан пригнічує негативні ефекти ангіотензину II. НП виявляють свій ефект за рахунок активації мембранозв'язаних рецепторів, пов'язаних з гуанілциклазою, що призводить до підвищення концентрації циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) і викликає симптоми вазодилатації, збільшення натрійурезу та діурезу, збільшення швидкості клубочкової фільтрації та ниркової кровотечі. альдостерону, зниження симпатичної активності, а також чинить антигіпертрофічну та антифібротичну дію.

Валсартан, вибірково блокуючи рецептори AT1, пригнічує негативні ефекти ангіотензину II на серцево-судинну систему та нирки, а також блокує ангіотензин II-залежне вивільнення альдостерону. Це попереджає стійку активацію ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), яка викликає звуження судин, затримку натрію та води нирками, активацію росту та проліферацію клітин, а також може призвести до порушення функції серцево-судинної системи.

Фармакокінетика

Валсартан, у вигляді комплексної солі, що міститься в Юперіо, має більш високу біодоступність порівняно з валсартаном, що міститься в інших таблетованих препаратах; 26 мг, 51 мг та 103 мг валсартану в Юперіо еквівалентні відповідно 40 мг, 80 мг та 160 мг валсартану в інших таблетках.

Всмоктування

Після перорального застосування Юперіо розпадається на валсартан і неактивну форму (проліки) сакубітрил. Сакубітрил далі метаболізується з активним метаболітом LBQ657. Пікові концентрації в плазмі досягаються через 2 години, 1 годину і 2 години відповідно. Абсолютна біодоступність сакубітрилу та валсартану перевищує 60% та 23% відповідно.

Після застосування Юперіо двічі на добу рівноважні концентрації сакубітрилу, LBQ657 та валсартану досягаються протягом трьох днів. Статистично значущого скупчення сакубітрилу та валсартану в рівноважному стані не відзначається; водночас накопичення LBQ657 перевищує концентрацію при одноразовому застосуванні у 1,6 раза. Прийом препарату під час їжі не має клінічно значущого ефекту на показники системної дії сакубітрилу, LBQ657 та валсартану. Юперіо можна приймати незалежно від їжі.

Розподіл

Сакубітрил, LBQ657 та валсартан тісно зв'язуються з білками плазми (94–97%). LBQ657 трохи проникає через гематоенцефалічний бар'єр (0,28%). Середній обсяг розподілу валсартану і сакубітрилу, що здається, становив 75 і 103 літри відповідно.

Метаболізм

Сакубітрил швидко трансформується в LBQ657 під впливом карбоксилестерази. lb та lc; далі LBQ657 суттєво не метаболізується. Валсартон метаболізується незначною мірою, у вигляді метаболітів виявляється лише близько 20% введеної дози. У плазмі в незначних концентраціях (< 10%) виявлявся гідроксильний метаболіт.

Оскільки і сакубітрил, і валсартан мінімально метаболізуються за участю ізоферментів цитохрому CYP450, зміна їхньої фармакокінетики у разі одночасного застосування препаратів, що впливають на ізоферменти CYP450, є малоймовірною.

Висновок

Після перорального застосування лікарського засобу Юперіо 52-68% сакубітрилу (переважно у вигляді LBQ657) та приблизно 13% валсартану та його метаболітів виводяться із сечею; 37-48% сакубітрилу (переважно у вигляді LBQ657) та 86% валсартану та його метаболітів виводяться з калом.
Сакубітрил, LBQ657 та валсартан виводяться з плазми із середнім періодом напіввиведення (Т 1/2 ) приблизно 1,43 год, 11,48 год та 9,90 год відповідно.

Лінійність/нелінійність

Фармакокінетика сакубітрилу, LBQ657 та валсартану була приблизно лінійною у всьому діапазоні доз Юперіо – від 50 до 200 мг.

