Інструкція до препарату Хуміра 20 мг/0,2 мл розчин для ін'єкцій шприц №2

Хуміра (Humira) інструкція по застосуванню

Склад

Діюча речовина: адалімумаб;

• 1 попередньо наповнений однодозовий шприц містить 20 мг адалімумабу 0,2 мл розчину;

Допоміжні речовини: маніт (Е 421), полісорбат-80, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма

Розчин для ін'єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості

Безбарвний водний розчин від прозорого до опалесцентного, практично вільного від сторонніх домішок.

Фармакотерапевтична група

Імуносупресанти. Інгібітори фактора некрозу пухлини-альфа. Адалімумаб.
Код АТХ L04А В04.

Фармакологічні властивості

Хуміра (адалімумаб) – це рекомбінантний імуноглобулін (IgG 1) людини, моноклональне антитіло, що містить лише пептидні послідовності людини. Хуміра була створена за технологією фагового відображення, що дозволило отримати характерні тільки для людини варіабельні ділянки важких та легких ланцюгів, які виявляють свою специфічність фактора некрозу пухлин (ФНП), а також важкий ланцюг IgG 1 людини та послідовність легких ланцюгів каппа-типу. Хуміра пов'язується з високим ступенем спорідненості та специфічністю з розчинним ФНП-альфа, але не з лімфотоксином (ФНП-бета). Хумір продукується шляхом отримання рекомбінантної ДНК в системі клітин ссавців, що експресує. Складається із 1300 амінокислот, молекулярна маса становить близько 148 кілодальтонів.

Адалімумаб специфічно зв'язується з ФНП та нейтралізує біологічні ефекти ФНП, блокуючи його взаємодію з p55- та p75-рецепторами ФНП на поверхні клітини. ФНП - це природний цитокін, що бере участь у нормальних запальних та імунних реакціях організму. Підвищені рівні ФНП виявляють у синовіальній рідині пацієнтів з ревматоїдним артритом (РА), ювенільним ревматоїдним артритом (ЮРА), псоріатичним артритом (ПсА) та анкілозуючим спондилітом (АС). ФНП відіграє важливу роль у розвитку патологічного запалення та руйнуванні тканин суглобів, що характерно для цих захворювань. Підвищені рівні ФНП виявляються також у псоріатичних бляшках. Застосування Хуміри пацієнтам із бляшковим псоріазом може зменшити потовщення епідермісу та інфільтрацію запальними клітинами. Взаємозв'язок між цими фармакодинамічними ефектами та механізмом (-ами), через які Хуміра виявляє свою клінічну ефективність, невідомий.

Адалімумаб модулює також біологічні реакції індукованих або регульованих ФНП відповідей, включаючи зміни рівнів молекул адгезії, відповідальних за міграцію лейкоцитів (ELAM-1, VCAM-1 та ICAM-1 при IC 50 1 - 2 × 10 - 10 М).

Фармакодинаміка

У пацієнтів з РА Хуміра викликало швидке зменшення порівняно з початковими параметрами рівнів показників гострої фази запалення (С-реактивного протеїну (УРП), цитокінів сироватки крові (IL-6) та швидкості осідання еритроцитів). Зниження рівнів УРП спостерігалося також і у пацієнтів з ЮРА, хворобою Крона, виразковим колітом і гнійним гідраденітом поряд зі значним зменшенням експресії ФНП-альфа та запальних маркерів, таких як лейкоцитарний антиген (HLA-DR) та мієлопероксидаза (МРО), у пацієнтів Крона. Також спостерігалося зниження рівнів матриксних металопротеїназ (MMP-1 та MMP-3) у сироватці крові, які призводять до ремоделювання тканин, що лежить в основі руйнування хряща. У хворих з РА, ПСА та АС часто спостерігається від слабкого до помірного ступеня анемія та лімфоцитопенія, а також підвищення кількості нейтрофілів та тромбоцитів. При застосуванні Хуміру зазвичай спостерігається поліпшення цих гематологічних ознак хронічного запалення.

Фармакокінетика

Абсорбція та розподіл

Після одноразового підшкірного введення 40 мг абсорбція Хуміри та розподіл адалімумабу були повільними, середня пікова концентрація у сироватці досягалася приблизно через 5 днів після введення. Середня абсолютна біодоступність Адалімумабу, розрахована у трьох дослідженнях, після застосування одноразової дози 40 мг підшкірно становила 64%.

Після одноразового введення у дозах від 0,25 до 10 мг/кг концентрації були пропорційні дозам. Після застосування дози 0,5 мг/кг (приблизно 40 мг) кліренс був у діапазоні 11-15 мл/год, обсяг розподілу (Vss) становив від 5 до 6 л. Середній термінальний період напіввиведення становив приблизно 2 тижні. Концентрація адалімумабу в синовіальній рідині у пацієнтів з РА склала 31-96% від рівня сироватки крові.

Після підшкірного застосування Хуміри у дозі 40 мг 1 раз на 2 тижні у пацієнтів з РА рівноважні концентрації становили від 5 мкг/мл (без супутнього застосування метотрексату) до 8–9 мкг/мл (з метотрексатом) відповідно. Концентрації адалімумабу у сироватці крові у рівноважному стані зростали майже пропорційно підшкірно введеним дозам 20, 40 та 80 мг 1 раз на 2 тижні або щотижня.

Після підшкірного застосування Хуміри в дозі 24 мг/м 2 (максимум 40 мг) 1 раз на 2 тижні у пацієнтів з поліартикулярним ЮРА у віці від 4 до 17 років рівноважні концентрації (показники вимірювалися з 20 по 48 тиждень) становили 5 6±5,6 мкг/мл (102% CV – коефіцієнт варіації) без супутнього застосування метотрексату та 10,9±5,2 мкг/мл (47,7% CV) з метотрексатом.

У дітей з поліартикулярним ЮРА у віці 2–4 роки та у дітей віком від 4 років, маса тіла яких менше 15 кг після застосування Хуміри в дозі 24 мг/м 2 з метотрексатом середнє значення рівноважних концентрацій становило 7,9 ± 5,6 мкг/мл (101% CV).

Після підшкірного застосування Хуміри у дозі 24 мг/м 2 (максимум 40 мг) 1 раз на 2 тижні у пацієнтів віком від 6 до 17 років з ентезит-асоційованим артритом рівноважні концентрації (показники вимірювалися на 24 тижні) становили 8,8±6 ,6 мкг/мл без супутнього застосування метотрексату та 11,8±4,3 мкг/мл з метотрексатом відповідно.

У дорослих пацієнтів із псоріазом середня рівноважна концентрація становила 5 мкг/мл протягом монотерапії. Адалімумаб у дозі 40 мг 1 раз на 2 тижні.
Після підшкірного застосування Хуміри в дозі 0,8 мг/кг (максимум 40 мг) 1 раз на 2 тижні у дітей із хронічним бляшковим псоріазом рівноважні концентрації становили приблизно 7,4±5,8 мкг/мл (79% CV).

У пацієнтів з гнійним гідраденітом після введення Хуміри в дозі 160 мг на тижні 0 з наступним введенням 80 мг на тижні 2 концентрація у сироватці крові становила приблизно від 7 до 8 мкг/мл на тижні 2 та тижні 4. Середня рівноважна концентрація з тижня 36 тижня становила приблизно від 8 до 10 мкг /мл при введенні Хуміри в дозі 40 мг щотижня.

Вплив адалімумабу на п і дл і тк і в з гідроденітом було визначено за допомогою фармакокінетичного моделювання та симуляції на основі фармакокінетики при інших показаннях у дітей (бляшковий псоріаз, ювенільний ревматоїдний (ідіопатичний) артрит (ЮРА), хвороб асоційований артрит). Рекомендований режим дозування для підлітків із гідраденітом – 40 мг 1 раз на 2 тижні. Оскільки вплив адалімумабу може залежати від маси тіла, підліткам із високою масою тіла та недостатньою відповіддю на лікування можна застосовувати рекомендовану дозу для дорослих – по 40 мг один раз на тиждень.

У пацієнтів із хворобою Крона після введення Хуміри у дозі 80 мг на тижні 0 з подальшим введенням 40 мг на тижні 2 концентрація у сироватці крові становила приблизно 5,5 мкг/мл протягом індукційної терапії. Після введення Хуміри в дозі 160 мг на тижні 0 з подальшим введенням 80 мг на тижні 2 концентрація у сироватці крові становила приблизно 12 мкг/мл протягом індукційної терапії. Середня рівноважна концентрація становила приблизно 7 мкг/мл при введенні Хуміри у підтримуючій дозі 40 мг 1 раз на 2 тижні.

