Інструкція до препарату Візкью 120 мг/мл розчин для ін'єкцій №1

Візкью (Vsiqq) інструкція по застосуванню

Склад

діюча речовина: Бролуцизумаб

• 1 флакон містить 27,6 мг бролуцизумабу в 0,23 мл розчину (120 мг/мл).

Це забезпечує корисну суму доставки разової дози 0,05 мл розчину, що містить 6 мг брол уцизумабу.

допоміжні речовини: цитрат натрію, сахароза, полісорбат 80, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма

Розчин для ін'єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий або злегка опалесцентний водний розчин від безбарвного до слабкого коричнювато-жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група

Засоби, що застосовуються при судинних захворюваннях очей. Антинеоваскуляризаційні засоби. Бролуцизумаб. Код ATХ S01L A06.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Бролуцизумаб являє собою одноланцюговий Fv-(scFv)-фрагмент гуманізованого моноклонального антитіла з молекулярною масою ~26 кДа.

Підвищений рівень передачі сигналу через шлях фактора росту ендотелію судин A (VEGF-A) асоціюється з патологічним очним ангіогенезом та набряком сітківки. Бролуцизумаб має високу спорідненість з ізоформами VEGF-A (наприклад, VEGF110, VEGF121 та VEGF165), у зв'язку з чим запобігає прикріпленню VEGF-A до його рецепторів VEGFR-1 та VEGFR-2. Наслідком цього є пригнічення проліферації ендотеліальних клітин зі зниженням патологічної неоваскуляризації та проникності судин.

Вплив на фармакодинаміку

Неоваскулярна (ексудативна) вікова макулярна дегенерація (ВМД)

Під час досліджень HAWK та HARRIER анатомічні параметри, пов'язані з витоком крові та рідини, характерними для хорiоїдальної неоваскуляризації (ХНВ), були частиною оцінок активності захворювання, що використовувались для прийняття рішень щодо лікування. Зниження показникiв товщини центрально'i зони сiткiвки (central subfield thickness) та за наявностi iнтраретинальної/субретинальної рiдини (IRF/SRF) або рiдини пiд пiгментним епiтелiем (sub-RPE) спостерiгалось у пацiентiв, якi отримували бролуцизумаб, вже через 4 тижнi пiсля початку лiкування та до 48-го i 96-го тижня.

На 16-му тижні зниження CST було статистично значущим при прийомі бролуцизумабу порівняно з афліберсептом в обох дослідженнях (HAWK: -161 проти -134 мікрон; HARRIER: -174 проти -134 мікрон). Таке зниження CST також було статистично значущим на 48-му тижні у порівнянні з вихідним рівнем (HAWK: -173 проти -144 мікрон; HARRIER: -194 проти -144 мікрон) та зберігалось до кінця кожного дослідження на 96-му тижні (HAWK: -175 проти -149 мікрон; HARRIER: -198 проти -155 мікрон).

На 16-му тижні різниця у відсотковому відношенні між пацієнтами з IRF- та/або SRF-рідиною була статистично значущою при прийомі бролуцизумабу порівняно з афліберсептом в обох дослідженнях (HAWK: 34 % проти 52 %; HARRIER: 29 % проти 45 %). Така різниця також була статистично значущою на 48-му тижні (HAWK: 31 % проти 45 %; HARRIER 26 % проти 44 %) та зберігалась до кінця кожного дослідження на 96-му тижні (HAWK: 24 % проти 37 %; HARRIER: 24 % проти 39 %).

На 16-му тижні різниця у відсотковому відношенні між пацієнтами з sub-RPE-рідиною була статистично значущою при прийомі лікарського засобу Візкью порівняно з афліберсептом в обох дослідженнях (HAWK: 19 % проти 27 %; HARRIER: 16 % проти 24 %). Така різниця також була статистично значущою на 48-му тижні (HAWK: 14 % проти 22 %; HARRIER: 13 % проти 22 %) та зберігалась до кінця кожного дослідження на 96-му тижні (HAWK: 11 % проти 15 %; HARRIER: 17 % проти 22 %).

У цих дослідженнях для пацієнтів, які отримували лікування бролуцизумабом, зменшення розміру ураження ХНВ спостерігалося вже на 12-му тижні та на 48-му і 96-му тижні після початку лікування.

Дiабетичний масекулярний набряк (ДМН)

Пiд час дослiджень KESTREL та КITЕ пов'язанi анатомiчнi параметри були частиною оцiнок активностi захворюваня, що використовувались для прийняття рiшень щодо лiкування. Зниження показників товщини центральної зони сiткiвки (CST) та наявності iнтраретинальної/субретинальної рiдини (IRF/SRF) спостерiгалось у пацiєнтiв, якi отримували препарат Вiзкью вже через 4 тижнi пiсля початку лiкування та до 52-го тижня.

Клінічна ефективність та безпека

Неоваскулярна (ексудативна) ВМД

Безпеку та ефективність бролуцизумабу оцінювали в ході двох рандомізованих, багатоцентрових, подвійно сліпих досліджень фази III з активним контролем (HAWK та HARRIER) у пацієнтів з неоваскулярною (ексудативною) ВМД. Загалом у двох дослідженнях протягом двох років брали участь 1817 пацієнтів (1088 отримували лікарський засіб Візкью та 729 отримували препарат порівняння афліберсепт). Вік пацієнтів був у діапазоні від 50 до 97 років, середній вік – 76 років.

В обох дослідженнях після перших трьох щомісячних доз (0-й, 4-й та 8-й тиждень) пацієнти приймали бролуцизумаб кожні 12 тижнів з можливістю коригування до 8 тижнів на підставі активності захворювання. Активність захворювання оцінювалась лікарем протягом першого 12-тижневого періоду (на 16-му та 20-му тижні від рандомізації) та кожного наступного планового візиту кожні 12 тижнів. Кратність ін'єкцій у пацієнтів, у яких виявлена активність захворювання (наприклад, зниження гостроти зору, збільшення товщини центральної зони сiткiвки (CST) та/або наявнiсть iнтраретинальної та субретинальної рiдини (IRF/SRF, sub­RPE)) при будь-якому вiзитi, обмежувалась 8-тижневим періодом. Препарат порiвняння афлiберсепт вводився кожнi 8 тижнiв пiсля перших 3 мiсячних доз.