Фармакокінетика в окремих групах хворих

Літні пацієнти. Експозиції LBQ657 та валсартану у пацієнтів віком від 65 років вищі на 42% та 30% відповідно, ніж у пацієнтів молодшого віку.
Порушення функції нирок. Спостерігалася кореляція між нирковою функцією та системним впливом LBQ657 у пацієнтів з легкою чи тяжкою формою порушення функції нирок. Вплив LBQ657 у пацієнтів із середньою (30 мл/хв/1,73 м 2 ≤ рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м 2 ) та тяжкою формою збудження (15 мл/хв/1,73 м 2 ≤ рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м 2) був у 1,4 та 2,2 рази вище порівняно з таким у пацієнтів з легкою формою порушення функції нирок (60 мл/хв/1,73 м 2 ≤ рШКФ < 90 мл/ хв /1,73 м 2) - це найбільша група пацієнтів, що брала участь у дослідженні PARADIGM-HF). Вплив валсартану був однаковим у пацієнтів із середньою та тяжкою формами порушення функції нирок порівняно з пацієнтами з легкою формою. Дослідження за участю пацієнтів, що перебувають на гемодіалізі, не проводилися. Однак LBQ657 і валсартан значною мірою зв'язуються з білками плазми, тому їх виведення під час гемодіалізу малоймовірне.

Порушення функції печінки. У пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості експозиція сакубітрилу збільшувалася в 1,5 та 3,4 раза, LBQ657 – у 1,5 та 1,9 раза та валсартану – у 1,2 та 2,1 раза відповідно, порівняно з такою у здорових добровольців. Однак у пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості вплив вільних концентрацій LBQ657 збільшився у 1,47 та 3,08 раза відповідно, а вплив вільних концентрацій валсартану збільшився у 1,09 та 2,20 раза відповідно у порівнянні зі здоровими добровольцями. Юперіо не досліджувався у пацієнтів з порушеннями функції печінки тяжкого ступеня, біліарним цирозом печінки або холестазом (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Вплив підлоги. Фармакокінетика Юперіо (сакубітрил, LBQ657 та валсартан) була однаковою у чоловіків та жінок.

Клінічні властивості

Показання

Лікування хронічної серцевої недостатності у дорослих пацієнтів із зниженою фракцією викиду лівого шлуночка.

Протипоказання Юперіо

• Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин.
• Одночасне застосування з інгібіторами АПФ (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Юперіо можна приймати, якщо з моменту відміни інгібітора АПФ пройшло не менше 36 годин.
• Наявність анамнезу ангіоневротичного набряку при застосуванні інгібіторів АПФ або БРА (див. розділ «Особливості застосування»).
• Спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк (див. розділ «Особливості застосування»).
• Одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять аліскірен, пацієнтам з цукровим діабетом або пацієнтам з порушенням функції нирок (рБКФ < 60 мл/хв/1,73 м 2 ) (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Порушення функції печінки тяжкого ступеня, біліарний цироз та холестаз (див. «Спосіб застосування та дози»).
• Другий та третій триместр вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та іншими видами взаємодій

Спільне застосування протипоказане.

Інгібітори АПФ. Одночасне застосування Юперіо з інгібіторами АПФ протипоказане, оскільки одночасне інгібування неприлізину (NEP) та АПФ підвищує ризик розвитку ангіоневротичного набряку. Терапію Юперіо слід розпочинати не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози інгібітору АПФ. Терапія інгібітором АПФ повинна починатися не раніше ніж через 36 годин після застосування останньої дози Юперіо (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Протипоказання»).

Аліскірен. Одночасне застосування Юперіо з препаратами, що містять аліскірен, протипоказане пацієнтам із цукровим діабетом та пацієнтам з порушенням функції нирок (рБКФ < 60 мл/хв/1,73 м 2 ) (див. розділ «Протипоказання»). Комбінація Юперіо та прямих інгібіторів реніну, таких як аліскірен, не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»). Комбінація Юперіо та аліскірена потенційно пов'язана з більш високою частотою побічних реакцій, таких як гіпотензія, гіперкаліємія та знижена функція нирок (включаючи ГНН) (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Спільне застосування небажане

Юперіо містить валсартан, отже, не повинен застосовуватись з іншими препаратами, які містять БРА (див. розділ «Особливості застосування»).
Спільне застосування вимагає запобіжних заходів.