У дітей із хворобою Крона середнього та високого ступеня активності початкова доза Хуміри у відкритому дослідженні становила 160/80 мг або 80/40 мг на тижнях 0 та 2 залежно від маси тіла. На тижні 4 пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1:1 у групи, які отримували залежно від маси тіла або стандартну дозу (40/20 мг 1 раз на 2 тижні), або низьку дозу (20/10 мг 1 раз на 2 тижні) підтримуючої терапії. Середня рівноважна концентрація становила приблизно 15,7 ± 6,6 мкг/мл у тижні 4 у пацієнтів з масою тіла 40 кг або більше (160/80 мг) та 10,6 ± 6,1 мкг/мл у пацієнтів з масою тіла менше 40 кг(80/40 кг).

У пацієнтів з виразковим колітом після введення Хуміри у початковій дозі 160 мг на тижні 0 з подальшим введенням 80 мг на тижні 2 концентрація у сироватці крові становила приблизно 12 мкг/мл протягом індукційної терапії. Середня рівноважна концентрація становила приблизно 8 мкг/мл при введенні Хуміри у підтримуючій дозі 40 мг 1 раз на 2 тижні.

У пацієнтів з увеїтом після введення Хуміри в початковій дозі 80 мг на тиждень 0 з наступним введенням 40 мг 1 раз на 2 тижні, починаючи з 1 тижня, середня рівноважна концентрація становила від 8 до 10 мкг/мл.

Вплив адалімумабу на стан дітей з увеїтом було визначено за допомогою фармакокінетичного моделювання та симуляції на основі фармакокінетики при інших показаннях у дітей (бляшковий псоріаз, ювенільний ревматоїдний (ідіопатичний) артрит (ЮРА), хвороба Крона (ХК).

Немає клінічних даних про вплив початкової дози адалімумабу на стан дітей віком до 6 років. Прогнозується, що за відсутності метотрексату початкова доза може спричинити підвищення системного впливу.

Висновок

Популяційний фармакокінетичний аналіз даних понад 1300 пацієнтів із РА виявив тенденцію до підвищення явного кліренсу адалімумабу з підвищенням маси тіла пацієнтів. З урахуванням поправок щодо різниці маси тіла було встановлено, що стать і вік мають мінімальний вплив на кліренс адалімумабу. Рівні вільного адалімумабу (не пов'язаного з антитілами проти адалімумабу (ААА)) у сироватці крові були нижчими у пацієнтів, у яких виявлялися ААА. Хуміра не вивчалася у пацієнтів із порушеннями функції печінки та нирок.

Діти

Безпека та ефективність застосування Хуміри дітям з іншими показаннями, ніж зазначені у розділі «Показання», не встановлені.

Клінічні властивості

Показання

Ювенільний ревматоїдний (ідіопатичний) артрит (ЮРА).

Поліартикулярний ювенільний ревматоїдний артрит.

Хуміра в комбінації з метотрексатом показана для лікування активного поліартикулярного ювенільного ідіопатичного артриту у дітей віком від 2 років, у яких не було адекватної відповіді на терапію одним або декількома протиревматичними препаратами, що модифікують перебіг захворювання (DMARDs).

Хуміру можна застосовувати як монотерапію у разі непереносимості метотрексату або коли продовження терапії Метотрексатом є неприйнятним. Не було проведено дослідження застосування Хуміри пацієнтам віком до 2 років.

Ентезит-асоційований артрит

Хумір показана для лікування активного ентезит-асоційованого артриту у дітей від 6 років, які не відповідали на традиційну терапію, або за наявності непереносимості або медичних протипоказань до таких видів терапії.
Хвороба Крона у дітей.

Хуміра показана для лікування хвороби Крона середнього та високого ступеня активності у дітей віком від 6 років, які не відповідали на традиційну терапію, включаючи первинну нутритивну терапію, терапію кортикостероїдами та/або імуномодуляторами, або за наявності непереносимості або медичних протипоказань до таких видів терапії.

Бляшковий псоріаз (БП) у дітей.

Хуміра показана для лікування хронічного бляшкового псоріазу з тяжким перебігом у дітей віком від 4 років, у яких не отримано клінічної відповіді або є протипоказання/непереносимість місцевої терапії або фототерапії.
Увеїт у дітей.

Хумір показана для лікування хронічного неінфекційного переднього увеїту у дітей віком від 2 років, які не відповідали або мали непереносимість традиційної терапії або яким традиційна терапія протипоказана.

Протипоказання Хуміру

• Підвищена чутливість до адалімумабу або до будь-якого іншого компонента препарату.
• Активний туберкульоз або інші тяжкі інфекції, такі як сепсис та опортуністичні інфекції (див. розділ «Особливості застосування»).
• Помірна та тяжка серцева недостатність (III/IV клас за NYHA) (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та іншими видами взаємодій

Хуміру вивчали за участю пацієнтів з РА, ЮРА та ПСА, які отримували препарат як монотерапію та одночасно з метотрексатом. При одночасному застосуванні Хуміри та метотрексату у 21 пацієнта з РА жодних статистично значущих змін у профілях концентрації метотрексату у сироватці крові не виявлено. Для порівняння, при одноразовому та багаторазовому застосуванні метотрексату зменшуються кліренси адалімумабу на 29% та 44% відповідно. Однак зміна дози Хуміри або метотрексату не потрібна. Рівень формування антитіл був нижчим при одночасному застосуванні Хуміри з метотрексатом порівняно з монотерапією. Введення Хуміри без метотрексату призводило до збільшення рівня формування антитіл, збільшення кліренсу та зниження ефективності адалімумабу.

Взаємодія між Хумірою та іншими препаратами (крім метотрексату) не вивчалась у фармакокінетичних дослідженнях. У клінічних дослідженнях не спостерігалося жодних взаємодій при застосуванні Хуміри з протиревматичними препаратами, що модифікують перебіг захворювання (DMARD s) (сульфасалазин, гідрохлорохін, лефлуномід та препарати золота), з глюкокортикоїдами, саліцилатами, нестероїдними протизапальними препаратами.

Не рекомендується одночасне застосування Хуміри з анакінрою (див. розділ «Особливості застосування»).

Не рекомендується одночасне застосування Хуміри з абатацептом (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості застосування препарату

Для покращення контролю застосування біологічних препаратів необхідно чітко фіксувати торгову назву та номер серії введеного препарату.

Інфекції

Тяжкі інфекції: бактеріальні, мікобактеріальні, інвазивні грибкові (дисемінований або екстрапульмонарний гістоплазмоз, аспергільоз, кокцидіоїдомікоз), вірусні, паразитарні або інші опортуністичні інфекції – спостерігалися у пацієнтів, які застосовували блокатори ФН. Про розвиток сепсису, рідко – туберкульозу, кандидозу, листериозу, легіонельозу та пневмоцистної інфекції також повідомлялося при застосуванні антагоністів ФНП, включаючи Хуміру. У клінічних дослідженнях спостерігалися інші серйозні інфекції: пневмонія, пієлонефрит, септичний артрит і септицемія. Були повідомлення про госпіталізацію пацієнтів з інфекціями, що виникли (у тому числі з летальним результатом). Більшість важких інфекцій розвинулося на фоні застосування імуносупресивних засобів та основного захворювання.
Не слід застосовувати Хуміру пацієнтам з активним інфекційним процесом, включаючи хронічні або локалізовані інфекції, доки інфекція не буде контрольована. У пацієнтів, які мають контакт з хворим на туберкульоз або повернулися з країн з високим рівнем захворюваності на туберкульоз або з ендемічних зон щодо мікозів (гістоплазмоз, кокцидіоїдомікоз або бластомікоз), слід оцінити співвідношення користь/ризик до початку застосування Хуміри (див. нижче «I »).
Як і при застосуванні інших антагоністів ФНП, за пацієнтами слід ретельно спостерігати до, протягом та після лікування Хумірою з огляду на можливість розвитку інфекцій (у тому числі туберкульозу).
Необхідно провести повне обстеження та ретельно спостерігати пацієнтів, у яких під час лікування Хумірою розвинулася нова інфекція. Лікування припинити при розвитку тяжкої інфекції або сепсису та застосувати відповідні протимікробні або протигрибкові препарати, доки інфекція не буде контрольована.
Слід особливо обережно застосовувати хумиру пацієнтам з рекурентними інфекціями або при преморбідних станах, що підвищують схильність до розвитку інфекцій.