Результати

Первинною кінцевою точкою ефективності в обох дослідженнях була зміна від вихідного рівня показника максимально коригованої гостроти зору (best corrected visual acuity – BCVA) до 48-го тижня згідно з таблицею оцінки гостроти зору ETDRS (early treatment diabetic retinopathy study – ETDRS). Первинною метою була демонстрація не меншої ефективності бролуцизумабу проти афліберсепту. В обох дослідженнях бролуцизумаб (введення препарату кожні 12 тижнів/8 тижнів) продемонстрував не меншу ефективність, ніж афліберсепт в дозі 2 мг (введення препарату кожні 8 тижнів). Покращення гостроти зору, що спостерігалась в перший рік досліджень, зберігалась впродовж другого року досліджень.

Детальні результати обох досліджень представлено в таблиці 1.

Таблиця 1

Результати оцінки гостроти зору на 48-му та 96-му тижні під час досліджень фази III

(HAWK та HARRIER)

Результат ефективності	Тиж-день	HAWK			HARRIER
		Лікарський засіб Візкью(n=360)	Афлібер-септ 2 мг (n = 360)	Різниця (95 % ДІ) бролуцизумаб – афліберсепт	Лікарський засіб Візкью(n= 370)	Афліберсепт 2 мг (n = 369)	Різниця (95 % ДІ) бролуцизумаб – афліберсепт
Середня зміна показника гостроти зору з максимально можливою корекцією (BCVA) від вихідного рівня (згідно з таблицею оцінки гостроти зору ETDRS)	48	6,6 (SE = 0,71)	6,8 (SE = 0,71)	-0,2 (-2,1; 1,8) P < 0,0001a)	6,9 (SE = 0,61)	7,6 (SB = 0,61)	-0,7 (-2,4; 1,0) P < 0,0001a)
	36–48b)	6,7 (SE = 0,68)	6,7 (SE = 0,68)	0,0 (-1,9; 1,9) P < 0,0001a)	6,5 (SE = 0,58)	7,7 (SE = 0,58)	-1,2 (-2,8; 0,4) P = 0,0003a)
	96	5,9 (SE = 0,78)	5,3 (SE = 0,78)	0,5 (-1,6; 2,7)	6,1 (SE = 0,73)	6,6 (SE = 0,73)	-0,4 (-2,5; 1,6)
% пацієнтів, що досягли підвищення гостроти зору на щонайменше 15 літер	48	33,6	25,4	8,2 (2,2; 15,0)	29,3	29,9	-0,6 (-7,1; 5,8)
	96	34,2	27,0	7,2 (1,4; 13,8)	29,1	31,5	-2,4 (-8,8; 4,1)
% пацієнтів, у яких гострота зору знизилася (%) (втрата гостроти зору з максимально можливою корекцією на > 15 літер)	48	6,4	5,5	0,9 (-2.7, 4.3)	3,8	4,8	-1,0 (-3,9, 2,2)
	96	8,1	7,4	0,7 (-3,6; 4,6)	7,1	7,5	-0,4 (-3,8; 3,3)

BCVA – максимально коригована гострота зору; відсутні дані вводили методом останнього спостереження, перенесеного вперед (last observation carried forward – LOCF).

ETDRS: Дослiдження з вивчення раннього лiкування дiабетичної (ретинопатiї
SE: стандартна похибка

^a) P – величина, що стосується підтвердження гіпотези про не меншу ефективність з межею не меншої ефективності, яка дорівнює 4 літерам.

^b) Основна вторинна кінцева точка, що враховує відмінності в періоді лікування бролуцизумабом та афліберсептом.

Покращення гостроти зору було досягнуто у 56 % та 51 % пацієнтів, які приймали бролуцизумаб в дозі 6 мг кожні 12 тижнів на 48-му тижні, та у 45 % та 39 % пацієнтів на 96-му тижні в дослідженнях HAWK та HARRIER відповідно. Серед пацієнтів, визначених як такі, що відповідають критеріям для досягнення 12-тижневого інтервалу протягом перших 12 тижнів, 85 % та 82 % пацієнтів залишалися на терапії кожні 12 тижнів до 48-го тижня. Серед пацієнтів, які отримували терапію кожні 12 тижнів на 48-му тижні, 82 % та 75 % отримували терапію кожні 12 тижнів до 96-го тижня.

Результати ефективності лікування у всіх підгрупах (наприклад за віком, статтю, расовою приналежністю, початковою гостротою зору, початковою товщиною сітківки, типом ушкодження, розміром ушкодження, станом рідини) в кожному дослідженні були загалом зіставними з такими у загальній популяції.

Активність захворювання оцінювали за зміною показника гостроти зору та/або анатомічних параметрів, включаючи товщину центрального сектору сітківки (CST) та/або наявність iнтра- та субретинальної рідини (IRF/SRF, sub-RPE). Активність захворювання оцінювали протягом усього періоду досліджень. Анатомічні ознаки активності захворювання знижувались на 48-му та 96-му тижні лікування бролуцизумабом порівняно з афліберсептом (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Різниця у відсотковому відношенні між пацієнтами з активністю захворювання на 16-му тижні була статистично значущою при прийомі бролуцизумабу порівняно з афліберсептом (24 % проти 35 % під час дослідження HAWK, p = 0,0013; 23 % проти 32 % під час дослідження HARRIER, p = 0,0021).