Субстрати OATP1B1 та OATP1B3 (інгібітори ГМГ-КоА) редуктази), наприклад статини. Дані in vitro вказують на те, що сакубітрил інгібує транспортери OATP1B1 та OATP1B3. Як наслідок, Юперіо може збільшити системну експозицію субстратів OATP1B1 та OATP1B3, зокрема статинів. Одночасне застосування Юперіо збільшувало Сmax аторвастатину та його метаболітів у 2 рази, а AUC – у 1,3 рази. Таким чином, слід виявляти обережність при одночасному застосуванні Юперіо зі статинами.

Інгібітори фосфодіестерази 5, включаючи силденафіл. У пацієнтів з вираженим підвищенням АТ, які отримують препарат Юперіо (до досягнення рівноважної концентрації), одноразове застосування силденафілу посилювало антигіпертензивну дію порівняно із застосуванням препарату Юперіо як монотерапію. З цієї причини пацієнтам, які отримують Юперіо, застосовувати силденафіл або інший інгібітор фосфодіестерази 5-го типу слід з обережністю.

Калій. Одночасне застосування калійзберігаючих діуретиків (тріамтерен, амілорид), антагоністів мінералокортикоїдів (наприклад, спіронолактон, еплеренон), калієвих добавок або замінників калію містять кухонної солі, інших препаратів (наприклад, гепарин) може призвести до підвищення рівня калію в сироватці. У пацієнтів, які отримують Юперіо одночасно з цими препаратами, рекомендується регулярно контролювати вміст калію у сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).
Нестероїдні протизапальні препарати, включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2). У літніх пацієнтів, пацієнтів з гіповолемією (включаючи діуретики) або пацієнтів з порушенням ниркової функції одночасне застосування Юперіо та нестероїдних протизапальних засобів підвищує ризик погіршення функції нирок.
У пацієнтів, які отримують Юперио одночасно з нестероїдними протизапальними препаратами, рекомендується контролювати функцію нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Препарати літію. Повідомлялося про зворотне підвищення концентрації літію у сироватці та токсичності при одночасному застосуванні літію та інгібіторів АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину II. Можливість лікарської взаємодії між Юперіо та препаратами літію не вивчалася. Отже комбінація цих препаратів не рекомендується. При необхідності застосування такої комбінації потрібен ретельний моніторинг рівня літію у сироватці. При застосуванні діуретиків ризик токсичної дії літію може зростати.

Фуросемід. Одночасне застосування Юперіо та фуросеміду не впливає на фармакокінетику Юперіо, але скорочує Cmax та AUC фуросеміду на 50% та 28% відповідно. У той час як обсяг сечі суттєво не змінюється, виділення натрію із сечею скорочувалося протягом 4 та 24 годин після одночасного застосування. Середня добова доза фуросеміду не змінювалася порівняно з вихідною дозою до кінця дослідження PARADIGM-HF у пацієнтів, які отримували Юперіо.

Нітрати, наприклад, нітрогліцерин. Лікарська взаємодія між Юперіо та нітрогліцерином, що вводиться внутрішньовенно для зниження кров'яного тиску, не відзначено. При одночасному застосуванні нітрогліцерину та Юперіо частота серцевих скорочень супроводжувалася різницею в 5 ударів на хвилину порівняно із застосуванням тільки нітрогліцерину як монотерапію. Аналогічний вплив на частоту серцевих скорочень спостерігався, коли Юперіо приймали із сублінгвальними, пероральними або трансдермальними нітратами. Загалом коригування дози не потрібне.

Транспортери ОATP та MRP2. Активний метаболіт сакубітрилу (LBQ657) та валсартан є субстратами OATP1B1, OATP1B3, OAT1 та OAT3; Валсартан – це також субстрат MRP2. Таким чином, одночасне застосування Юперіо з інгібіторами OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (наприклад, рифампіцин, циклоспорин), OAT1 (наприклад, тенофовір, цидофовір) або MRP2 (наприклад, ритонавір) може призвести до підвищення системної експозиції LBQ6. Слід бути обережними на початку і в момент завершення спільного застосування Юперіо і зазначених препаратів.