Туберкульоз

Повідомлялося про випадки реактивації та про розвиток нової інфекції туберкульозу, включаючи легеневу та нелегкову форми (тобто дисемінований туберкульоз), у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Хуміра. До початку терапії Хумірою пацієнтів слід ретельно обстежити з приводу активного та неактивного (латентного) туберкульозу. Обстеження повинно включати вичерпну оцінку анамнезу пацієнта з туберкульозом або відомості про можливі контакти з хворими на активний туберкульоз та попередню та/або супутню імуносупресивну терапію. Слід провести всім пацієнтам до початку терапії шкірний туберкуліновий тест (проба Манту) та рентгенографію грудної клітки. Позитивним результатом шкірного туберкулінового тесту при проведенні діагностики латентного туберкульозу вважається поява ущільнення (папули) діаметром 5 мм або більше (не враховуючи попередньої вакцинації БЦЖ). Слід враховувати можливість недіагностованого латентного туберкульозу у пацієнтів, які повернулися з країн із високим рівнем захворюваності на туберкульоз або мають тісний контакт з хворим на активний туберкульоз. Лікування Хуміроя не слід проводити, якщо діагностується активний туберкульоз.
У разі латентного туберкульозу перед початком терапії Хумірою слід здійснити специфічне профілактичне лікування. Слід врахувати необхідність застосування протитуберкульозного лікування перед початком терапії Хумірою пацієнтам, які мають фактори ризику розвитку туберкульозної інфекції, але у яких отримано негативний результат тесту на латентний туберкульоз, та пацієнтам, які мали в анамнезі латентний або активний туберкульоз і для яких не може бути підтверджено. відповідне лікування. Рішення про початок протитуберкульозної терапії для таких пацієнтів приймають після консультації з фтизіатром та оцінки ризику розвитку латентного туберкульозу та безпеки протитуберкульозного лікування.
Специфічне лікування латентного туберкульозу зменшує ризик реактивації туберкульозу у пацієнтів, які отримують лікування препаратом Хуміра. Незважаючи на профілактичне протитуберкульозне лікування, випадки реактивації туберкульозу спостерігалися у пацієнтів, які отримували препарат Хуміра. Також активний туберкульоз розвивався на фоні лікування Хумірою у деяких пацієнтів з негативними результатами скринінгу на латентну туберкульозну інфекцію, а у деяких пацієнтів, які раніше перенесли успішну терапію активного туберкульозу, спостерігався повторний розвиток туберкульозу на фоні прийому блокаторів ФНП. Під час застосування Хуміри пацієнтів слід оглядати появу симптомів активного туберкульозу, особливо з урахуванням можливості отримання псевдонегативних результатів тестів на латентний туберкульоз (таких як у тяжких хворих та імуноскомпрометованих пацієнтів).
Усіх пацієнтів слід попередити про необхідність консультації лікаря у разі появи ознак, що нагадують симптоми туберкульозу (наприклад, постійний кашель, зменшення маси тіла, субфебрильна температура, апатія) під час або після лікування Хумірою.

Інші опортуністичні інфекції

Протягом лікування Хумірою повідомлялося про розвиток опортуністичних інфекцій, зокрема інвазивних грибкових інфекцій. Іноді такі інфекції вчасно не діагностувалися, що призводило до пізнього початку лікування та інколи завершувалося летально. Пацієнти, які застосовують блокатори ФНП, більш схильні до розвитку серйозних грибкових інфекцій, таких як гістоплазмоз, кокцидіоїдомікоз, бластомікоз, аспергільоз, кандидоз і т.д. Усіх пацієнтів у разі розвитку лихоманки, нездужання, зменшення маси тіла, підвищення пітливості, кашлю, задишки та/або інфільтратів у легенях або інших ознак серйозного системного захворювання (з шоком чи без) слід негайно обстежити виявлення збудників опортуністичних інфекцій.
У пацієнтів, які проживають або перебувають у ендемічних до мікозів регіонах, інвазивні грибкові інфекції слід підозрювати з появою відповідних симптомів системних грибкових інфекцій. Через існування підвищеного ризику розвитку гістоплазмозу чи інших інвазивних грибкових інфекцій слід проводити емпіричну протигрибкову терапію до визначення збудника. У деяких пацієнтів результати тесту на виявлення гістоплазмозного антигену або антитіл могли бути негативними навіть за активної інфекції. Якщо доцільно, рішення щодо застосування емпіричної протигрибкової терапії таким хворим слід приймати після консультації з фахівцем у галузі діагностики та лікування інвазивних грибкових інфекцій з огляду на ризик розвитку грибкової інфекції, а також ризик застосування протигрибкової терапії. Рекомендується припинити застосування блокатора ФНП при розвитку важкої грибкової інфекції, доки інфекція не буде контрольована.

Реактивація гепатиту В

Застосування блокаторів ФНП пов'язувалося з реактивацією вірусу гепатиту В (ВГВ) у хронічних носіїв. Іноді реактивація ВГВ на фоні терапії блокаторами ФНП була летальною. У більшості випадків пацієнти одночасно отримували інші медичні препарати, що пригнічують імунну систему, що також могло вплинути на реактивацію ВГВ. До початку застосування блокаторів ФНП слід обстежити пацієнтів групи ризику щодо ВГВ. Слід з обережністю призначати блокатори ФНП пацієнтам-носіям ВГВ, а у разі призначення ретельно спостерігати за появою симптомів реактивації ВГВ протягом терапії та через кілька місяців після припинення лікування. Немає даних про ефективність та безпеку застосування противірусних препаратів для профілактики реактивації ВГВ у носіїв, які отримують блокатори ФНП. При реактивації ВГВ слід припинити терапію Хумірою та призначити ефективне противірусне лікування та відповідну підтримуючу терапію.

Неврологічні розлади

При застосуванні блокаторів ФНП, у тому числі Хуміри, повідомлялося про поодинокі випадки появи або загострення клінічних симптомів та/або радіографічних ознак демієлінізуючих захворювань центральної нервової системи, включаючи розсіяний склероз, неврит зорового нерва та демієлінізуючі захворювання периферичної нервової системи, включаючи синдром. Рекомендується ретельна оцінка переваг/ризиків застосування Хуміри для пацієнтів з демієлінізуючими розладами центральної або периферичної нервової системи. Необхідно припинити терапію Хумірою у разі виникнення зазначених розладів. Відомо, що існує зв'язок між інтермедіарним увеїтом та демієлінізуючими розладами центральної нервової системи. Неврологічне обстеження необхідно проводити пацієнтам з неінфекційним інтермедіарним увеїтом перед початком терапії Хумірою та регулярно протягом терапії, щоб оцінювати розвиток демієлінізуючих розладів центральної нервової системи.

Злоякісні новоутворення

У контрольованих клінічних дослідженнях блокаторів ФНП частіше повідомлялося про розвиток з локальних новоутворень у пацієнтів, які отримували ФНП-блокатор, ніж у пацієнтів контрольної групи. Однак невелика вибірка пацієнтів контрольної групи та недостатня тривалість випробувань не дозволяють зробити остаточних висновків. Більше того, у пацієнтів з давнім високоактивним РА існує високий фоновий ризик виникнення лімфоми, що ускладнює оцінку ризику. Протягом тривалих відкритих клінічних випробувань Хуміри загальна частота виникнення злоякісних новоутворень була аналогічна очікуваної загальної популяції з такими ж віковими, статевими і расовими параметрами. Однак не можна виключати ризик розвитку лімфом або інших злоякісних новоутворень у пацієнтів, які лікуються антагоністами ФНП.
Повідомлялося про окремі випадки розвитку злоякісних новоутворень із летальним кінцем у дітей та підлітків, які отримували лікування блокаторами ФНП. Приблизно половина з цих випадків – лімфоми, включаючи ходжкінську та неходжкінську. Інші випадки були представлені різними видами злоякісних новоутворень, серед них повідомлялося про поодинокі випадки злоякісних новоутворень, які зазвичай пов'язані з імуносупресією. Злоякісні новоутворення виникали загалом через 30 місяців терапії. Більшість пацієнтів одночасно отримували імуносупресанти. Ці повідомлення були отримані під час постмаркетингового спостереження та надходили з різних джерел, включаючи реєстри та постмаркетингові звіти.
У постмаркетинговій практиці дуже рідко у пацієнтів, які застосовували адалімумаб, повідомлялося про розвиток гепатолієнальної Т-клітинної лімфоми (рідкісний тип лімфоми, що характеризується дуже агресивним перебігом і зазвичай летальним). Більшість із цих пацієнтів раніше отримували терапію інфліксімабом у комбінації з азатіоприном або 6-меркаптопурином для лікування запальних захворювань кишківника. Потенційний ризик одночасного застосування азатіоприну або 6-меркаптопурину з Хумірою має бути ретельно оцінений. Причинно- наслідковий зв'язок між розвитком гепатолієнальної Т-клітинної лімфоми та застосуванням адалімумабу залишається незрозумілим.
Дослідження щодо застосування Хуміри пацієнтам зі злоякісними новоутвореннями в анамнезі або продовження терапії у пацієнтів, у яких розвинулося злоякісне новоутворення, не проводилося. Це слід враховувати та з обережністю приймати рішення щодо застосування Хуміри таким хворим.
У всіх пацієнтів, особливо при інтенсивній імуносупресивній терапії в анамнезі, або у пацієнтів з псоріазом, яким проводили PUVA-терапію, слід виключити наявність немеланомного раку шкіри до та протягом періоду застосування Хуміри.
У постмаркетинговій практиці повідомлялося про випадки гострої та хронічної лейкемії, пов'язаної із застосуванням ФНП-блокаторів при ревматоїдному артриті, а також за інших показань. Пацієнти з ревматоїдним артритом можуть мати підвищений ризик розвитку лейкемії (майже вдвічі) порівняно із загальною популяцією навіть за відсутності терапії ФНП-блокаторами.
У пошуковому клінічному дослідженні, в якому оцінювали застосування іншого ФНП-блокатора (інфліксимаб), у пацієнтів з хронічною обструктивною хворобою легень повідомлялося про частіші випадки виникнення новоутворень, в основному в легенях, голові та на ділянці шиї, порівняно з контрольною групою. Усі пацієнти тривалий час були курцями. Тому необхідно з обережністю застосовувати будь-які блокуючі ФНП пацієнтам із хронічною обструктивною хворобою легень та пацієнтам із підвищеним ризиком виникнення новоутворень на фоні куріння.
В даний час невідомо, чи застосування адалімумабу впливає на ризик розвитку дисплазії або раку кишечника. Всі хворі на виразковий коліт, що входять до групи підвищеного ризику розвитку дисплазії або раку кишечника (наприклад, пацієнти з тривалим виразковим колітом або первинним склерозуючим) холангітом), або мали в анамнезі дисплазію або рак кишечника, повинні підлягати регулярному обстеженню щодо наявності дисплазії перебіг усієї хвороби. Обстеження має включати колоноскопію та біопсію.

