Інструкція до препарату Контривен розчин для ін'єкцій 10000/мл 5 мл ампули №5

Інструкція контривен (contryven) розчин

Склад

Показання

Протипоказання

Спосіб застосування та дози

Передозування

Побічні реакції

Склад

діюча речовина контривен: апротинін;

1 мл розчину містить: 10000 КІО апротиніну;

допоміжні речовини контривен: натрію хлорид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості:

прозора, безбарвна або з жовтуватим відтінком рідина.

Фармакотерапевтична група

Інгібітори протеїназ. Апротинін. Код АТХ В02А В01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Апротинін являє собою молекулу інгібітора протеаз широкого спектра дії, має антифібринолітичну активність. Утворюючи оборотний стехіометричний комплекс» фермент– інгібітор», апротинін у людини інгібує трипсин, плазмін, калікреїн у плазмі крові і тканинах, що призводить до інгібування фібринолізу.

Крім того, він інгібує контактну фазу активації згортання крові, яка є фактором запуску процесу коагуляції і стимуляції фібринолізу.

контривен застосовується під час операцій в умовах штучного кровообігу, оскільки він послаблює запальні реакції, що призводить до зниження потреби у трансфузії алогенної крові та зниження крововтрати, а також до зменшення необхідності повторного дослідження середостіння з приводу кровотечі.

У пацієнтів, яким проводилася операція аортокоронарного шунтування, частота підвищення рівня креатиніну в сироватці крові на 0,5 мг/дл порівняно з початковим рівнем була достовірно вищою у пацієнтів, які отримали повну дозу апротиніну, порівняно з групою плацебо. У більшості випадків післяопераційне порушення функцій нирок носило оборотний характер і не було серйозним; частота підвищення рівня сироваткового креатиніну по відношенню до початкового рівня на 2 мг/дл і більше була однаковою у групі, яка отримала повну дозу контривен, і в групі плацебо.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного введення контривен швидко розподіляється по всьому позаклітинному просторі, що супроводжується швидким зниженням концентрації апротиніну в плазмі крові, час напіввиведення становить від 0,3 до 0,7 години. Пізніше, зокрема через
5 годин після введення, настає термінальна фаза елімінації, при якій час напіввиведення становить від 5 до 10 годин.

Плацента, ймовірно, не повністю непроникна для контривен, проте проникнення, очевидно, відбувається вкрай повільно.

Під час операції середні рівноважні концентрації препарату контривен в плазмі крові у пацієнтів, які отримували контривен під час операції на серці, становили від 175 до 281 КІОД/мл при використанні такої схеми:

2000000 КІОД в якості первинної дози внутрішньовенно; 2000000 КІОД у розчин первинного заповнення насоса і 500000 КІОД на годину у вигляді безперервної внутрішньовенної інфузії впродовж операції. Середня рівноважна концентрація препарату контривен в плазмі крові під час операції після введення половини цієї дози становила від 110 до 164 КІОД/мл.

Дані фармакокінетичних досліджень контривен у здорових добровольців, у кардіологічних пацієнтів, яким проводилася операція в умовах штучного кровообігу, і у жінок, яким проводилася гістеректомія, свідчать про те, що фармакокінетичні параметри у діапазоні доз від 50000 КІОД до 2000000 КІОД мають лінійний характер.

Зв’язування з білками плазми крові було вивчено ex vivo. Близько 20 % антифібринолітічної активності було зумовлено незв’язаною формою у безбілковому шарі, а 80 % препарату контривен перебувало у зв’язку з білками сироватки.

У рівноважній фазі обсяг розподілу становив близько 20 літрів, а загальний кліренс з організму людини становив близько 40 мл на хвилину.

контривен накопичувався у нирках і меншою мірою – у хрящовій тканині.

Накопичення препарату контривен у нирках є результатом зв’язування апротиніну зі щітковою облямівкою епітеліальних клітин проксимальних канальців, а також кумуляції у фаголізосомах цих клітин. Кумуляція у хрящі зумовлена афінністю основного апротиніну до кислих протеогліканів.

В інших органах концентрація препарату контривен в основному не відрізнялася від вмісту у сироватці крові. Найменша концентрація препарату контривен спостерігалася у головному мозку; контривен практично не надходив у спинномозкову рідину.

Лише невелика кількість контривен проникає через плацентарний бар’єр. Плацента не може вважатися повністю непроникною для контривен, однак швидкість проникнення вкрай низька.

Проникнення контривен у грудне молоко не досліджувалося.

Метаболізм, елімінація і екскреція.