В обох дослідженнях бролуцизумаб продемонстрував клінічну значущість порівняно з вихідним рівнем у попередньо заданій вторинній кінцевій точці ефективності результатів лікування за оцінкою пацієнта згідно з анкетою для оцінки зорової функції, розробленої Національним офтальмологічним інститутом США (National Eye InstituteVisual Function Questionnaire – NEI VFQ-25). Величина цих змін була подібною до тієї, що зафіксована в опублікованих дослідженнях, що в свою чергу відповідало покращенню показника BCVA (максимально коригована гострота зору) на 15 літер. Пацієнти повідомили, що покращення від лікування зберігалося протягом другого року досліджень.

Клінічно значущі відмінності між бролуцизумабом та афліберсептом щодо змін від вихідного рівня до 48-го тижня щодо покращення сумарної оцінки та показників деяких підшкал NEI VFQ-25 (гострота і поле зору, біль в очах, зір на близькій відстані, зір на далекій відстані, соціальне функціонування, психічне здоров'я, труднощі, залежність, керування автомобілем, сприймання кольору та периферичний зір) виявлені не були.

Дiабетичнний макулярний набряк (ДМН)

Ефективнiсть та безпеку препарату Вiзкью оцiнювали у двох рандомiзованих багатоцентрових подвiйних слiпих дослiдженнях фази III з активним контролем (KESTREL та КITЕ) за участю пацієнтiв з порушенням зору через дiабетичний макулярний набряк. Загалом у цих дослiдженнях протягом одного року брали участь 926 пацiєнтiв (558 пацiєнтiв отримували бролуцизумаб та 368 пацiєнтiв отримували афлiберсепт у дозi 2 мг). Вiк
пацiєнтiв був у дiапазонi вiд 23 до 87 рокiв, середнiй вiк становив 63 рокiв.

В обох дослiдженнях пiсля перших п 'яти доз (0-й; 6-й; 12-й; 18-й i 24-й тижнi) бролуцизумабу пацiєнти отримували лiкування бролуцизумабом кожні 12 тижнів з можливiстю коригування iнтервалу мiж лiкування до 8 тижнів на підставі наявності активностi захворювання. Активнiсть захворювання протягом першого 12-тижневого перiоду (на 32-му та 36-му тижнях) та кожного наступного планового вiзиту. Пацiєнтам, у яких була виявлена активнiсть захворювання (наприклад, зниження гостроти зору, збiльшення товщини центральної зони сiткiвки (CST) при будь-якому вiзитi, коригували iнтервал мiж iн'єкцiями до 8 тижнiв. Препарат порiвняння афлiберцепт вводили кожнi 8 тижнiв пiсля перших 5 щомiсячних доз.

Результати

Первинною кiнцевою точкою з ефективностi в обох дослiдженнях була змiна порiвняно з вихiдним рiвнем показника гостроти зору з максимально можливою корекцiею (BCV А) до 52-го тижня згiдно з таблицею оцiнки гостроти зору ETDRS (дослiдження з вивчення раннього лiкування дiабетичної ретинопатiї). Первинною метою була демонстрацiя того, що лiкування Вiзкью має ефективнiсть не нижчу за ефективнiсть лiкування афлiберсептом в дозi 2 мг. В обох дослiдженнях препарат Вiзкью (введений кожнi 12 тижнiв або 8 тижнiв) продемонстрував ефективнiсть не нижчу нiж ефективнiсть афлiберсепта в дозi 2 мг (введений кожнi 8 тижнiв).

Результати дослiджень KESTREL i КIТЕ також продемонстрували що ефективнiсть лiкування Вiзкью не менша нiж ефективнiсть лiкування афлiберсептом в дозi 2 мг в ключовiй вториннiй кiнцевiй точцi ( середня змiна порiвняно з вихiдним рiвнем показника гостроти зору з максимально можливою корекцiсю за перiод з 40-го по 52-й тиждень).

Детальнi результати обох дослiджень представленi в Таблицi 2.

Таблиця 2 Результати щодо змiни гостроти зору на 52-му тижнi у дослiдженнях фази III - KESTREL та КIТЕ

Показник ефективності	Тиждень	KESTREL			KITE
		Візкью(n=189)	Афліберсепт 2 мг (n = 187)	Різниця (95 % ДІ) бролуцизу-мабафліберсепт	Лікар-ський засіб Візкью(n= 179)	Афлібер-септ 2 мг (n = 181)	Різниця (95 % ДІ) бролуцизу-мабафліберсепт
Зміна показника  (BCVA) від вихідного рівня (згідно з таблицею оцінки гостроти зору ETDRS)-середнє НК (СП)	52	9,2 ( 0,57)	10,5 (0,57)	-1,3 (-2,9; 0,3) P < 0,0001a)	10,6 (0,66)	9,4 (0,66)	1,2 (-0,6; 3,1) P < 0,0001a)
	40-52	9,0 (0,53)	10,5 (0,53)	-1,5 (-3,0; 0,0) P < 0,0001a)	10,3 (0,62)	9,4 ( 0,62)	0,9 (-0,9; 2,6) P = 0,0001a)
Покращення показника BCVA на щонайменш е 15 лiтер вiд вихідного рівня або BCVA ≥84 лiтер  %	52	36,0	40,1	-4,1 (-13,3; 5,9)	46,8	37,2	9,6 (-0,4; 20,2)

BCVА: показник гостроти зору з максимально можливою корекцiєю; оцiнка BCVА після початку альтернативного лiкування ДМН в дослiджуваному оцi були цензуроваю та замiненi останнiм значениям до початку цього альтернативного лiкування.

ETDRS: Дослiдження раннього лiкування дiабетичної ретинопатії.

НК: найменший квадрат.

СП: стандартна похибка.
^аР-значення, що стосусться пiдтвердження ппотези про не меншу ефективнiсть із граничним показником, що дорiвнює 4 лiтерам.