Алергічні реакції

У ході клінічних досліджень серйозні алергічні реакції, пов'язані з Хумірою, виникали нечасто. Повідомлялося про серйозні алергічні реакції, включаючи анафілаксію, після введення Хуміри. У разі виникнення анафілактичної реакції або іншої серйозної алергічної реакції необхідно негайно припинити застосування Хуміри та розпочати відповідну терапію.

Гематологічні розлади

Рідко при застосуванні блокаторів ФНП повідомлялося про розвиток панцитопенії, апластичної анемії. При застосуванні Хуміри (причинно- наслідковий зв'язок не з'ясовано) повідомлялося про розвиток цитопенії (тромбоцитопенії, лейкопенії), що мало клінічне значення. Всіх пацієнтів слід попередити про необхідність негайної консультації лікаря при появі симптомів, властивих захворюванню крові (таких як постійна лихоманка, синці, кровотеча, блідість шкіри та слизових) на тлі застосування Хуміри. Слід розглянути необхідність припинення застосування Хуміри пацієнтам у разі підтвердження серйозних порушень з боку крові.
Одночасне застосування з біологічними DMARD або антагоністами ФНП.
Спостерігалися серйозні інфекції під час клінічних досліджень супутнього застосування анакінри та етанерцепту, що не мало терапевтичних переваг у порівнянні з монотерапією етанерцептом. Зважаючи на характер побічних явищ, що спостерігалися під час комбінованого лікування етанерцептом та анакінрою, подібна токсичність може розвинутися при комбінації анакінри та іншого блокатора ФНП. Тому комбінація адалімумабу та анакінри не рекомендується.
Одночасне застосування адалімумабу з іншими біологічними DMARDs (наприклад, анакінра та абатацепт) або з іншими антагоністами ФНП не рекомендується, враховуючи можливе підвищення ризику інфекцій та інших потенційних фармакологічних взаємодій.

Імуносупресія

Під час клінічних досліджень Хуміри у 64 пацієнтів з РА випадків інгібування гіперчутливості уповільненого типу, зниження рівнів імуноглобулінів або кількісних змін ефекторних Т- та В-клітин, а також NK-клітин, моноцитів/макрофагів та нейтрофілів не спостерігалося.

Вакцинація

Пацієнтам при застосуванні Хумір можна проводити вакцинацію, за винятком застосування живих вакцин. Жодних даних про вторинну передачу інфекції живими вакцинами у пацієнтів, які отримували Хуміру, не існує.
Для пацієнтів дитинства рекомендовано по можливості провести всі необхідні щеплення згідно з календарем до початку терапії Хумірою.
Застосування живих вакцин немовлятам, які піддавалися дії адалімумабу внутрішньоутробно, не рекомендується протягом 5 місяців після останньої ін'єкції адалімумабу матері в період вагітності.

Хронічна серцева недостатність (ХСН)

Застосування Хуміри пацієнтам з хронічною серцевою недостатністю не досліджувалося, однак у клінічних дослідженнях з іншим блокатором ФНП повідомлялося про більш високу частоту побічних явищ , пов'язаних із ХСН, включаючи погіршення ХСН та вперше виявлену ХСН. Повідомлялося також про випадки прогресування ХСН у пацієнтів, які отримують терапію Хумірою. Хумір слід з обережністю застосовувати пацієнтам із серцевою недостатністю та під ретельним контролем їхнього стану (див. «Побічні реакції»).

Аутоімунні процеси

Лікування Хумірої може спричинити появу аутоантитіл. Вплив тривалого застосування Хумір на розвиток аутоімунних захворювань невідомий. При виникненні симптомів, що нагадують вовчаноподібний синдром, лікування Хумірою необхідно припинити.

Хірургічне втручання

Доступні обмежені дані щодо безпеки хірургічних процедур у пацієнтів, які отримують Хуміру. Тривалий період напіввиведення Адалімумабу необхідно враховувати, якщо планується хірургічне втручання. Пацієнта, який потребує хірургічного втручання та перебуває на лікуванні Хумірою, потрібно ретельно обстежити на наявність інфекцій. У разі потреби слід вжити відповідних заходів. Доступні обмежені дані щодо безпеки застосування пацієнтам, які зазнавали артропластики під час терапії Хумірої.

Непрохідність тонкої кишки

Відсутність відповіді на лікування хвороби Крона може свідчити про наявність фіксованої фіброзної стриктури, яка потребує лікування хірургічним шляхом. Доступні дані дозволяють вважати, що лікування Хумірою не викликає виникнення або прогресування стриктур.

Пацієнти похилого віку

Частота розвитку серйозних інфекцій у пацієнтів віком від 65 років, які отримували Хуміру (3,7%), вища, ніж у молодших пацієнтів (1,5%). Деякі випадки були летальними. У клінічних дослідженнях брали участь 9,5% пацієнтів віком від 65 років, з яких приблизно 2,0% пацієнтів віком від 75 років. У зв'язку з тим, що частота розвитку інфекцій у пацієнтів похилого віку вища, застосовувати Хуміру пацієнтам цієї вікової категорії необхідно обережно.

Діти

розділ розділ «Вакцинація» вище.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Жінки репродуктивного віку

Для запобігання вагітності жінки репродуктивного віку повинні користуватись надійними методами контрацепції під час лікування та не менше п'яти місяців після введення останньої дози препарату Хуміра.

Вагітність

Внаслідок проспективного аналізу даних щодо застосування адалімумабу під час вагітності (приблизно 2100 випадків вагітностей, які завершилися народженням живих дітей з відомими наслідками, у тому числі понад 1500 випадків застосування препарату у першому триместрі) не виявлено збільшення частоти вад розвитку у новонароджених.

До проспективного когортного реєстру було включено 257 жінок з РА або ГК, які отримували адалімумаб як мінімум протягом першого триместру, та 120 жінок з РА або ГК, які не отримували адалімумаб. Первинною кінцевою точкою була частота розвитку значних вроджених вад у новонароджених. Частота випадків вагітності їй, як і завершилася народженням принаймні однієї живої дитини з значною вродженою пороком, становила 6 з 69 (8,7 %) у групі жінок з РА, як і отримували адалімумаб, та 5 з 74 (6,8 %) – у групі жінок з РА, як і не застосовували препарат (нескоректоване ставлення шансів [ВШ] – 1,31, 95% довірчий інтервал [ДІ] – 0,38 – 4,52). У групі жінок з ГК, як і отримували адалімумаб, частота таких випадків становила 16 із 152 (10,5%), а у групі жінок з ГК, як і не застосовували препарат, відповідно 3 із 32 (9,4%) (некоректована ВШ - 1,14, 95% ДІ - 0,31 - 4,16). В об'єднаній групі жінок з РА та ХК скориговано ВШ (з поправкою на відмінності на вихідному рівні) склало 1,10 (95 % ДІ – 0,45 – 2,73) між жінками, які застосовували та не застосовували адалімумаб, не було виявлено чітко виражених відмінностей щодо вторинних кінцевих точок у вигляді спонтанних абортів, незначних вроджених вад, передчасних пологів, маси тіла та зростання новонароджених та серйозних або опортуністичних інфекцій, а також не було зареєстровано випадків мертвіння або розвитку злоякісних пухлин. На інтерпретацію даних могли впливати методологічні обмеження дослідження, у тому числі малий обсяг вибірки та нерандомізований дизайн дослідження.

В експериментальному дослідженні та токсичності на мавпах не було виявлено ознак токсичної дії на материнський організм, а також ембріотоксичної та тератогенної дії. Доклінічні дані щодо постнатальної токсичності адалімумабу відсутні.