Молекула контривен в нирках під дією лізосомальних ферментів розщеплюється на коротші пептиди або амінокислоти. У людини з сечею екскретується менше 5 % від введеної дози контривен. Після внутрішньовенного введення здоровим добровольцям апротиніну з міткою ¹³¹I від 25 % до 40 % позначеної речовини виділяються протягом 48 годин із сечею у формі метаболітів. Ці метаболіти не мали ніякої інгібуючої активності щодо ферментів.

Даних щодо застосування препарату контривен пацієнтам із термінальною стадією порушення функції нирок ще немає, проте у пацієнтів із порушенням функцій нирок не спостерігалося клінічно значущих фармакокінетичних змін або очевидних побічних ефектів. У зв’язку з цим спеціальної корекції дози у таких випадках не потрібно.

Показання

контривен показаний для профілактики з метою зниження післяопераційної крововтрати і потреби у гемотрансфузії у дорослих пацієнтів, які мають високий ризик великих крововтрат при проведенні ізольованого серцево-легеневого шунтування (тобто шунтування коронарних артерій, яке не комбінується з іншими серцево-судинними втручаннями).

Протипоказання

Гіперчутливість до діючої речовини контривен (білок великої рогатої худоби) або до будь-якої з допоміжних речовин, дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові (ДВЗ-синдром). У пацієнтів, у яких є специфічні антитіла ІgG  до апротиніну, при лікуванні апротиніном спостерігається підвищений ризик анафілаксії. У зв’язку з цим терапія апротиніном таким пацієнтам протипоказана.

У разі, якщо проведення тестування на специфічні антитіла ІgG до проти апротиніну перед початком лікування неможливе, але передбачається, що пацієнт отримував лікування апротиніном впродовж попередніх 12 місяців, введення апротиніну протипоказане.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Препарат контривен не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, в тому числі з бета-лактамними антибіотиками (несумісні). Забороняється введення препарату контривен разом із розчинами, які містять декстран, з кортикостероїдами, розчинами для парентерального живлення, які містять амінокислоти та ліпіди.

В залежностівід дози Контривен знижує активність стрептокінази і урокінази. Може пригнічувати активність неспецифічної холінестерази сироватки крові. У хворих зі зниженою активністю неспецифічної холінестерази при одночасному застосуванні контривен й суксаметонію можливе виникнення апное, що зумовлено м’язовою релаксацією.

контривен інгібує дію тромболітичних препаратів, у тому числі стрептокінази, урокінази і альтеплази (р-ТАП = рекомбінантний тканинний активатор плазміногену), причому ефект інгібування залежить від дози препарату контривен. При необхідності можна розводити у 0,9 % розчині натрію хлориду або мінімум у 500 мл 5 % розчину глюкози. Препарат контривен, розчинений у глюкозі, слід застосовувати у межах 4 годин.

Введення препарату контривен у гепаринізовану кров збільшує час згортання цільної крові.

Застосування контривен може призвести до порушення функції нирок , особливо у  пацієнтів з уже наявним  порушенням функції нирок. Застосування аміноглікозидів також збільшує ризик розвитку порушення функції нирок.

Особливості застосування

контривен не слід застосовувати при проведенні аортокоронарного шунтування (АКШ) у поєднанні з іншими серцево-судинними операціями, оскільки співвідношення «користь/ризик» застосування контривен при проведенні інших серцево-судинних операцій не встановлено.

Лікування контривен може супроводжуватися порушенням функцій нирок, особливо у пацієнтів, в яких вже є ураження нирок. У пацієнтів, яким проводилася операція аорто-коронарного шунтування, було показано, що в групі, яка одержувала апротинін, спостерігалося підвищення рівня креатиніну в сироватці крові на 0,5 мг/дл порівняно з нормальним значенням (див. розділ «Фармакодинаміка»). Відповідно, перед призначенням апротиніну пацієнтам із порушенням функцій нирок або тим, які мають ризик ураження нирок (наприклад, при одночасному лікуванні аміноглікозидами) необхідна ретельна оцінка співвідношення користі і ризику.

контривен необхідно з обережністю застосовувати пацієнтам з атопічним дерматитом, тому що можуть виникати псевдоалергічні реакції.

При застосуванні контривен необхідна ретельна оцінка співвідношення користі і ризику, особливо у пацієнтів, які раніше вже застосовували апротинін (у тому числі фібриновий пломбувальний матеріал, що містять апротинін), оскільки у них може розвинутися алергічна реакція (див. розділ «Побічні реакції»). Хоча у більшості випадків анафілаксія розвивається після введення дозволеної дози впродовж 12 місяців, є окремі повідомлення про випадки, коли анафілактична реакція виникла при повторному введенні через 12 місяців. При проведенні терапії апротиніном необхідно мати в наявності засоби екстреної допомоги для лікування алергічних та анафілактичних реакцій.