Таке покращення гостроти зору було досягнуто на 52-му тижнi у 55% та 50% пацiєнтiв, якi отримували препарат Вiзкью кожнi 12 тижнiв у дослiдженнях KESTREL та KITE вiдповiдно. Серед пацiєнтiв, визначсних як такi, що вiдповiдають критерiям для 12-тижневого iнтервалу протягом перших 12 тижнiв, 88% i 95% пацiєнтiв отримували терапiю кожнi 12 тижнiв до 52-го тижня.

Ефект лiкування в оцiнюваних пiдгрупах (напри клад, за вiком, статтю, рiвнем НbА 1с на вихiдному рiвнi, гостротою зору на вихiдному рiвнi, товщиною центральної зони сiткiвки (CST) на вихiдному рiвнi, типом ушкодження ДМН, тривалiстю ДМН з моменту дiаrностування, статусом наявностi рiдини в сiткiвки у кожному дослiдженнi заrалом узгоджувались із результатами у загальних популяціях.

Активнiсть захворювання оцiнювали за змiною показника rостроти зору та/або анатомiчних параметрiв, включаючи товщину центральної зони сiткiвки (CST) та/або наявнiсть iнтраретинальної/субретинальної рiдини (IRF/SRF). Активнiсть захворювання оцінювали протягом всьоrо періоду досліджень.

Пiд час дослiджень KESTREL i KITE оцiнювали показник за шкалою оцiнки тяжкостi дiабетичної ретинопатiї (DRSS). На вихiдному рiвнi у 98,1 % пацiєнтiв в обох дослiдженнях -KESTREL та KITE - вiдзначались показники DRSS, що давали можливiсть визначення ступеню тяжкостi. На пiдставi зведеного аналiзу препарат Вiзкью продемонстрував не меншу ефективнiсть порiвняно з афлiберцептом в дозi 2 мг у частцi суб'єктiв iз покращенням показника DRSS принаймнi на 2 кроки порiвняно з вихiдним рiвнем на 52-му тижнi, при граничному значеннi не меншої ефективностi 10%. Розрахованi пропорцiї становили 28,9 % i 24,9 % у rрупах Вiзкью та афлiберцепту 2 мг вiдповiдно, що призвело до рiзницi мiж схемами лiкування у 4,0 % (95 % ДI: [-0,6, 8,6]).

Фармакокінетика.

Лікарський засіб Візкью вводять безпосередньо у склисте тіло для виявлення місцевих ефектів в оці.

Абсорбція та розподіл

Після інтравітреальної ін'єкції 6 мг бролуцизумабу в око пацієнтам з нВМД (неоваскулярна (ексудативна) вікова макулярна дегенерація) середнє геометричне Сmax вільного бролуцизумабу в плазмі крові становило 49,0 нг/мл (діапазон 8,97–548 нг/мл) та досягалося за 1 день.

Метаболізм та виведення

Бролуцизумаб являє собою фрагмент моноклонального антитіла. Дослідження метаболізму лікарського засобу не проводились. Як одноланцюговий фрагмент антитіла вільний бролуцизумаб виводиться шляхом мішенеопосередкованого розподілу за рахунок зв'язування з вільним ендогенним VEGF, пасивного виведення нирками та метаболізму шляхом протеолізу.

Після інтравітреальних ін'єкцій бролуцизумаб виводиться при уявному системному періоді напіввиведення 4,4 дня. Приблизно через 4 тижні після введення дози більшості пацієнтам концентрація загалом відповідала або була нижче межі кількісного визначення (< 0,5 нг/мл). Бролуцизумаб не накопичувався в сироватці крові при інтравітреальному введенні кожні 4 тижні.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Під час дослідження за участю 22 пацієнтів віком від 65 до 74 років, 18 пацієнтів віком від 75 до 84 років та 3 пацієнтів віком понад 85 років достовірної різниці у системній фармакокінетиці після інтравітреального введення виявлено не було.

Порушення функції нирок

Системну фармакокінетику бролуцизумабу оцінювали у пацієнтів з нВМД та нормальною функцією нирок (≥ 90 мл/хв [n=21]), з легким (від 60 до < 90 мл/хв [n=22]) або помірним (від 30 до < 60 мл/хв [n=7]) порушенням функції нирок. Незважаючи на те, що середні значення системного кліренсу у пацієнтів з легким або помірним порушенням функції нирок були, як правило, нижчими, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок, значного впливу легкого та помірного порушення функції нирок на загальну системну експозицію бролуцизумабу не спостерігалося. Пацієнти з тяжким (< 30 мл/хв) порушенням функції нирок не вивчались.

Порушення функції печінки

Застосування бролуцизумабу пацієнтам з порушенням функції печінки не вивчалося. Легке або тяжке порушення функції печінки не чинить негативного впливу на загальну системну експозицію бролуцизумабу, оскільки метаболізм здійснюється шляхом протеолізу та не залежить від функції печінки.

Показання

Лiкарський засiб Вiзкью показаний дорослим для лiкування:

• неоваскулярної (ексудативної) вiкової макулярної деrенерацiї (ВМД);
• порушення зору внаслiдок дiабетичного макулярного набряку (ДМН).

Протипоказання Вiзкью

• Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Активна або підозрювана очна або періокулярна інфекція.
• Активне внутрішньоочне запалення.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Офіційні дослідження взаємодії не проводились.

Особливості застосування препарату

Відстежування

3 метою покращення вiдстежування бiолоriчних лiкарських засобiв назва та номер cepії застосованого препарату мають бути чiтко зафiксованi.

Ендофтальмiт, внутрiшньоочне запалення, травматична катаракта, відшарування сітківки, розрив сiткiвки, васкулiт сiткiвки та/або оклюзiя судин сiткiвки

Інтравітреальні ін'єкції, включаючи ін'єкції лікарського засобу Візкью, були пов'язані з ендофтальмітом, внутрішньоочним запаленням, травматичною катарактою та відшаруванням сітківки та розривом сiткiвки (див. розділ «Побічні реакції»). Завжди слід застосовувати належні асептичні ін'єкційні методи під час введення лікарського засобу Візкью.