Оскільки адалімумаб пригнічує ФНС-α, його застосування під час вагітності може порушити нормальні імунні реакції у новонародженої дитини. Вагітним жінкам слід застосовувати адалімумаб лише у разі очевидної потреби.

Адалімумаб може проникати через плаценту до сироватки крові новонароджених, матері яких отримували адалімумаб під час вагітності. Тому у таких новонароджених може бути підвищений ризик інфікування. Застосування живих вакцин (наприклад, вакцини БЦЖ) немовлятам, які піддавалися впливу адалімумабу внутрішньоутробно, не рекомендується протягом 5 місяців після останньої ін'єкції адалімумабу матері в період вагітності.

Годування груддю

Обмежені опубліковані дані свідчать про те, що адалімумаб екскретується у грудне молоко у дуже низьких концентраціях – від 0,1% до 1% рівня у сироватці матері. Враховуючи те, що білки імуноглобуліну G піддаються в кишечнику протеолізу і мають низьку біодоступність, системний вплив адалімумабу на немовлят малоймовірний. Отже, препарат Хуміра можна застосовувати під час годування груддю.

Фертильність

Доклінічні дані щодо впливу адалімумабу на фертильність відсутні.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом чи іншими механізмами

Хуміра може впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Застосування Хуміри може призвести до виникнення вертиго та порушення гостроти зору (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози Хуміра

Терапію Хумірою повинен призначати лікар, який має досвід діагностики та терапії захворювань, при яких показано Хуміра. Офтальмологам рекомендовано проконсультуватися з відповідним фахівцем перед тим, як призначати терапію Хумірою. Хуміру можна вводити самостійно лише у випадку, якщо пацієнт або батьки дитини, якій призначено терапію Хумірою, пройшли відповідний інструктаж у лікаря з техніки введення ін'єкції та лікар підтвердив, що це можливо. Додатково необхідно ознайомитися з інформацією про самостійне введення, що міститься в упаковці. Пацієнт або батьки дитини, якій призначено терапію Хумірою, повинні ознайомитися з інформаційною карткою, яка також знаходиться в упаковці. Під час лікування Хумірою інші супутні види терапії (наприклад, кортикостероїдами та/або імуномодулюючими препаратами) слід переглянути.

Ювенільний ревматоїдний (ідіопатичний) артрит (ЮРА).

Поліартикулярний ювенільний ревматоїдний артрит.

Рекомендована доза для дітей віком від 2 років із поліартикулярною формою ЮРА залежить від маси тіла (таблиця 1). Хумір застосовують 1 раз на 2 тижні підшкірно.

Таблиця 1. Дозування Хуміри для пацієнтів із поліартикулярною формою ЮРА

Маса тіла	Доза
Від 10 кг до 30 кг	20 мг 1 раз на 2 тижні
30 кг і більше	40 мг 1 раз на 2 тижні

Клінічна відповідь згідно з наявними даними зазвичай досягається протягом 12 тижнів лікування. Слід переглянути необхідність продовження терапії для пацієнтів, у яких протягом зазначеного терміну немає відповіді на лікування.

Хумір не застосовують за цим показанням дітям до 2 років.

Лікарський засіб Хуміра доступний в інших дозах залежно від індивідуальних потреб у лікуванні.

Ентезит – асоційований артрит.

Рекомендована доза для дітей віком від 6 років залежить від маси тіла (таблиця 2). Хумір застосовують 1 раз на 2 тижні підшкірно.

Таблиця 2. Дозування Хуміри для пацієнтів з ентезит-асоційованим артритом

Маса тіла	Доза
Від 15 кг до 30 кг	20 мг 1 раз на 2 тижні
30 кг і більше	40 мг 1 раз на 2 тижні

Застосування Хуміри дітям до 6 років з ентезит-асоційованим артритом не вивчалося. Лікарський засіб Хуміра доступний в інших дозах залежно від індивідуальних потреб у лікуванні.

Хвороба Крона у дітей

Рекомендована доза для пацієнтів віком від 6 до 17 років із хворобою Крона залежить від маси тіла (таблиця 3). Хумір застосовують підшкірно.

Таблиця 3. Дозування Хуміри для дітей із хворобою Крона

Маса тіла	Індукційна доза	Підтримуюча терапія, починаючи з тижня 4
<40 кг	40 мг на тиждень 0 та 20 мг на тиждень 2 Якщо існує потреба у більш швидкій відповіді на терапію, можна використати таку схему: 80 мг на тиждень 0 та 40 мг на тиждень 2. Але слід враховувати, що ризик побічних явищ при застосуванні вищої індукційної дози зростає.	20 мг 1 раз на 2 тижні
≥40 кг	80 мг на тиждень 0 та 40 мг на тиждень 2 Якщо існує потреба у більш швидкій відповіді на терапію, можна використати таку схему: 160 мг на тиждень 0 та 80 мг на тиждень 2. Але слід враховувати, що ризик побічних явищ при застосуванні вищої індукційної дози зростає.	40 мг 1 раз на 2 тижні

Для пацієнтів з недостатньою відповіддю може бути доцільним збільшення частоти застосування Хуміри:

• пацієнтам із масою тіла < 40 кг: 20 мг 1 раз на тиждень;
• пацієнтам з масою тіла ≥ 40 кг: 40 мг 1 раз на тиждень або 80 мг 1 раз на 2 тижні.

Слід ретельно переглянути необхідність продовження терапії для пацієнтів, у яких протягом 12 тижнів немає клінічної відповіді.

Хумір не застосовують за цим показанням дітям до 6 років.

Лікарський засіб Хуміра доступний в інших дозах залежно від індивідуальних потреб у лікуванні.

Бляшковий псоріаз у дітей

Рекомендована доза для пацієнтів віком від 4 до 17 років із бляшковим псоріазом залежить від маси тіла (таблиця 4). Хумір застосовують підшкірно.

Таблиця 4. Дозування Хуміри для дітей із бляшковим псоріазом

Маса тіла	Доза
Від 15 кг до 30 кг	Початкова доза становить 20 мг на тижні 0, потім 20 мг 1 раз на 2 тижні, починаючи з тижня.
30 кг і більше	Початкова доза становить 40 мг на тижні 0, потім 40 мг 1 раз на 2 тижні, починаючи з тижня.

Слід ретельно переглянути необхідність продовження терапії для пацієнтів, у яких протягом 16 тижнів немає клінічної відповіді. Якщо призначена повторна терапія Хумірою, необхідно дотримуватись схеми лікування, зазначеної вище. Безпека застосування Хуміри дітям із бляшковим псоріазом вивчалася в середньому протягом 13 місяців.

Застосування Хуміри дітям до 4 років із бляшковим псоріазом не вивчалося.
Лікарський засіб Хуміра доступний в інших дозах залежно від індивідуальних потреб у лікуванні.

Увеїт у дітей

Рекомендована доза для дітей віком від 2 років із хронічним неінфекційним увеїтом залежить від маси тіла (таблиця 5). Хумір застосовують підшкірно. Немає даних щодо застосування Хуміри без супутньої терапії метотрексатом дітям з увеїтом.

Таблиця 5. Дозування Хуміри дітям з увеїтом

Маса тіла	Доза
До 30 кг	20 мг 1 раз на 2 тижні у комбінації з метотрексатом
30 кг і більше	40 мг 1 раз на 2 тижні у комбінації з метотрексатом

Хумір можна застосовувати у комбінації з метотрексатом або іншими небіологічними імуномодулюючими препаратами. відповідно до клінічного досвіду. Початкова навантажувальна доза Хуміри становить 40 мг для пацієнтів з масою тіла до 30 кг та 80 мг для пацієнтів, маса тіла яких 30 кг більше; Її можна запровадити за тиждень до початку підтримуючої терапії. Немає клінічних даних про введення початкової вантажної дози Хуміри дітям віком до 6 років. Застосування Хуміри дітям віком до 2 років за цим показанням не обґрунтовано. Рекомендується щорічно оцінювати користь та ризик тривалого лікування. Лікарський засіб Хуміра доступний в інших дозах залежно від індивідуальних потреб у лікуванні.

Пацієнти похилого віку

Корекція дози для цієї групи пацієнтів не потрібна.

Порушення функції печінки та нирок

Застосування Хуміри таким пацієнтам не досліджувалося, тому рекомендації щодо зміни дози відсутні.

Вступ

Хумір необхідно застосовувати під наглядом лікаря. За рекомендацією лікаря пацієнти або їхні батьки/близькі люди можуть самостійно вводити препарат після відповідного навчання техніці підшкірного введення.

Інструкція з самостійного введення

Ця інструкція пояснює, як самостійно вводити Хумір свою дитину.

Будь ласка, уважно прочитайте її та виконуйте крок за кроком.

Ваш лікар чи медична сестра пояснять техніку самостійного виконання підшкірної ін'єкції.

Не намагайтеся виконати ін'єкцію своїй дитині доти, доки ви не будете впевнені в правильності приготування та виконання ін'єкції.

Після навчання Ви можете ін'єкції дитині самостійно або за допомогою членів сім'ї або друзів.