Метформін. Одночасне застосування Юперіо та метформіну призвело до зниження Cmax та AUC метформіну на 23%. Клінічна значимість цих даних невідома. Тому до початку лікування Юперіо пацієнтів, які приймають метформін, необхідно оцінити їхній клінічний стан.

Незначні взаємодії

Клінічно значущі лікарські взаємодії не були відзначені при застосуванні Юперіо та дигоксину, варфарину, гідрохлортіазиду, амлодипіну, омепразолу, карведилолу або комбінації левоноргестрелу/етинілестрадіолу.
Взаємодія CYP 450. Дослідження метаболізму in vitro вказують на те, що ймовірність лікарських взаємодій, опосередкованих ізоферментами цитохрому CYP 450, вкрай низька, оскільки метаболізм Юперіо через ензими CYP450 обмежений. Юперіо не активує та не інгібує ензими CYP450.

Особливості застосування препарату

Подвійна блокада ренін-ангіотензин – альдостеронової системи (РААС)
Комбінація Юперіо з інгібіторами АПФ протипоказана через підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку (див. «Протипоказання»). Юперіо не можна приймати, поки з моменту останнього прийому дози інгібітора АПФ не пройде 36 годин. Після припинення терапії Юперіо прийом інгібіторів АПФ не повинен починатися раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози Юперіо (див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Не рекомендується одночасно застосовувати Юперіо з прямими інгібіторами реніну, зокрема з аліскіреном (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій). Комбінація Юперіо з лікарськими засобами, що містять аліскірен, протипоказана пацієнтам з цукровим діабетом або з порушенням функції нирок (рБКФ < 60 мл/хв/1,73 м 2 ) (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Юперіо містить валсартан, отже, не повинен застосовуватися з іншими препаратами, які містять БРА (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гіпотензія

Лікування не слід розпочинати, якщо САТ не становить ≥ 100 мм рт. ст. Пацієнти із САД < 100 мм рт. ст. не досліджувалися (див. розділ «Фармакодинаміка»). Повідомлялося про випадки симптоматичної гіпотензії у пацієнтів, які отримували Юперіо під час клінічних досліджень (див. розділ «Побічні реакції»), особливо у пацієнтів віком ≥ 65 років, пацієнтів із хворобою нирок та пацієнтів із низьким САТ (< 112 мм рт. ст) . На початковій стадії терапії або під час титрування дози артеріальний тиск Юперіо слід контролювати у плановому порядку. У разі гіпотензії рекомендується тимчасово знизити дозу або припинити терапію Юперіо (див. «Спосіб застосування та дози»). Слід враховувати необхідність коригування дози діуретиків, супутніх антигіпертензивних засобів, а також зважити на інші причини гіпотензії (наприклад, гіповолемія). Ймовірність виникнення вираженого зниження артеріального тиску, як правило, вища у пацієнтів з наявністю гіповолемії, яка може бути викликана одночасним застосуванням діуретичних засобів, дотриманням низькосольової дієти, наявністю діареї або блювання. Знижений рівень натрію в крові та/або зменшений об'єм циркулюючої крові (ОЦК) слід відкоригувати до початку терапії Юперіо за умови, що це не призведе до ризику надлишку ОЦК.

Порушення функції нирок

Обстеження пацієнтів із серцевою недостатністю має завжди включати оцінку функції нирок. Пацієнти з порушенням функції нирок легкого та помірного ступеня тяжкості значною мірою схильні до розвитку гіпотензії (див. Спосіб застосування та дози). Існує вкрай обмежений клінічний досвід застосування препарату пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (рБКФ < 30 мл/хв/1,73 м 2 ), які мають високий ризик розвитку гіпотензії (див. спосіб застосування та дози). Досвід застосування Юперіо пацієнтам з порушенням функції нирок у термінальній стадії захворювання нирок відсутній, застосування препарату в цьому випадку не рекомендується.