Пацієнтів слід проінформувати про необхідність негайно повідомляти про будь-які симптоми, що свідчать про вищезазначені реакції.

Внутрiшньоочне запалення, включаючи васкулiт сiткiвки та/або оклюзiю судин сiткiвки

При застосуваннi препарату Вiзкью повiдомлялось про внутрiшньоочне запалення, включаючи васкулiт сiткiвки та/або оклюзiю судин сiткiвки (див. роздiли «Протипоказання» та «Побiчнi реакцiї»). Бiльша кiлькiсть випадкiв внутрiшньоочного запалення спостерiгалася серед пацiєнтiв iз антитiлами до бролуцизумабу, що утворились пiд час лiкування. Пiсля дослiдження було виявлено, що васкулiт сiткiвки та/або оклюзiя судив сiткiвки є iмуноопосередкованими явищами. Внутрiшньоочне запалення, включаючи васкулiт сiткiвки та/або оклюзiю судии сiткiвки, може виникнути пiсля першо·i iнтравiтреальної iн'їкцiї та в будь-який час лiкування. Цi явища спостерiгалися частiше на початку лiкування.

Зважаючи на результати клiнiчних дослiджень, цi побiчнi реакцiї спостерiгались частiше у жiнок, якi отримували препарат Вiзкью, нiж у чоловiкiв (наприклад, 5,3% жiнок проти 3,2% чоловiкiв у дослiдженнях НАWK та HARRIER), а також у пацiєнтiв з Японiї.

Пацiєнтам, у яких розвиваються такi реакцiї, слiд припинити лiкування препаратом Вiзкью та негайно почати лiкування побiчних реакцiй. Стан пацiєнтiв, що мають в анамнезi внутрiшньоочне запалення та/або оклюзiю судии сiткiвки протягом року до початку лiкування препаратом Вiзкью, слiд ретельно контролювати оскiльки для них ризик виникнення васкулiту сiткiвки та/або оклюзiї судин сiткiвки вищий.

lнтервал мiж двома дозами Вiзкью пiд час пiдтримуючої терапiї не повинен бути менше 8 тижнiв, враховуючи, що пiд час клiнiчного дослiдження у пацiєнтiв з неоваскулярною вiковою макулярною дегенерацiєю, якi отримували пiдтримуючу дозу препарату Вiзкью кожнi 4 тижнi, повiдомлялося про бiльшу частоту виутрiшньоочного запалення (включаючи васкулiт сiткiвки) та оклюзiї судин сiткiвки порiвняно з пацiєнтами, якi отримували підтримуючу дозу препарату Вiзкью кожні 8 або 12 тижнів, у ключових клінічних дослідженнях фази III.

Білатеральна терапія

Безпека та ефективність бролуцизумабу, введеного в обидва ока одночасно, не вивчались.

Імуногенність

Оскільки бролуцизумаб є терапевтичним білком, існує потенціал для імуногенності (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти повинні знати про необхідність негайно повідомляти про появу будь-яких ознак, зокрема, таких як біль у очах або підвищений дискомфорт, посилення почервоніння очей, розмитість або зниження гостроти зору, збільшення кількості дрібних часток у полі зорі або підвищена чутливість до світла (див. розділ «Побічні реакції»).

Одночасне застосування з іншими препаратами анти-VEGF

Немає даних про одночасне застосування лікарського засобу Візкью з іншими лікарськими засобами анти-VEGF в одне і те саме око. Бролуцизумаб не слід одночасно застосовувати з іншими лікарськими засобами анти-VEGF (при введенні препарату в системний кровообіг або око).

Припинення застосування лікарського засобу

При інтравітреальному введенні лікарських засобів анти-VEGF введення препарату припиняють та не поновлюють раніше наступного запланованого введення у разі:

• зниження гостроти зору за найкращої корекції (ГЗНК) на ≥ 30 літер порівняно з попереднім обстеженням гостроти зору;
• розриву сітківки;
• субретинального крововиливу, який досягнув центру ямки сітківки або розмір якого становить ≥ 50 % загальної ураженої ділянки;
• виконаного або запланованого хірургічного втручання на очах протягом 28 днів до або після ін'єкції.

Розрив пігментного епітелію сітківки

Фактори ризику, пов'язані з розривом пігментного епітелію сітківки, після терапії інгібіторами VEGF для лікування ексудативної ВМД включають широке та/або високе відшаровування пігментного епітелію сітківки. На початку терапії бролуцизумабом слід бути обережним пацієнтам з факторами ризику розривів пігментного епітелію сітківки.

Регматогенне відшаровування сітківки або макулярні отвори

Лікування слід відмінити пацієнтам з регматогенним відшаровуванням сітківки або з макулярними отворами 3–4-го ступеня.

Системні ефекти після інтравітреального застосування

Системні небажані явища, в тому числі позаочні крововиливи та артеріальні тромбоемболічні явища, іноді спостерігалися після інтравітреальних ін'єкцій інгібіторів VEGF. Існує теоретичний ризик, що вони можуть мати відношення до інгібування VEGF. Недостатньо даних щодо безпеки лікування пацієнтів з ВМД та ДМН, якi мають в анамнезi iнсульт або транзиторнi iшемiчнi атаки чи iнфаркт мiокарда протяrом останнiх 3 мiсяцiв. При лiкуваннi таких пацiєнтiв необхiдно проявляти обережнiсть.

Вміст натрію

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто по суті є таким, що не містить натрію.

Популяцiї, щодо яких данi обмеженi

Досвiд застосування препарату Вiзкью у пацiєнтiв з цукровим дiабетом i з НbА 1с по над 10 % або з пролiферативною дiабетичною ретинопатiєю обмежений. Досвiд застосування препарату Вiзкью у пацiєнтiв з цукровим дiабетом i з неконтрольованою гiпертензiєю
вiдсутнiй. Mедичні фахiвцi повині враховувати цей брак iнформацiї при лiкуваннi таких
пацієнтів.