Використовуйте кожен попередньо наповнений шприц лише для однієї ін'єкції.

Не використовуйте шприц і повідомте лікаря, якщо:

• якщо розчин помутнішав, змінив колір або містить сторонні частки
• якщо прострочений термін придатності
• якщо рідину заморожували або залишали під прямим сонячним промінням
• якщо шприц упав або пошкоджено

Не знімайте ковпачок до самої ін'єкції. Зберігайте Хуміру у недоступному для дітей місці.

КРОК 1

Вийміть Хуміру з холодильника.
Залишіть хумиру за кімнатної температури на 15 – 30 хвилин перед ін'єкцією.

• Не знімайте ковпачок з голки, поки Хумір не досягне кімнатної температури.
• Не нагрівайте Хуміра будь-яким іншим способом (наприклад, у мікрохвильовій печі або в гарячій воді).

КРОК 2

Перегляньте термін придатності лікарського засобу. Не застосовуйте препарат з терміном придатності, що минув.

Викладіть такі предмети на чисту та рівну поверхню:

• один шприц для ін'єкції із Хумірою
• одну спиртову серветку

Добре вимийте та висушіть руки.

КРОК 3

Виберіть місця для ін'єкції вашій дитині:

• передня частина стегон або
• живіт на відстані не менше 5 смпупка
• кожна нова ін'єкція має бути зроблена на відстані як мінімум 3 смот місця попереднього введення

Протріть спиртовою серветкою круговими рухами обране місце для ін'єкції.

• Не вводьте лікарський засіб через одяг
• Не вводьте лікарський засіб у ділянку шкіри, чутливу, де утворився синець, почервоніння, тверде або має шрами, розтяжки, або у ділянці з псоріатичними бляшками.

КРОК 4

Тримайте наповнений шприц в одній руці.

Перевірте рідину у шприці.

• Переконайтеся, що рідина чиста та безбарвна
• Не використовуйте шприц, якщо розчин помутнів або містить сторонні частки
• Не використовуйте шприц, якщо він упав або пошкоджено.

Обережно зніміть ковпачок із голки шприца іншою рукою. Не надягайте знову ковпачок на голку.

• Не торкайтеся пальцями голки та уникайте контакту голки з будь-якими предметами

КРОК 5

Тримайте шприц голкою однією рукою на рівні очей, щоб ви могли бачити повітря в шприці.

Повільно натискайте на поршень, щоб випустити повітря через голку.

Це нормально побачити краплю рідини на кінці голки.

КРОК 6

Тримайте корпус шприца однією рукою між великим і вказівним пальцями так, ніби тримайте олівець.

Іншою рукою обережно візьміть ділянку очищеної шкіри складку і міцно утримуйте її.

КРОК 7

Одним швидким коротким рухом введіть голку в шкіру під кутом приблизно 45 градусів, після чого відпустіть шкіру.

Повільно натискайте на поршень шприца, доки вся рідина не буде введена.

КРОК 8

Коли ін'єкція завершена, повільно витягніть голку зі шкіри під тим самим кутом, що й уводили.

Притисніть місце ін'єкції на 10 секунд ватяною кулькою або марлевою подушечкою.

Не тріть шкіру в місці ін'єкції.

У місці ін'єкції може виникати невелика кровотеча – це нормально.

КРОК 9

• Утилізуйте використаний шприц відповідно до інструкцій лікаря, медсестри або фармацевта відповідно до вимог чинного законодавства.
• НІКОЛИ не надягайте ковпачок на голку шприца після ін'єкції, Ви можете травмуватися.
• Не викидайте шприци разом із побутовим сміттям.
• Завжди тримайте шприц подалі від дітей.

Діти

Показано для застосування дітям згідно з розділом «Показання».

Передозування

Максимальна доза Хуміри, яка переноситься людиною, не встановлена. У ході клінічних досліджень адалімумабу не було виявлено випадків дозолімітуючої токсичності. Пацієнти призначали багаторазові дози до 10 мг/кг, що не супроводжувалося ознаками токсичності, пов'язаної з передозуванням. При передозуванні слід спостерігати за пацієнтом щодо появи будь-яких симптомів побічних реакцій та негайно проводити відповідну симптоматичну терапію.

Побічні реакції Хуміру

Протягом клінічних випробувань.

Хуміра досліджували у контрольованих клінічних дослідженнях та дослідженнях відкритого періоду тривалістю близько 60 місяців за участю 9506 пацієнтів з раннім та тривалим ревматоїдним артритом, ЮРА (поліартикулярним артритом та ентезит-асоційованим артритом); ), хворобою Крона, виразковий коліт, псоріаз, гнійний гідраденіт, увеїт.

Нижче наведено дані, отримані під час основних контрольованих досліджень, у яких 6089 пацієнтам застосовували Хуміру та 3801 пацієнту застосовували плацебо або препарат порівняння протягом контрольованого періоду.
Під час основних клінічних випробувань 5,9% пацієнтів, які отримували Хуміру, та 5,4% пацієнтів із контрольної групи припинили лікування через побічні реакції.

Загальна інформація щодо профілю безпеки

Очікується, що приблизно у 13% пацієнтів можуть виникнути реакції у місці введення, що є однією з найчастіших побічних реакцій, що спостерігалися при застосуванні адалімумабу у контрольованих клінічних випробуваннях.

Найчастіше повідомлялося про виникнення побічних реакцій у вигляді інфекцій (таких як назофарингіт, інфекції верхніх відділів дихальних шляхів та синусит), реакцій у місці введення (почервоніння, свербіж, геморагії, біль або набряк), головний біль та скелетно-м'язовий біль.

Антагоністи ФНП, такі як Хуміра, впливають на імунну систему, їх застосування може призвести до зниження опірності організму до інфекцій та злоякісних новоутворень. Під час застосування Хуміри повідомлялося про виникнення інфекцій, які можуть становити загрозу життю людини та призвести до смерті (включаючи сепсис, опортуністичні інфекції та туберкульоз), про реактивацію гепатиту В та виникнення різних новоутворень (включаючи лейкоз, лімфому та гепатолієнальну Т-клітинну).

Повідомлялося також про серйозні гематологічні, неврологічні та аутоімунні реакції, а саме: панцитопенію, апластичну анемію, випадки центральних і периферичних демієлінізуючих розладів, виникнення вовчаку, вовчакоподібних станів та синдрому Стівенса - Джонсона.
У таблиці 6 представлені побічні реакції з можливим причинно-наслідковим зв'язком, які спостерігалися протягом клінічних та постмаркетингових досліджень у пацієнтів з РА, ЮРА, ПСА, аксіальним спондилоартритом (АС та нерентгенографічний аксіальний спондилоартрит), ВК, ХК або псоріазом. Побічні реакції відзначені органами та системами організму та частотою виникнення (≥ 1/10 – дуже часто, від ≥1/100 до ˂1/10 – часто; від ≥ 1/1000 до ˂1/100 – нечасто, від ≥1/10000 до ˂1/1000 – рідко).

