Інструкція до препарату Медогрель 75 мг таблетки №30

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

МЕДОГРЕЛЬ

(MEDOGREL)

• Склад
• Лікарська форма
• Фармакотерапевтична група
• Фармакологічні властивості
• Клінічні характеристики
• Показання
• Протипоказання
• Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
• Особливості застосування
• Застосування у період вагітності або годування груддю
• Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами
• Спосіб застосування та дози
• Діти
• Передозування
• Побічні реакції
• Системи органів
• Поширені
• Непоширені
• Рідко поширені
• Дуже рідко поширені частота невідома
• Термін придатності
• Умови зберігання
• Несумісність
• Упаковка
• Категорія відпуску
• Виробник
• Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Склад:

діюча речовина: 1 таблетка містить клопідогрелю бісульфату 97 86 мг що еквівалентно клопідогрелю 75 мг;

допоміжні речовини: лактоза безводна целюлоза мікрокристалічна кросповідон   гліцерол дибегенат тальк плівкове покриття Opadry II 85G34669 Pink (до складу входять: спирт полівініловий тальк титану діоксид (Е 171) макрогол 3350 лецитин (Е 322) заліза оксид червоний (Е 172)).

Лікарська форма. Таблетки вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки вкриті плівковою оболонкою рожевого кольору діаметром близько 9 мм з маркуванням «І» з одного боку.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Антиагреганти. Код АТХ B01A C04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Клопідогрель селективно пригнічує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецептором на поверхні тромбоцита та подальшу активацію комплексу  GPIIb/IIIa під дією АДФ і таким чином пригнічує агрегацію тромбоцитів. Для утворення активної інгібіції агрегації тромбоцитів необхідна біотрансформація клопідогрелю. Клопідогрель також пригнічує агрегацію тромбоцитів індуковану іншими агоністами шляхом блокування підвищення активності тромбоцитів вивільненим АДФ.

Клопідогрель необоротно модифікує АДФ-рецептори тромбоцитів. Отже тромбоцити що увійшли у взаємодію з клопідогрелем змінюються до кінця їх життєвого циклу. Нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів.

З першого дня застосування у повторних добових дозах 75 мг препарату виявляється суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Ця дія прогресивно посилюється і стабілізується між 3 і 7 днями. При стабільному стані середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить від 40 % до 60 %. Агрегація тромбоцитів і тривалість кровотечі повертаються до початкового рівня у середньому через 5 днів після припинення лікування.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Після перорального прийому разової та багаторазових кратних доз 75 мг на добу клопідогрель швидко всмоктується. Середні пікові концентрації у плазмі незміненого клопідогрелю (близько 2 2-2 5 нг/мл після однократної дози 75 мг перорально) досягалися приблизно через 45 хв після прийому дози. Абсорбція становить не менше 50 % за даними екскреції метаболітів клопідогрелю із сечею.

Розподіл. Клопідогрель та основний (неактивний) метаболіт що циркулює в крові in vitro оборотно зв’язуються з білками плазми людини (98 % і 94 % відповідно). Цей зв’язок залишається ненасичуваним in vitro у межах широкого діапазону концентрацій.

Метаболізм. Клопідогрель екстенсивно метаболізується  у печінці. In vitro та in vivo  існує два основних шляхи його метаболізму: один відбувається з участю естераз та призводить до гідролізу з утворенням неактивного похідного карбонової кислоти (яке становить 85 % від усіх метаболітів що циркулюють у плазмі) а до іншого залучені ферменти системи цитохрому  P450. Спочатку клопідогрель перетворюється на проміжний метаболіт 2-оксо-клопідогрель. У результаті подальшого метаболізму 2-оксо-клопідогрелю утворюється тіолове похідне – активний метаболіт. In vitro цей метаболічний шлях опосередкований ферментами CYP3A4 CYP2C19 CYP1A2 та CYP2B6. Активний метаболіт клопідогрелю (тіолове похідне) який був виділений in vitro швидко та незворотно зв’язується з рецепторами на тромбоцитах тим самим перешкоджаючи агрегації тромбоцитів.

Виведення. Через 120 годин після прийому внутрішньо міченого ¹⁴C-клопідогрелю у людини приблизно 50 % мітки виводилося із сечею і близько 46 % із калом. Після перорального прийому разової дози 75 мг період напіввиведення клопідогрелю становить близько 6 годин. Період напіввиведення основного (неактивного) метаболіта що циркулює в крові становить 8 годин після однократного і багатократного застосування препарату.

Фармакогенетика. CYP2C19 бере участь в утворенні як активного метаболіту так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю та антитромбоцитарні ефекти за даними вимірювання агрегації тромбоцитів ex vivo відрізняються залежно від генотипу CYP2C19.