Жiнки репродуктивного вiку

Жiнки репродуктивного вiку повиннi застосовувати ефективну контрацепцiю впродовж лiкування бролуцизумабом i протягом не менше одного мiсяця пiсля прийому останньої дози у разi припинення лiкування бролуцизумабом.

Застосування в перiод вагiтностi або годування груддю

Данi щодо застосування бролуцизумабу в перiод вагiтностi вiдсутнi або обмеженi. Дослiдження на ваriтних яванських макаках не виявило шкiдливоrо впливу з точки зору репродуктивної токсичностi. Дослiджень на тваринах недостатньо для оцiнки репродуктивної токсичностi (дивись роздiл «Доклiнiчнi даннi з безпеки»). Незважаючи на те, що системна експозицiя пiсля введення в око є дуже низькою, через механiзм дiї є потенцiйний ризик впливу на ембрiофетальний розвиток. Тому бролуцизумаб може застосовуватись в перiод вагiтностi, тiльки якщо потенційна користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Невідомо, чи виділяється бролуцизумаб із грудним молоком. У досліджені репродуктивної токсичностi бролуцизумаб не був виявлений в материнському молоці або сироватці крові новонароджених яванських макак (дивись роздiл «Доклiнiчнi даннi з безпеки»). Ризик для новонародженого/дитини, яка перебуває на грудному вигодовуваннi, виключати не слiд. Бролуцизумаб не рекомендується застосовувати в перiод годування груддю. Годування груддю не рекомендується щонайменше протягом одного мiсяця пiсля прийому останньої дози у разi припинення лiкування бролуцизумабом. Слiд прийняти рiшення про припинення годування груддю або про вiдмiну бролуцизумабу, беручи до уваrи важливiсть грудного вигодовування для дитини та користь вiд лiкування для матерi.

Доклiнічні даннi з безпеки

Дослiдження канцерогенного або мутагенного потенцiалу бролуцизумабу не проводилися. Бролуцизумаб вводили вагiтним яванським макакам один раз на 4 тижнi шляхом iнтравiтреальної iн'єкцiї в дозах, що обумовлюють максимальний системний вплив, що у 6 разiв перевищує такий у людей при застосуваннi максимальної рекомендованої дози (виходячи з максимальної концентрацiї в сироватцi кровi (Сmax)). При цьому вплив на ембрiофетальний розвиток, перебiг ваriтностi або пологи чи на показник виживаностi, рiст або постнатальний розвиток потомства не вiдзначався. Тим не менш, виходячи з його фармакологiчної дiї, бролуцизумаб слiд розглядати як потенцiйно тератогенний та ембрiофетотоксичний препарат.

Фертильність

Дослідження репродуктивної токсичності або фертильності не проводились. Інгібування VEGF негативно впливає на розвиток фолікулів, функцію жовтого тіла та фертильність. Враховуючи механізм дн iнгiбiторiв VEGF, існує потенцiйний ризик впливу на репродуктивну систему жiнок.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Лікарський засіб Візкью чинить незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами через можливі тимчасові зорові розлади після інтравітреального введення, які асоційовані з офтальмологічним дослідженням. Пацієнтам не слід керувати автотранспортним засобом або працювати з іншими механізмами, доки зорові функції не відновляться.

Спосіб застосування та дози Вiзкью

Введення лікарського засобу Візкью повинен виконувати лише кваліфікований лікар-офтальмолог, який має досвід проведення інтравітреальних ін'єкцій.

Дози

Неоваскулярна (ексудативна) вiкова макулярна дегенерацiя (ВМД)

Рекомендована доза становить 6 мг бролуцизумабу (0,05 мл розчину) у вигляді одноразової інтравітреальної ін'єкції кожні 4 тижні (щомісяця) для перших 3 доз. Після цього інтервали між введеннями препарату повинен визначати лікар залежно від активності захворювання, що оцінюється на основі гостроти зору та/або за анатомічними параметрами. Пропонується проводити оцінку активності захворювання через 16 тижнів (4 місяці) після початку лікування. У пацієнтів, у яких не спостерігається активність захворювання, лікування слід проводити кожні 12 тижнів (3 місяці). У пацієнтів, у яких спостерігається активність захворювання, лікування слід проводити кожні 8 тижнів (2 місяці). Інтервали між введеннями препарату повинні визначатися лікарем залежно від активності захворювання.

Якщо показники гостроти зору та анатомічні параметри вказують на відсутність користі від продовження лікування для пацієнта, застосування лікарського засобу Візкью слід припинити.

Діабетичний макулярний набряк (ДМН)

Рекомендована доза становить 6 мг бролизумаб 0,05 мл розчину, що вводиться у вигляді інтравітреальних iн'єкцiй кожнi 6 тижнiв для перших 5 доз. Пiсля цього iнтервали мiж введеннями препарату можуть визначатися лiкарем iндивiдуально, залежно вiд активностi захворювання, що оцiнюється на основi гостроти зору та/або за анатомiчними параметрами. Пацiєнтам без ознак активностi захворювання слiд розглянути можливiсть лiкування кожнi 12 тижнiв (3 мiсяцi). Пацiєнтам iз ознаками активностi захворювання слiд розглянути можливiсть лiкування кожнi 8 тижнiв (2 мiсяцi).

Якщо вiзуальнi та анатомiчнi параметри свiдчать про те, що постiйне лiкування не приносить користi пацiєнту, лiкування препаратом Вiзкью слiд припинити.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Для пацієнтів віком понад 65 років корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Для пацієнтів з порушенням функції нирок корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки

Бролуцизумаб не вивчався у пацієнтів з порушенням функції печінки. Для пацієнтів з порушенням функції печінки корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування

Лікарський засіб Візкью призначений тільки для інтравітреального застосування.