Таблиця 6

Органи та системи організму	Частота	Побічні реакції
Інфекції та інвазії*	дуже часто	інфекції дихальних шляхів (включаючи інфекції нижніх та верхніх відділів дихальних шляхів, пневмонію, синусит, фарингіт, ринофарингіт, пневмонію, спричинену вірусом герпесу);
	часто	системні інфекції (включаючи сепсис, кандидоз та грип), кишкові інфекції (включаючи вірусний гастроентерит), інфекції шкіри та м'яких тканин (пароніхія, целюліт, імпетиго, некротичний фасціїт, оперізуючий герпес), інфекції вуха, інфекції ), інфекції статевих органів (включаючи грибковий вульвовагініт), інфекції сечовивідних шляхів (включаючи пієлонефрит), грибкові інфекції, інфекції суглобів;
	не часто	опортуністичні інфекції (включаючи кокцидіоїдомікоз, гістоплазмоз та інфекції комплексу mycobacterium avium), туберкульоз, неврологічні інфекції (включаючи вірусний менінгіт), інфекції ока, бактеріальні інфекції
Доброякісні, злоякісні та неспецифічні новоутворення (включаючи кісти та поліпи)*	часто	доброякісні новоутворення, рак шкіри, за винятком меланоми (включаючи базальноклітинну карциному та плоскоклітинну карциному);
	не часто	лімфома**, новоутворення паренхіматозних органів (включаючи рак молочної залози, пухлину легень та пухлину щитовидної залози), меланома**
З боку кровоносної та лімфатичної систем*	дуже часто	лейкопенія (включаючи нейтропенію та агранулоцитоз), анемія;
	часто	тромбоцитопенія, лейкоцитоз;
	не часто	ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура;
	рідко	панцитопенія
З боку імунної системи*	часто	гіперчутливість, алергія (включаючи сезонну алергію)
Порушення обміну речовин, метаболізму	дуже часто	підвищення рівня ліпідів крові;
	часто	гіпокаліємія, гіперурикемія, відхилення від норми концентрації натрію в плазмі крові, гіпокальціємія, гіперглікемія, гіпофосфатемія, дегідратація
Психічні розлади	часто	зміни настрою (включаючи депресію), тривога, безсоння
Неврологічні порушення*	дуже часто	головний біль
	часто	парестезія (включаючи гіпестезію), мігрень, стиснення нервових корінців;
	не часто	тремор, невропатія;
	рідко	розсіяний склероз
З боку органів зору	часто	порушення гостроти зору, кон'юнктивіт, блефарит, набряк ока;
	не часто	диплопія
З боку органів слуху та вестибулярного апарату	часто не часто	вертиго; глухота, дзвін у вухах
Кардіальні порушення*	часто	тахікардія;
	не часто	аритмія; хронічна серцева недостатність;
	рідко	зупинка серця
Судинні розлади	часто	артеріальна гіпертензія, припливи, гематома;
	не часто	оклюзія артерій, тромбофлебіт, аневризму аорти
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння*	часто	кашель, астма, діспне;
	не часто	хронічне обструктивне захворювання легень, інтерстиціальне захворювання легень, пневмоніт
Шлунково-кишкові розлади	дуже часто	біль у животі, нудота та блювання;
	часто	шлунково-кишкова кровотеча, диспепсія, гастроезофагеальний рефлюкс, сухий синдром (синдром Шегрена);
	не часто	панкреатит, дисфагія, набряк обличчя
Розлади гепатобіліарної системи*	дуже часто	підвищення рівня печінкових ферментів;
	не часто	холецистит та холелітіаз, підвищення рівня білірубіну, стеатоз печінки
Зміни з боку шкіри та підшкірної клітковини	дуже часто	висип (включаючи ексфоліативний висип);
	часто	свербіж, кропив'янка, екхімози (включаючи пурпуру), дерматит (включаючи екзему), оніхоклазія, підвищена пітливість;
	не часто	нічна пітливість, рубці
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини.	дуже часто	скелетно-м'язовий біль;
	часто	спазми м'язів (включаючи підвищення рівня креатинфосфокінази у плазмі крові);
	не часто	рабдоміоліз, системний червоний вовчак
З боку сечовидільної системи	часто	гематурія, ниркова недостатність;
	не часто	ніктурія
Розлади репродуктивної системи та молочних залоз	не часто	еректильна дисфункція
Загальні порушення та реакції у місці введення*	дуже часто	реакції у місці введення (включаючи почервоніння у місці введення);
	часто	біль у грудях, набряк;
	не часто	запалення
Обстеження*	Часто           частота невідома	коагуляція і порушення системи згортання крові (включаючи подовження активованого частково тромбопластинового часу (АЧТВ)), позитивні тести на аутоантитіла (включаючи антитіла до дволанцюгової ДНК), підвищення рівня лактатдегідрогенази в плазмі крові;   Збільшення маси тіла ***
Ушкодження, отруєння та процедурні ускладнення*	часто	повільне загоєння

*Див. також розділи «Протипоказання», «Особливості застосування», «Побічні ефекти».

** Включно з відкритим періодом досліджень.

*** Середня зміна маси тіла від початкового рівня при застосуванні адалімумабу за показаннями для дорослих пацієнтів була в межах від 0,3 кг до 1,0 кг порівняно з (мінус) -0,4 кг 0,4 кг для групи плацебо протягом періоду лікування 4-6 місяців. Збільшення маси тіла на 5–6 кг також спостерігалося під час довгострокових досліджень із середньою тривалістю експозиції приблизно 1–2 роки без контрольної групи, зокрема у пацієнтів із хворобою Крона та виразковим колітом. Механізм, що зумовлює такий ефект, невідомий, але, ймовірно, він пов'язаний із протизапальною дією адалімумабу.

Діти

Зазвичай побічні реакції, що виникають у дітей, були однаковими за частотою та характером із побічними реакціями, які спостерігалися у дорослих пацієнтів.

Реакції у місці введення

У контрольованих клінічних дослідженнях у дорослих та дітей, які отримували Хуміру, у 12,9% випадків розвинулися реакції у місці введення (еритема та/або свербіж, крововилив, біль чи набряк) порівняно з 7,2% пацієнтів контрольної групи.

Більшість реакцій були легкими і взагалі не потребували відміни препарату.

Інфекції

У контрольованих клінічних дослідженнях у дорослих та дітей рівень інфекцій склав 1,51/пацієнто-рік у групі пацієнтів, які отримували Хуміру, та 1,46/пацієнто-рік у контрольній групі пацієнтів. Рівень серйозних інфекцій становив 0,04/пацієнт-рік у групі пацієнтів, які отримували Хуміру, та 0,03/пацієнто-рік у контрольній групі пацієнтів. В основному це були назофарингіт, інфекції верхніх дихальних шляхів та синусит. Більшість пацієнтів продовжили застосовувати Хумір після одужання.

У контрольованих та відкритих дослідженнях у дорослих та дітей повідомлялося про розвиток важких інфекцій (рідко з летальним кінцем): туберкульозу (у тому числі міліарної та позалегеневої локалізації) та інвазивних опортуністичних інфекцій (таких як дисемінований гістоплазмоз, пневмоцистна пневмонія).

Утворення та лімфопроліферативні розлади

Протягом клінічних досліджень адалімумабу у дітей з ЮРА (поліартикулярним артритом та ентезит-асоційованим артритом) злоякісних новоутворень не спостерігалося (n = 249, 655,6 пацієнто-року).
Додатково не спостерігалося злоякісних новоутворень у клінічних дослідженнях у дітей із хворобою Крона (n = 192; 498,1 пацієнто-року), бляшковим псоріазом (n = 77; 80,0 пацієнто-року), увеїтом (n = 60; 58,4 пацієнта – року).

Під час контрольованих періодів основних досліджень застосування Хуміри дорослим протягом щонайменше 12 тижнів у пацієнтів з ревматоїдним артритом від середнього до високого ступеня активності, пацієнтів з псоріатичним артритом, аксіальним спондилоартритом (анкілозуючим спондилітом та нерентгенографічним аксіальним оксирадиазом винятком лімфоми та нееланомного раку шкіри) становив (95% довірчий інтервал) 6,8 (4,4; 10,5) на 1000 пацієнт-років у 5291 пацієнта, які приймали Хуміру, порівняно з рівнем 6,3 (3,4; 11,8) на 1000 пацієнтів у 3444 пацієнтів контрольної групи (середня тривалість лікування становила 4,0 місяця в групі застосування Хуміри і 3,8 місяця у пацієнтів контрольної групи).

Рівень немеланомного раку шкіри (95% довірчий інтервал) склав 8,8 (6,0; 13,0) на 1000 пацієнто-років у пацієнтів, які приймали Хуміру, та 3,2 (1,3; 7,6) на 1000 пацієнтів. років у пацієнтів контрольної групи. Серед наведених випадків частота виникнення раку шкіри, плоскоклітинної карциноми (95% довірчий інтервал) становила 2,7 (1,4; 5,4) на 1000 пацієнтів у пацієнтів, які приймали Хуміру, і 0,6 (0,1; 4) ,5) на 1000 пацієнтів у пацієнтів контрольної групи.
Рівень лімфом (95% довірчий інтервал) становив 0,7 (0,2; 2,7) на 1000 пацієнтів у пацієнтів, які приймали Хуміру, і 0,6 (0,1; 4,5) на 1000 пацієнтів. у пацієнтів контрольної групи

Темпи розвитку новоутворень, які спостерігалися (за винятком лімфоми та нееланомного раку шкіри), становлять приблизно 8,5/1000 пацієнтів у контрольованих дослідженнях та у дослідженнях відкритого періоду, які ще тривають та вже завершені. Темпи розвитку немеланомного раку шкіри становили приблизно 9,6/1000 пацієнто-років, а темпи розвитку лімфом – приблизно 1,3/1000 пацієнто-років. Ці дослідження тривали приблизно 3,3 роки і включали 6427 пацієнтів, які отримували Хуміру принаймні протягом 1 року або у яких новоутворення виникли протягом року від початку терапії, що становить понад 26439 пацієнтів-літ терапії.

Аутоантитіла

У ході клінічних досліджень ревматоїдного артриту 1-5 фази пацієнтам кілька разів проводили аналіз крові на наявність аутоантитіл. У цих контрольованих дослідженнях у 11,9% пацієнтів, які приймали Хуміру, та у 8,1% пацієнтів групи плацебо повідомлялося про позитивні титри, при активному моніторингу лікування спостерігалися негативні титри антинуклеарних антитіл на 24 тижні.

У двох пацієнтів (з 3989 пацієнтів з РА, ПСА та АС, які отримували Хуміру протягом клінічних випробувань) розвинулися ознаки вовчаноподібного синдрому (вперше виявленого), що зникли після припинення лікування. У жодного пацієнта не розвинулися люпус – нефрит чи поразка центральної нервової системи. Вплив тривалого застосування Хумір на розвиток аутоімунних захворювань невідомий.