Алель CYP2C19*1 відповідає повністю функціонуючому метаболізму тоді як алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 відповідають нефункціонуючому метаболізму. Алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 є відповідальними за більшість алелей що ослаблюють функцію у пацієнтів європеоїдної (85 %) та монголоїдної (99 %) рас зі зниженим метаболізмом. Інші алелі асоційовані з відсутнім або ослабленим метаболізмом зустрічаються значно рідше. До них належать CYP2C19*4 *5 *6 *7 та *8. Пацієнт зі зниженим метаболізмом має два нефункціональних алелі як зазначено вище.

Клінічні характеристики.

Показання:

Профілактика проявів атеротромбозу у дорослих:

·  у хворих які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування − через кілька днів але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення) ішемічний інсульт (початок лікування − через 7 днів але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення) або у яких діагностовано захворювання периферичних артерій (ураження артерій і атеротромбоз судин нижніх кінцівок);

·  у хворих із гострим коронарним синдромом:

–  із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q) у тому числі у пацієнтів яким було встановлено стент у ході проведення черезшкірної коронарної ангіопластики у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК);

– із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (у хворих які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія).  

Профілактика атеротромботичних та тромбоемболічних подій при фібриляції передсердь. Клопідогрель у комбінації з АСК показаний дорослим пацієнтам з фібриляцією передсердь які мають щонайменше один фактор ризику виникнення судинних подій у яких існують протипоказання до лікування антагоністами вітаміну К (АВК) і які мають низький ризик виникнення кровотеч для профілактики атеротромботичних та тромбоемболічних подій у тому числі інсульту.

Для отримання додаткової інформації див. розділ «Фармакологічні властивості».

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента препарату. Тяжка печінкова недостатність. Гостра кровотеча (наприклад пептична виразка або внутрішньочерепний крововилив).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Пероральні антикоагулянти. Одночасне застосування препарату Медогрель з пероральними антикоагулянтами не рекомендується оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»). Хоча застосування клопідогрелю у дозі 75 мг на добу не змінює фармакокінетичний профіль S-варфарину або міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) у пацієнтів які впродовж тривалого часу отримують лікування варфарином одночасне застосування клопідогрелю та варфарину збільшує ризик кровотечі через існування незалежного впливу на гемостаз.

Інгібітори глікопротеїнових рецепторів ІІb/IIIа. Клопідогрель слід з обережністю призначати пацієнтам які отримують інгібітори глікопротеїнових рецепторів ІІb/IIIа (див. розділ «Особливості застосування»).

Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ацетилсаліцилова кислота не змінює інгібіторної дії клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів але клопідогрель посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів індуковану колагеном. Проте одночасне застосування 500 мг АСК 2 рази на добу протягом одного дня не спричиняє значущого збільшення часу кровотечі подовженого внаслідок прийому клопідогрелю. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем та ацетилсаліциловою кислотою з підвищенням ризику кровотечі одночасне застосування цих препаратів потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Гепарин. Клопідогрель не потребував корегування дози гепарину та не змінював дію гепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину не змінювало інгібуючої дії клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і гепарином із підвищенням ризику кровотечі одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.

Тромболітичні засоби. Безпека одночасного застосування клопідогрелю фібриноспецифічних або фібринонеспецифічних тромболітичних агентів та гепарину була досліджена у хворих із гострим інфарктом міокарда. Частота розвитку клінічно значущих кровотеч була аналогічною тій що спостерігалася при одночасному застосуванні тромболітичних препаратів та гепарину з АСК (див. розділ «Побічні реакції»).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшує кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак через відсутність досліджень щодо взаємодії препарату з іншими НПЗП дотепер не з’ясовано чи зростає ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні з усіма НПЗП. Тому необхідна обережність при одночасному застосуванні НПЗП зокрема інігібіторів ЦОГ-2 з клопідогрелем  (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування інших препаратів. Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19 то застосування препаратів які знижують активність цього ферменту найімовірніше призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі. Клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2C19 (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

До препаратів що пригнічують активність CYP2C19 належать омепразол езомепразол флувоксамін флуоксетин моклобемід вориконазол флуконазол тиклопідин ципрофлоксацин циметидин карбамазепін окскарбазепін та хлорамфенікол.

Інгібітори протонної помпи (ІПП). Омепразол у дозі 80 мг 1 раз на добу при супутньому застосуванні з клопідогрелем або в межах 12 годин між прийомами цих двох препаратів знижує концентрацію активного метаболіту у крові на 45 % (навантажувальна доза) і   40 % (підтримуюча доза). Це зниження супроводжується зменшенням пригнічення агрегації тромбоцитів на 39 % (навантажувальна доза) і 21 % (підтримуюча доза). Очікується що в аналогічну взаємодію з клопідогрелем вступатиме і езомепразол.