Перед застосуванням розчин для ін'єкцій потрібно візуально перевірити.

Процедуру інтравітреального введення проводять у стерильних умовах, які включають: дезінфекцію рук як при хірургічному втручанні, стерильні рукавички та серветки, стерильний повікорозширювач (чи еквівалент). В якостi запобiжного заходу стерильний iнструмент для парацентезу також повинен бути у наявностi. Перед виконанням iнтравiтреальної iн'єкції слiд уважно переглянути медичний анамнез пацiснта на наявнiсть реакцiй гiперчутливостi (див. роздiл «Протипоказання»). Вiдповiдна анестезiя та бактерицидний засiб широкого спектра дiї, щоб продезiнфiкувати шкiру навколо ока, повiки та поверхню ока, повиннi бути визначенi до проведения iн'єкцiї.

Одразу після інтравітреального введення стан пацієнтів слід перевіряти щодо підвищення внутрішньоочного тиску. Відповідний моніторинг може складатися з перевірки перфузії диска зорового нерва або тонометрії. Для застосування у разі необхідності в наявності має бути стерильний інструмент для парацентезу.

Пацієнти повинні знати про необхідність негайно повідомляти про появу після інтравітреального введення будь-яких ознак, які можуть нагадувати ендофтальміт (наприклад, біль в оці, почервоніння ока, світлобоязнь, розмитість зору).

Флакон

Флакон призначений тільки для одноразового використання. Вміст кожного флакона використовують для лікування тільки одного ока.

Оскільки об'єм, що міститься у флаконі (0,23 мл), перевищує рекомендовану дозу (0,05 мл), частину об'єму, що міститься у флаконі, слід видалити перед введенням.

Введення всього об'єму флакона може призвести до передозування. Щоб витиснути бульбашки повітря разом із надлишком лікарського засобу, повітря слід обережно витиснути зі шприца та відрегулювати дозу до позначки 0,05 мл на корпусі шприца (що відповідає 50 мкл, а саме 6 мг бролуцизумабу).

Інструкції щодо приготування лікарського засобу Візкью перед введенням

Використовуйте асептичні засоби для приготування інтравітреальної ін'єкції.

Крок 1

Підготуйте необхідні матеріали та засоби:

• Один флакон Візкью (в комплекті).
• Одна стерильна 5-мікронна тупа голка фільтрувальна (18 калібру × 1½ дюйма, 1,2 мм × 40 мм) (в комплекті).
• Одна стерильна 30-каліброва × / ½ дюймова ін'єкційна голка (не входить у комплект).
• Один стерильний 1 мл шприц із позначкою дози 0,05 мл (не входить у комплект).
• Спиртовий тампон (не входить у комплект).

Крок 2

Зачекайте, поки флакон нагріється до кімнатної температури, і огляньте розчин. Якщо видно частинки, помутніння або знебарвлення, не використовуйте розчин і отримайте новий флакон.

Крок 3

Зніміть кришку флакона і протріть перегородку флакона (наприклад, спиртовим тампоном).

Крок 4

Зафіксуйте 5-мікронну голку фільтрувальну (18 калібру × 1½ дюйма) на шприц 1 мл в асептичних умовах.

Крок 5

Просуньте голку фільтрувальну в центр пробки флакона, поки голка не торкнеться дна флакона.

Крок 6

Щоб вивести рідину, тримайте флакон трохи нахиленим і повільно наберіть всю рідину з флакона та голки фільтрувальної.

Переконайтеся, що шток плунжера відведений достатньо назад при спорожненні флакона, щоб повністю випорожнити фільтрувальну голку.

Крок 7

Від'єднайте голку фільтрувальну від шприца асептично та утилізуйте її. Голку фільтрувальну не слід використовувати для інтравітреального введення.

Крок 8

Асептично і міцно надягніть на шприц 30-каліброву ½ дюйма ін'єкційну голку.

Крок 9

Перевірте наявність повітряних бульбашок, тримаючи шприц з голкою вгору. Якщо є бульбашки повітря, обережно торкніться шприца пальцем, поки бульбашки не піднімуться до верху.

Крок 10

Обережно виведіть повітря зі шприца і відрегулюйте дозу до позначки 0,05 мл. Шприц готовий до ін'єкції.

Голку для ін'єкцій потрібно ввести на 3,5–4 мм позаду від лімба у склисте тіло, відхиляючись від горизонтального меридіана і направляючи голку у напрямі до центра очного яблука. Потім повільно ввести 0,05 мл розчину; місце проколу склери потрібно змінювати при подальших ін'єкціях.

Безпека та ефективність введення препарату Візкью в обидва ока одночасно не вивчались.

Діти

Безпека та ефективність застосування бролуцизумабу дітям та підліткам (віком до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.

Передозування

Передозування при застосуванні більшого об'єму ін'єкції може призвести до підвищення внутрішньоочного тиску. Таким чином, у разі передозування необхідно стежити за рівнем внутрішньоочного тиску і в разі потреби розпочати відповідне лікування, рішення про яке приймає лікар.

Побічні реакції Візкью

Неоваскулярна (ексудативна) ВМД

Оцiнку безпеки в рамках двох дослiджень фази III для неоваскулярної (ескудативної) ВМД здiйснювали для популяцiї у 1088 пацiєнтiв, яких лiкували бролуцизумабом. При цьому 730 пацiентiв з 1088 отримували рекомендовану дозу 6 мг.

Найчастiшими побiчними реакцiями були зниження гостроти зору (7,3%), катаракта (7,0%), крововиливи пiд кон'юнктиву (6,3%) та nлаваючi помутнiння склистого тiла (5,1 %).

Найсерйознiшими побiчними реакцiями були слiпота (0,8%), ендофтальмiт (0,7%), оклюзiя вен сiткiвки (0,8%) та вiдшарування сiткiвки ока (0,7%).