Погіршення функції нирок

Застосування Юперіо, як будь-якого іншого препарату, що діє на РААС, може призвести до погіршення нирок. Ризик підвищується при дегідратації або одночасному застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій"). У разі клінічно значущого погіршення функції нирок слід розглянути питання щодо зменшення дози препарату Юперіо.

Гіперкаліємія

Лікування не слід розпочинати, якщо рівень сироваткового калію > 5,4 ммоль/л. Терапія Юперіо збільшує ризик розвитку гіперкаліємії, при цьому гіпокаліємія може виникнути (див. «Побічні реакції»). Рекомендується регулярно контролювати рівень сироваткового калію, особливо у пацієнтів з такими факторами ризику, як порушення функції нирок, цукровий діабет або гіпоальдостеронізм або дієта з високим вмістом калію, а також прийом антагоністів мінералокортикоїдів (див. Спосіб застосування та дози) . У разі розвитку клінічно значущої гіперкаліємії рекомендується корекція дози супутніх препаратів або тимчасове зниження дози або припинення терапії. Рекомендується припинення терапії, якщо рівень сироваткового калію >5,4 ммоль/л.

Ангіоневротичний набряк

На фоні застосування препарату Юперіо спостерігалися випадки розвитку ангіоневротичного набряку. При виникненні ангіоневротичного набряку препарат Юперіо слід негайно відмінити та призначити належне лікування та спостереження пацієнта до повного та стійкого зникнення всіх симптомів. Препарат не слід застосовувати повторно. У випадках підтвердженого ангіоневротичного набряку, що поширювався тільки на обличчя та губи, цей стан, як правило, відбувався сам собою, хоча призначення антигістамінних засобів сприяло полегшенню симптомів.

Ангіоневротичний набряк, що супроводжується набряком гортані, може призвести до смерті. У тих випадках, коли набряк поширюється на мову, голосові складки або горло, що може призвести до обструкції дихальних шляхів, необхідно негайно розпочати належне лікування, наприклад, введення розчину адреналіну 1 мг/1 мл (0,3–0,5 мл) та / або забезпечити прохідність дихальних шляхів.

Пацієнти, які мали в анамнезі ангіоневротичний набряк, не досліджувалися. Враховуючи, що вони мають високий ризик розвитку ангіоневротичного набряку, рекомендується призначати Юперіо цієї категорії пацієнтів з великою обережністю. Юперіо протипоказаний пацієнтам, в анамнезі яких ангіоневротичний набряк на фоні застосування інгібітору АПФ або БРА або спадковий або ідіопатичний. ангіоневротичний набряк (див. розділ "Протипоказання").

Пацієнти негроїдної раси більшою мірою схильні до розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти зі стенозом ниркової артерії

Юперіо може спричинити підвищення концентрації сечовини та креатиніну у сироватці крові у пацієнтів з одностороннім або двостороннім стенозом ниркових артерій. Пацієнтам зі стенозом ниркової артерії слід застосовувати обережно, регулярно контролюючи функцію нирок.

Пацієнти з хронічною серцевою недостатністю функціонального класу IV за NYHA

Необхідно бути обережними при застосуванні Юперіо пацієнтам з хронічною серцевою недостатністю функціонального класу IV по NYHA, оскільки дані про клінічне застосування цієї категорії пацієнтів обмежені.

Натрійуретичний пептид B-типу (BNP)

BNP не є належним біомаркером серцевої недостатності у пацієнтів, які отримували Юперіо, оскільки він є субстратом неприлізину (див. розділ Фармакодинаміка).

Пацієнти з печінковою недостатністю

Досвід клінічного застосування препарату пацієнтам з порушеннями функції печінки помірного ступеня тяжкості (клас В за Чайлдом – П'ю) або зі значеннями аспартатамінотрансферази/аланінамінотрансферази (АСТ/АЛТ), що перевищують верхню межу норми вдвічі, обмежений. Пацієнти цієї категорії більш чутливі до дії препарату та ступінь безпеки для них не встановлено. Отже, необхідно з обережністю призначати препарат таким пацієнтам (див. «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»). Юперіо протипоказаний пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (клас С по Чайлду – П'ю), біліарним цирозом печінки або холестазом (див. розділ «Протипоказання»).