Псоріаз

Повідомлялося про нові випадки виникнення псоріазу, включаючи пустульозний псоріаз та долонно-підошовний псоріаз, а також про випадки погіршення перебігу псоріазу на фоні лікування ФНП-блокаторами, включаючи Хуміру. Більшість пацієнтів отримували паралельно імуносупресанти (наприклад, метотрексат, кортикостероїди). Деякі з цих пацієнтів потребували госпіталізації. У більшості пацієнтів спостерігалося поліпшення перебігу псоріазу після відміни блокатора ФНП. У деяких пацієнтів спостерігався рецидив псоріазу після повторної спроби застосування різних блокаторів ФНП. У тяжких випадках, а також якщо поліпшення не спостерігається або навпаки, псоріаза погіршується, незважаючи на місцеве лікування, слід розглянути питання про припинення застосування Хуміри.

Активність печінкових ферментів

У контрольованих клінічних дослідженнях 3 фази (40 мг підшкірно 1 раз на 2 тижні) за участю пацієнтів з ревматоїдним артритом і псоріатичним артритом протягом контрольованого періоду тривалістю від 4 до 104 тижнів підвищення АЛТ (аланінтрансаміназа) у 3 або більше разів від верхнього, 7% пацієнтів, які отримували Хуміру, та 1,6% пацієнтів контрольної групи. Оскільки багато пацієнтів у цих дослідженнях приймали ліки, що викликають підвищення рівня печінкових ферментів (наприклад, НПЗЗ, метотрексат), взаємозв'язок між Хумірою та підвищенням рівня печінкових ферментів не з'ясований.

У контрольованих клінічних дослідженнях 3 фази (початкова доза 160 мг і 80 мг або 80 мг і 40 мг у 1-й та 15 день відповідно, а потім 40 мг 1 раз на 2 тижні) за участю пацієнтів із хворобою Крона з тривалістю контрольованого періоду від 4 до 52 тижнів підвищення АЛТ у 3 або більше разів від верхньої межі норми спостерігалося у 0,9% пацієнтів обох груп.

У контрольованих клінічних дослідженнях 3 фази (початкова доза 160 мг і 80 мг на 1 і 15 день відповідно, потім 40 мг 1 раз на 2 тижні) за участю пацієнтів з виразковим колітом з тривалістю контрольованого періоду від 1 до 52 тижнів підвищення АЛТ у 3 або більше разів від верхньої межі норми спостерігалося у 1,5% пацієнтів, які отримували Хуміру, та у 1,0% пацієнтів контрольної групи.
У контрольованих клінічних дослідженнях 3 фази (початкова доза 80 мг, потім 40 мг 1 раз на 2 тижні) за участю пацієнтів з бляшковим псоріазом з тривалістю контрольного періоду від 12 до 24 тижнів підвищення АЛТ у 3 або більше разів від верхньої межі норми спостерігалося у 18% пацієнтів обох груп.

У контрольованих клінічних дослідженнях (початкова доза 160 мг і 80 мг на 1-й та 15 день відповідно, а потім 40 мг 1 раз на тиждень) за участю пацієнтів з гнійним гідраденітом з тривалістю контрольованого періоду від 12 до 16 тижнів підвищення АЛТ у 3 або більше разів від верхньої межі норми спостерігалося у 0,3% пацієнтів, які отримували Хуміру, та у 0,6% пацієнтів контрольної групи.

У контрольованих клінічних дослідженнях (початкова доза 80 мг (тиждень 0), а потім, починаючи з 1 тижня, по 40 мг 1 раз на 2 тижні) за участю пацієнтів з увеїтом з тривалістю контрольного періоду до 80 тижнів (представлені середні значення 166,5 дня та 105 днів у групі терапії Хумірою та контрольною групою відповідно) підвищення АЛТ у 3 або більше разів від верхньої межі норми спостерігалося у 2,4% пацієнтів, які отримували Хуміру, та у 2,4% пацієнтів контрольної групи.

У контрольованих клінічних дослідженнях 3 фази (40 мг кожні два тижні) за участю пацієнтів з аксіальним спондилоартритом (анкілозуючим спондилітом та нерентгенографічним аксіальним спондилоартритом) з тривалістю контрольного періоду від 12 до 24 тижнів підвищення АЛТ у 3 або більше разів від пацієнтів отримували Хуміру, та 0,8% пацієнтів контрольної групи.

У контрольованих клінічних дослідженнях 3 фази за участю пацієнтів віком 4–17 років з поліартикулярним артритом та пацієнтів віком 6–17 років з ентезит-асоційованим артритом підвищення АЛТ у 3 або більше разів від верхньої межі норми спостерігалося у 6,1% пацієнтів, отримували Хуміра та 1,3% пацієнтів контрольної групи. Більшість випадків підвищення АЛТ спостерігалися під час супутньої терапії метотрексатом. Не спостерігалося підвищення АЛТ у 3 або більше разів від верхньої межі норми у клінічних дослідженнях 3 фази у пацієнтів із поліартикулярним артритом у віці 2–4 років.

У клінічному дослідженні 3 фази за участю дітей із хворобою Крона, де було оцінено ефективність та безпеку дворазового по відношенню до маси тіла режиму дозування з наступним приведенням у режим дозування відповідно до маси тіла з тривалістю терапії до 52 тижнів, підвищення АЛТ у 3 або більше разів. вище верхньої межі норми спостерігалося у 2,6% (5/192) пацієнтів, 4 з яких отримували Хумір на тлі одночасного застосування імуносупресантів.

Для всіх показань у клінічних випробуваннях пацієнти мали безсимптомне підвищення рівня АЛТ і в більшості випадків підвищення було скороченим на фоні тривалого лікування. Однак були дуже рідкісні постмаркетингові повідомлення про печінкову недостатність та менш серйозні печінкові реакції, які можуть призвести до печінкової недостатності, такі як гепатит, включаючи аутоімунний гепатит, у хворих, які отримували адалімумаб. Причинно-наслідковий зв'язок з адалімумабом залишається не з'ясованим.

Супутня терапія з азатіоприном/6-меркаптопурином.

У дослідженнях у дорослих пацієнтів із хворобою Крона, які отримували Хуміру в комбінації з азатіоприном/6-меркаптопурином, спостерігалося підвищення частоти виникнення новоутворень та тяжких інфекцій порівняно з пацієнтами, які отримували монотерапію Хумерою.

Додаткові побічні реакції, про які повідомляли протягом постмаркетингового спостереження або 4 фази клінічних випробувань (таблиця 7).
Оскільки ця інформація надається добровільно, не завжди є можливість достовірно оцінити частоту таких ускладнень та причинно-наслідковий зв'язок.

Таблиця 7

Органи та системи організму	Побічні реакції
Інфекції та інвазії	дивертикуліт
Доброякісні, злоякісні та невизначені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)*	гепатолієнальна Т-клітинна лімфома, лейкоз, карцинома Меркеля (нейроендокринна карцинома шкіри), саркома Капоші
З боку імунної системи*	анафілаксія, саркоїдоз, васкуліт
Неврологічні порушення*	демієлінізуючі розлади (наприклад неврит зорового нерва, синдром Гійєна – Барре), інсульт
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.	легенева емболія, плевральний випіт, легеневий фіброз
Шлунково-кишкові розлади*	перфорація кишечника
Розлади гепатобіліарної системи*	гепатит, реактивація гепатиту В, печінкова недостатність, аутоімунний гепатит
Зміни з боку шкіри та підшкірної клітковини	шкірний васкуліт, синдром Стівенса – Джонсона, ангіоневротичний набряк, нові випадки або погіршення перебігу псоріазу (у тому числі долонно-підошовного пустульозного псоріазу), мультиформна еритема, алопеція, погіршення симптомів дерматоміозиту, ліхія
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини.	вовчоподібний синдром
Серцево-судинні розлади	інфаркт міокарда
Загальні порушення та реакції у місці введення*	пірексія

*Докладніше див. у розділах «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Побічні реакції».

Термін придатності

2 роки.

Не слід застосовувати препарат після закінчення терміну придатності.

Умови зберігання

Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі від 2 до 8 °С (у холодильнику) в оригінальній картонній упаковці. Не заморожуйтеся.
Можливе зберігання при кімнатній температурі (не вище 25 °С) протягом не більше 14 діб у захищеному від світла місці. Не використовувати через 14 діб після вилучення з холодильника (навіть якщо препарат знову помістили в холодильник).

Упаковка

По 0,2 мл розчину попередньо наповненому однодозовому шприці.
По 1 шприцю разом з 1 серветкою, просоченою 70% ізопропіловим спиртом, поміщають у контурну коміркову упаковку. По 2 шприци (у контурній комірчастій упаковці з 1 серветкою кожен) у картонній коробці.

Категорія відпуску з аптеки

За рецептом.