ДМН

Оцiнку безпеки в рамках двох дослiджень фази III для дiабетичного макулярного набряку (ДМН) здiйснювали для популяцiї у 558 пацiєнтiв, яких лiкували бролуцизумабом. При цьому 368 з 558 пацiентiв отримували рекомендовану дозу 6 мг.

Найчастiшою побiчною реакцiєю, про яку повiдомлялося, був кон'юнктивальний крововилив (5,7%). Найсерйознiшими побiчними реакцiями були оклюзiя вен сiткiвки (0,5%) та ендофтальмiт (0,3%).

Перелiк побiчних реакцiй, наведений в Таблицi 3

Побiчнi реакцiї, якi спостерiгались пiсля застосування препарату Вiзкью під час ктючних дослiджень, узагальнено в Таблицi 3 нижче.

Побiчнi реакцiї (Таблиця 3) поданi за класами систем органiв MedDRA. В межах кожного класу системи органiв побiчнi реакцiї на лiкарський засiб класифiковано за частотою, де на першому мiсцi йдуть побiчнi реакцiї, що зустрiчаються найчастiше. Частоту виникнення кожної побiчної реакцiї визначено таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (вiд ≥1/100 до <1/10), нечасто (вiд ≥1/1 000 до <1/100), рiдко (вiд ≥1/10 ООО до <1/1000), дуже рiдко (<1/1000). У кожнiй групi частоти побiчнi реакцiх представлено у порядку зменшення серйозностi.

Таблиця 3

Частота побічних реакцій у клінічних дослідженнях та в постмаркетинговий період

Класифікація органів і систем за словником MedDRA	Категорія частоти
Порушення з боку імунної системи
гіперчутливість (включаючи кропив’янку, висип, свербіж, еритему)	Часто
Порушення з боку органів зору
Зниження гостроти зору	Часто
Крововиливи в сітківку ока	Часто
Увеїт	Часто
Ірит	Часто
Відшарування склистого тіла	Часто
Розрив сітківки	Часто
Катаракта	Часто
Крововиливи в кон’юнктиву	Часто
Плаваючі помутніння склистого тіла	Часто
Біль в очах	Часто
Підвищення внутрішньоочного тиску	Часто
Кон’юнктивіт	Часто
Розрив пігментного епітелію сітківки	Часто
Розмитість зору	Часто
Ерозія рогівки	Часто
Точковий кератит	Часто
Сліпота	Нечасто
Ендофтальміт	Нечасто
Оклюзія артерій сітківки	Нечасто
Відшарування сітківки ока	Нечасто
Гіперемія кон’юнктиви	Нечасто
Підвищене сльозовиділення	Нечасто
Відчуття стороннього тіла в оці	Нечасто
Відшарування пігментного епітелію сітківки	Нечасто
Вітриїт	Нечасто
Запалення передньої камери ока	Нечасто
Іридоцикліт	Нечасто
Опалесценція у передній камері ока	Нечасто
Набряк рогівки	Нечасто
Крововиливи в склисте тіло	Нечасто
Оклюзія судин сітківки	Частота невідома
Васкуліт сітківки	Частота невідома

Опис окремих побічних реакцій

Імуногенність

У пацієнтів, які отримують лікарський засіб Візкью, існує можливість імунної відповіді.

Неоваскулярна (ексудативна) ВМД

Пiсля застосування лiкарського засобу Вiзкью протягом 88 тижнiв антитіла до бролуцизумабу, спричиненi лiкуванням, були виявленi у 23-25 % пацiєнтiв.

Дiабетичний макулярний набряк (ДМН)

Пiсля застосування лiкарського засобу Вiзкью протягом 52 тижнiв антитіла до бролуцизумабу, спричиненi лiкуванням, були виявленi у 12-18 % пацiєнтiв.

У пацiєнтiв з неоваскулярною (ескудативною) ВМД та ДМН, що мають антитiла до бролуцизумабу, що утворюються пiсля лiкування, спостерiгалася бiльша кiлькiсть випадкiв внутрiшньоочного запалення. Пiсля дослiдження було встановлено, що васкулiт сiткiвки та/або оклюзiя судии сiткiвки, зазвичай при наявностi внутрiшньоочного запалення, е iмуноопосередкованими побiчними реакцiями, що пов'язанi з лiкуванням Вiзкью (див. роздiл «Особливостi застосування»). Антитiла до бролуцизумабу не впливають на клiнiчну ефективнiсть.

Після прийому лікарського засобу Візкью протягом 88 тижнів спричинені лікуванням антитіла до бролуцизумабу були виявлені у 23–25 % пацієнтів. У пацієнтів з антитілами, утвореними після початку лікування, спостерігається більш висока частота розвитку такої побічної реакції, як запалення в оці. Клінічна значущість антитіл, утворених після початку лікування, щодо безпеки наразі не очевидна. Антитіла, утворені після початку лікування, не асоціювались із впливом на клінічну ефективність.

Небажані реакції, пов'язані з класом препарату

Існує теоретичний ризик появи артеріальних тромбоемболічних ускладнень після інтравітреального введення інгібіторів VEGF, включаючи інсульту та інфаркту міокарда. В клінічних дослідженнях бролуцизумабу за участю пацієнтів з неоваскулярною (ексудативною) ВМД та ДМН спостерігалася низька частота появи артеріальних тромбоемболічних ускладнень. Не було суттєвих відмінностей між групами, які отримували бролуцизумаб та препарат порівняння.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати у холодильнику при температурі від 2 до 8 °C.

Не заморожувати. Зберігати флакон у зовнішній упаковці для захисту від дії світла.

Перед застосуванням закритий флакон можна зберігати при кімнатній температурі (25 °C) протягом до 24 годин.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 1 флакону в комплекті з голкою фільтрувальною в коробці з картону.

Категорія відпуску з аптеки

За рецептом.