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Не рекомендується використовувати Юперіо під час першого триместру вагітності. Препарат протипоказаний до застосування під час другого та третього триместрів вагітності (див. розділ «Протипоказання»).

Валсартон. Епідеміологічні показання ризику тератогенності через вплив інгібіторів АПФ під час першого триместру вагітності не є остаточними; однак не можна виключати певного підвищення такого ризику. Незважаючи на відсутність контрольованих епідеміологічних даних тератогенності, пов'язаної з БРА, подібні ризики можуть існувати при застосуванні цього класу лікарських засобів. Крім випадків, коли необхідно продовжувати терапію БРА, пацієнток, які планують вагітність, необхідно перевести на альтернативні антигіпертензивні препарати, які мають перевірений профіль безпеки для застосування під час вагітності.

Лікування препаратами БРА слід припинити відразу після настання вагітності та, якщо необхідно, призначити альтернативну терапію. Відомо, що терапія БРА під час другого та третього триместру провокує фетотоксичність (зниження функції нирок, олігогідрамніон, уповільнення окостеніння черепа) та неонатальну токсичність (ниркова недостатність, гіпотензія, гіперкаліємія).

Якщо препарати БРА застосовували з другого триместру вагітності, рекомендується проводити ультразвукове обстеження нирок та стан кісток черепа. Новонароджених, матері яких приймали БРА, необхідно ретельно контролювати розвиток гіпотензії (див. розділ "Протипоказання").

Сакубітріл. Дані щодо застосування сакубітрилу вагітним жінкам відсутні. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність.

Юперіо. Дані про застосування Юперіо вагітним жінкам відсутні. Дослідження на тваринах із застосуванням Юперіо виявили репродуктивну токсичність.

Грудне годування

Невідомо, чи виділяється Юперіо з грудним молоком. Компоненти Юперіо - сакубітрил і валсартан - виділялися з молоком у щурів, що лактують. Зважаючи на потенційний ризик розвитку побічних реакцій у дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні, не рекомендується застосовувати препарат під час годування груддю.

Репродуктивна функція

Дані щодо впливу Юперіо на репродуктивну функцію людини відсутні. У ході досліджень препарату на самцях та самках щурів було виявлено порушення репродуктивної функції.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом чи іншими механізмами.

У зв'язку з можливим виникненням запаморочення або підвищеної стомлюваності слід бути обережними при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози Юперіо

Лікарський засіб призначений для перорального застосування. Час прийому препарату Юперіо не залежить від часу прийому їжі (див. розділ Фармакокінетика). Таблетки слід проковтнути цілком і попросити склянкою води.

Дозування

Рекомендована початкова доза Юперіо – по 1 таблетці 100 мг 2 рази на добу, за винятком ситуацій, описаних нижче. Дозу необхідно збільшити вдвічі через 2-4 тижні прийому таким чином, щоб доза становила одну таблетку 200 мг двічі на добу при добрій переносимості пацієнтом.

Якщо у пацієнтів розвивається непереносимість (систолічний артеріальний тиск (САД) ≤ 95 мм рт. ст., симптоматична гіпотензія, гіперкаліємія, порушення функції нирок) рекомендується скоригувати комбіновану терапію, тимчасово знизити дозу або припинити терапію препаратом Юперіосм.
Інформація про лікування пацієнтів, які не приймають інгібітори АПФ або БРА або приймають їх у низьких дозах, обмежена. Тому для такої категорії пацієнтів початкова доза, що рекомендується, становить 50 мг 2 рази на добу з повільним підвищенням дози (подвоєння добової дози 1 раз на 3-4 тижні).

Не рекомендується розпочинати лікування пацієнтам із рівнем сироваткового калію > 5,4 ммоль/л або з САД < 100 мм рт. ст. (Див. розділ «Особливості застосування»). Початкова доза 50 мг двічі на добу рекомендується для пацієнтів із САТ ≥ 100–110 мм рт. ст. Юперіо не слід застосовувати з інгібітором АПФ або БРА. Враховуючи потенційний ризик розвитку ангіоневротичного набряку при одночасному застосуванні з інгібітором АПФ, препарат не слід застосовувати, якщо з моменту відміни інгібітора АПФ не пройшло щонайменше 36 годин.