Наявні суперечливі дані стосовно клінічних наслідків цих фармакокінетичних (ФК) та фармакодинамічних (ФД) взаємодій з точки зору розвитку основних кардіоваскулярних подій. Як запобіжний захід не слід одночасно з клопідогрелем застосовувати омепразол або езомепразол (див. розділ «Особливості застосування»).

Менш виражене зниження концентрацій метаболіту у крові спостерігалося при застосуванні пантопразолу або лансопразолу. Наявні дані щодо можливості одночасного застосування клопідогрелю та пантопразолу.

Немає доказів того що інші лікарські засоби які зменшують продукування кислоти у шлунку такі як наприклад Н2 блокатори (за винятком циметидину який є інгібітором CYP2C9) або антациди впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю.

Комбінація з іншими лікарськими засобами. Клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні клопідогрелю одночасно з атенололом ніфедипіном або з обома препаратами не виявлено. Крім того фармакодинамічна активність клопідогрелю залишається практично незміненою при одночасному застосуванні з фенобарбіталом та естрогеном. Фармакокінетичні властивості дигоксину або теофіліну не змінююються при одночасному застосуванні з клопідогрелем. Антацидні засоби не впливають на рівень абсорбції клопідогрелю. Карбоксильні метаболіти клопідогрелю можуть пригнічувати активність цитохрому Р450 2С9. Це може потенційно підвищувати рівні у плазмі таких лікарських засобів як фенітоїн і толбутамід та НПЗП які метаболізуються за допомогою цитохрому Р450 2С9. Незважаючи на це довено що фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.

За винятком інформації щодо взаємодії зі специфічними лікарськими засобами дані щодо взаємодії клопідогрелю з лікарськими засобами які зазвичай призначають хворим на атеротромбоз відсутні. Встановлено що одночасному застосуванні клопідогрелю та інших препаратів включаючи діуретики бета-блокатори інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту антагоністи кальцію засоби що знижують рівень холестерину коронарні вазодилататори антидіабетичні засоби (включаючи інсулін) протиепілептичні засоби та антагоністи GPIIb/IIIa ознаки клінічно значущої побічної дії не виявлені.

Особливості застосування.

Кровотеча та гематологічні розлади. Через ризик розвитку кровотечі та гематологічних побічних дій слід негайно провести розгорнутий аналіз крові та/або інші відповідні тести якщо під час застосування препарату спостерігаються симптоми що свідчать про можливість кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»). Як і інші антитромбоцитарні засоби клопідогрель слід обережно застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми хірургічного втручання або інших патологічних станів а також у разі застосування пацієнтами АСК гепарину інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIа або нестероїдних протизапальних препаратів включаючи інгібітори ЦОГ-2. Необхідно уважно стежити за проявами у хворих симптомів кровотечі у тому числі прихованої кровотечі особливо у перші тижні лікування та/або після інвазійних процедур на серці та хірургічних втручань. Одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується оскільки це може посилити інтенсивність кровотеч (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У випадку планового хірургічного втручання що тимчасово не потребує застосування антитромбоцитарних засобів лікування клопідогрелем слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнти повинні повідомляти лікаря (у т.ч. стоматолога) про те що вони приймають клопідогрель перед призначенням їм будь-якої операції чи перед застосуванням нового лікарського засобу. Клопідогрель подовжує тривалість кровотечі тому його слід обережно застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкової та внутрішньоочної).

Хворих слід попередити що під час лікування клопідогрелем (окремо або у комбінації з АСК) кровотеча може зупинятися пізніше ніж зазвичай і що вони повинні повідомляти лікаря про кожен випадок незвичної (за місцем чи тривалістю) кровотечі.

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП). Дуже рідко спостерігалися випадки тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП) після застосування клопідогрелю іноді навіть після його короткочасного застосування. ТТП проявляється тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією з неврологічними проявами нирковою дисфункцією або гарячкою. ТТП є потенційно небезпечним станом який може призводити до летального наслідку і тому потребує негайного лікування у тому числі і проведення плазмаферезу.

Нещодавно перенесений ішемічний інсульт. Через недостатність даних не рекомендується призначати клопідогрель у перші 7 днів після гострого ішемічного інсульту.

Цитохром Р450 2 С19 (CYP2C19). Фармакогенетика: у пацієнтів із генетично зниженою функцією CYP2C19 спостерігається менша концентрація активного метаболіту клопідогрелю у плазмі та менш виражений антитромбоцитарний ефект. Зараз існують тести які дають змогу виявити генотип CYP2C19 у пацієнта.

Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19 то застосування препаратів які знижують активність цього ферменту найімовірніше призведе до зменшення концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі. Однак клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2C19 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»; перелік інгібіторів CYP2C19 наведено у розділі «Фармакокінетика»).