Валсартан у вигляді комплексної солі, що міститься в Юперіо, має більш високу біодоступність порівняно з валсартаном, що міститься в інших таблетованих препаратах (див. розділ «Фармакокінетика»).

Якщо пацієнт пропустив прийом препарату, йому слід прийняти дозу у призначений час.

Дозування для окремих груп пацієнтів

Пацієнти похилого віку

Дозування визначають з урахуванням функції нирок у пацієнтів похилого віку.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Для пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рККФ) 60-90 мл/хв/1,73 м 2 ) коригувати дози не потрібно. Початкова доза 50 мг двічі на добу рекомендується пацієнтам з помірним порушенням ниркової функції (рККФ 30–60 мл/хв/1,73 м 2 ). Враховуючи обмежений клінічний досвід застосування препарату пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (рБКФ < 30 мл/хв/1,73 м 2 ) (див. розділ Фармакодинаміка), Юперіо рекомендується призначати з обережністю у початковій дозі 50 мг 2 рази на добу. . Досвід застосування Юперіо пацієнтам із термінальною стадією захворювання нирок відсутній, і прийом препарату в цьому випадку не рекомендується.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Для пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня тяжкості (клас А за класифікацією Чайлда – П'ю) коригування дози Юперіо не потрібне. Клінічний досвід застосування пацієнтам з помірним порушенням функції печінки (клас В за класифікацією Чайлда – П'ю) або з показниками АСТ/АЛТ, вдвічі вище за верхню межу норми обмежений. Юперіо слід застосовувати з обережністю цієї категорії пацієнтів; Рекомендована початкова доза становить 50 мг 2 рази на добу (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Юперіо протипоказаний при тяжкій печінковій недостатності, біліарному цирозі печінки або холестазі (клас С за класифікацією Чайлда – П'ю) (див. «Протипоказання»).

Діти

Безпека та ефективність застосування Юперіо дітям (до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.

Передозування

Даних про передозування лікарського засобу Юперіо у людини недостатньо.

Разове застосування препарату в дозі 1200 мг та багаторазове в дозі 900 мг здоровими добровольцями добре переносилося.

Найбільш ймовірним симптомом передозування є виражене зниження артеріального тиску, зумовлене антигіпертензивною дією діючих речовин. І тут рекомендується симптоматичне лікування. Імовірність виведення лікарського засобу в ході гемодіалізу вкрай мала через високе зв'язування з білками плазми.

Побічні реакції Юперіо

Під час терапії Юперіо найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції, як гіпотензія, гіперкаліємія та порушення функції нирок (див. «Особливості застосування»). Були повідомлення, що у пацієнтів, які приймали Юперіо, виникав ангіоневротичний набряк (див. опис окремих небажаних явищ).

Безпека застосування Юперіо пацієнтам з хронічною серцевою недостатністю оцінювалась у базовому дослідженні III фази PARADIGM-HF, в якому пацієнти отримували Юперіо 2 рази на день по 200 мг (n = 4203) або еналаприл по 10 мг (n = 4229). Пацієнти, рандомізовані до групи застосування Юперіо, отримували лікування протягом 24 місяців;
3271 пацієнт отримував терапію більше одного року.

У ході дослідження PARADIGM-HF пацієнтам, які раніше отримували інгібітори АПФ та/або БРА, призначали еналаприл та Юперіо (середня тривалість застосування препаратів 15 та 29 днів відповідно) перед рандомізованим подвійним сліпим періодом. Під час періоду введення еналаприлу 1102 пацієнти (10,5%) були остаточно виключені з дослідження: 5,6% - через наявність небажаних реакцій, які найчастіше були представлені нирковою дисфункцією (1,7%), гіперкаліємією (1,7%) %) та гіпотензією (1,4%). Під час періоду введення Юперіо 10,4% пацієнтів були остаточно виключені з дослідження: 5,9% - через побічні реакції, які найчастіше були представлені нирковою дисфункцією (1,8%), гіпотензією (1,7%) та гіперкаліємією. (1,3%). З урахуванням випадків припинення терапії під час початкового періоду частота небажаних реакцій, представлена в наведеній нижче таблиці 2, може бути нижчою за показники, очікувані в клінічній практиці.