Алергічні перехресні взаємодії. Пацієнтів слід перевірити щодо наявності в анамнезі гіперчутливості до інших тієнопіридинів (таких як тіклопідин прасугрель) тому що надходили повідомлення про перехрестну алергію поміж тієнопіридинів (див. розділ «Побічні реакції»).

Порушення функції нирок. Терапевтичний досвід застосування клопідогрелю пацієнтам з нирковою недостатністю обмежений тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки. Досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений тому таким хворим клопідогрель слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Допоміжні речовини. Медогрель містить лактозу. Пацієнтам з такими рідкісними спадковими захворюваннями як непереносимість галактози дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози не слід приймати цей препарат.

Особливі застереження щодо видалення залишків та відходів. Будь-який невикористаний препарат або відходи потрібно знищити відповідно до місцевих вимог.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Через відсутність клінічних даних про застосування клопідогрелю у період вагітності небажано призначати препарат вагітним жінкам (застережний захід).

Невідомо чи екскретується клопідогрель у грудне  молоко. Тому під час лікування препаратом  годування груддю слід припинити.

Фертильність. Не виявлено негативного впливу клопідогрелю на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Клопідогрель не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі та хворі літнього віку.

Медогрель призначати по 75 мг 1 раз на добу незалежно від прийому їжі.

У хворих із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) лікування клопідогрелем розпочинати з одноразової навантажувальної дози 300 мг а потім продовжувати дозою 75 мг 1 раз на добу (з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) у дозі 75-325 мг на добу). Оскільки застосування більш високих доз АСК підвищує ризик кровотечі рекомендується не перевищувати дозу ацетилсаліцилової кислоти 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Результати клінічних досліджень свідчать на користь застосування препарату до 12 місяців а максимальний ефект спостерігався через 3 місяці лікування.

Хворим із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST клопідогрель призначати по 75 мг 1 раз на добу починаючи з одноразової  навантажувальної дози 300 мг у комбінації з АСК з застосуванням тромболітичних препаратів або без них. Лікування хворих віком від 75 років починати без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію слід розпочинати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати принаймні 4 тижні. Користь від комбінації клопідогрелю з АСК понад чотири тижні при цьому захворюванні не вивчалася.

Пацієнтам з фібриляцією передсердь клопідогрель застосовувати в однократній добовій дозі 75 мг.

Разом із клопідогрелем слід розпочати та продовжувати застосування АСК (у дозі 75-100 мг на добу) (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

У випадку пропуску дози:

–  якщо з моменту коли потрібно було приймати чергову дозу минуло менше 12 годин: пацієнт має негайно прийняти пропущену дозу а наступну дозу вже приймати у звичний час;

–  якщо минуло більше 12 годин пацієнт має приймати наступну чергову дозу у звичний час та не подвоювати дозу з метою компенсування пропущеної дози.

Діти та підлітки. Клопідогрель не слід застосовувати дітям оскільки не має даних щодо ефективності препарату (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Ниркова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам з нирковою недостатністю обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти.

Клопідогрель не слід застосовувати дітям оскільки не має даних щодо ефективності препарату (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Передозування.

При передозуванні клопідогрелю може спостерігатися подовження часу кровотечі з подальшими ускладненнями. У разі виникнення кровотечі рекомендується симптоматичне лікування.

Антидот фармакологічної активності клопідогрелю невідомий. При необхідності негайного корегування подовженого часу кровотечі дія клопідогрелю може бути припинена шляхом переливання тромбоцитарної маси.

Побічні реакції.

Побічні реакції розподілені за системою органів частота їх виникнення визначена таким чином: поширені  (від > 1/100 до <  1/10) непоширені (від > 1/1000 до < 1/100) рідко поширені (від

> 1/10000 до < 1/1000) дуже рідко поширені (< 1/10000). Для кожного класу системи органів побічні ефекти зазначені у порядку зниження їх тяжкості.

* Інформація стосовно клопідогрелю з частотою «частота невідома».

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після схвалення лікарського засобу дозвільними органами є важливою процедурою. Це дозволяє здійснювати постійний моніторинг співвідношення «користь/ризик» застосування цього лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про усі підозрювані побічні реакції через національні системи повідомлень.

Термін придатності.

Для блістера з полівінілхлориду та алюмінієвої фольги – 1 рік.

Для алюмінієвого блістера – 3 роки.

Умови зберігання.

Для блістера з полівінілхлориду та алюмінієвої фольги: зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці в недоступному для дітей місці.

Для алюмінієвого блістера: зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці в недоступному для дітей місці.

Несумісність. Невідома.

Упаковка.

По 10 таблеток вкритих плівковою оболонкою у блістері.

По 3 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Актавіс Лтд/Actavis Ltd.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

BLB 016 Балебел Індастріал Істейт Зейтан ZTN3000 Мальта/

BLB 016 Bulebel Industrial Estate Zejtun ZTN3000 Malta.