Через побічні реакції під час подвійного сліпого періоду дослідження PARADIGM-HF терапія була перервана у 450 пацієнтів, які отримували Юперіо (10,7%), та 516 пацієнтів, які отримували еналаприл (12,2%).

Небажані явища класифікуються за системами органів та частотою виникнення (у порядку зменшення частоти): дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100); рідко (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); дуже рідко (<1/10 000). У кожній групі побічні ефекти розподілені за частотою виникнення у порядку їх зменшення.

Таблиця 2. Список побічних реакцій

Система органів	Побічні реакції	Категорія частоти
З боку крові та лімфатичної системи	Анемія	Часто
З боку імунної системи	Гіперчутливість	Не часто
З боку обміну речовин та харчування	Гіперкаліємія*	Дуже часто
	Гіпокаліємія	Часто
	Гіпоглікемія	Часто
З боку нервової системи	Запаморочення	Часто
	Головний біль	Часто
	Непритомність (синкопе)	Часто
	Постуральне запаморочення	Не часто
З боку органів слуху та рівноваги	Вертіго	Часто
З боку судин	Гіпотензія*	Дуже часто
	Ортостатична гіпотензія	Часто
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.	Кашель	Часто
З боку шлунково-кишкового тракту	Діарея	Часто
	Нудота	Часто
	Гастрит	Часто
З боку шкіри та підшкірних тканин	Сверблячка	Не часто
	Висип	Не часто
	Ангіоневротичний набряк *	Не часто
З боку нирок та сечовивідних шляхів	Порушення функції нирок*	Дуже часто
	Ниркова недостатність (у тому числі ГНН)	Часто
Загальні розлади	Стомлюваність	Часто
	Астенія	Часто

*Див. "Опис окремих небажаних явищ".

Опис окремих небажаних явищ

Ангіоневротичний набряк

Повідомлялося, що у пацієнтів, які приймали Юперіо, розвивався ангіоневротичний набряк. У дослідженні PARADIGM-HF ангіоневротичний набряк розвинувся у 0,5% пацієнтів, які отримували Юперіо, порівняно з 0,2% пацієнтів, які отримували еналаприл. Більш висока частота розвитку ангіоневротичного набряку спостерігалася у пацієнтів негроїдної раси, які отримували Юперіо (2,4%) та еналаприл (0,5%) (див. розділ «Особливості застосування»).

Гіперкаліємія та сироватковий калій

Під час дослідження PARADIGM-HF гіперкаліємія та концентрація сироваткового калію > 5,4 ммоль/л спостерігалися у 11,6% та 19,7% пацієнтів, які отримували Юперіо, та 14,0% та 21,1% пацієнтів, які отримували еналаприл, відповідності.

Артеріальний тиск

У ході дослідження PARADIGM-HF гіпотензія та клінічно значущий низький систолічний тиск крові (< 90 мм рт. ст. та зниження від вихідних показників на > 20 мм рт. ст.) були відзначені у 17,6% та 4,76% пацієнтів , отримували Юперіо та у 11,9% та 2,67% пацієнтів, які отримували еналаприл відповідно.

Порушення функції нирок

Під час PARADIGM-HF порушення функції нирок розвивалося у 10,1% пацієнтів, які отримували Юперіо, та у 11,5% пацієнтів, які отримували еналаприл.

Повідомлення про передбачувані побічні реакції

Важливо повідомляти про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу. Завдяки цьому можна здійснювати моніторинг балансу користі/ризику застосування лікарського засобу. Працівників охорони здоров'я просять повідомляти про будь-які побічні реакції через національну систему звітності.

Термін придатності

36 місяців.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 14 таблеток у блістері; по 2 або 4 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску з аптеки

За рецептом.