Усім пацієнтам, які отримують лікування апротиніном, необхідно спочатку ввести тестову дозу, для того щоб оцінити наявність схильності до алергічних реакцій (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Тестову дозу слід вводити пацієнту в операційній.

Антагоністи H₁ і H₂ можна вводити за 15 хвилин до проведення тесту з апротиніном.

Тестова доза контривен для всіх пацієнтів має становити 1 мілілітр (10000 КІОД), після чого необхідно спостерігати за пацієнтом впродовж, як мінімум, 10 хвилин, перш ніж ввести навантажувальну дозу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Проте навіть, незважаючи на відсутність ускладнень у період після введення початкової дози контривен 1 мл, терапевтична доза апротиніну може спричинити анафілактичну реакцію. У разі, якщо розвивається анафілактична реакція, інфузію апротиніну слід припинити і вжити необхідних екстрених заходів.

У зв’язку з можливістю розвитку реакцій гіперчутливості (див. розділ «Побічні реакції»), перед початком застосування препарату контривен необхідно ретельно оцінити співвідношення користі і ризику у кожного пацієнта, який вже отримував лікування апротиніном (див. розділ «Побічні реакції»).

У разі, якщо відомо, що пацієнт вже отримував або міг отримувати повторне лікування контривен, рекомендується дотримуватися запобіжних заходів. Як зазначено у розділі «Спосіб застосування та дози», всім пацієнтам, як мінімум, за 10 хвилин до введення початкової дози слід вводити тестову дозу апротиніну в об′ємі 1 мілілітр (10000 КІОД). Крім того, за 15 хвилин до введення тестової дози препарату контривен можна ввести антагоніст H₁ (наприклад клемастин) і антагоніст H₂ (наприклад, циметидин). При необхідності для лікування алергічної (анафілактичної) реакції слід використовувати стандартні заходи екстреної допомоги.

Не слід, однак, забувати про те, що терапевтична доза може спричинити алергічну реакцію, навіть якщо пацієнт добре переніс введення первинної 1-мілілітрової тестової дози, не зазнавши при цьому жодних небажаних симптомів. Якщо це сталося, інфузію апротиніну слід негайно припинити і приступити до проведення стандартних заходів екстреної допомоги для лікування анафілактичної реакції.

У пацієнтів, які отримували контривен, відзначено підвищення частоти розвитку порушення функції нирок і летальності, порівняно з порівняльною за віком контрольною групою, яка характеризувалася аналогічним медичним анамнезом і в якій також проводилися операції на грудному відділі аорти в умовах штучного кровообігу із зупинкою кровообігу на тлі глибокої гіпотермії. У таких випадках апротинін можна призначати лише з крайньою обережністю. Необхідно проводити відповідне антикоагулянтне лікування гепарином.

Проведення моніторингу лабораторних показників антикоагуляції при проведенні аортокоронарного шунтування.

Застосування контривен не знижує кількості необхідного гепарину, тому дуже важливо, щоб адекватна антикоагулянтна активність, зумовлена застосуванням гепарину, підтримувалася під час терапії апротиніном. У пацієнтів, які отримували лікування апротиніном, під час проведення операції і протягом декількох годин після операції очікується підвищення часткового тромбопластинового часу (ЧТЧ) і целіт-активованого часу згортання крові (целіт - АЧЗ).

Тому показник часткового тромбопластинового часу (ЧТЧ) не слід використати для контролю підтримки адекватної антикоагулянтної активності за допомогою гепарину. У пацієнтів, які підлягають операції аортокоронарного шунтування із застосуванням контривен, для підтримки адекватної антикоагулянтної активності рекомендується використати один з трьох методів: Активований час згортання крові (АЧЗ), введення фіксованих доз гепарину, або титрування доз гепарину (див. нижче).

При використанні активованого часу згортання (АЧЗ) для підтримки адекватної антикоагулянтної активності, мінімальна рекомендована тривалість AЧЗ тесту з целітом-750 с або AЧЗ тесту з каоліном-480 с у присутності апротиніну, незалежно від ефектів гемодилюції і гіпотермії.

Додаткові зауваження щодо  застосування препарату контривен в умовах штучного кровообігу.

Для підтримки адекватної антикоагулянтної активності на тлі штучного кровообігу при одночасному застосуванні апротиніну рекомендується використання будь-якого з таких методів:

1. Активований час згортання (АЧЗ): АЧЗ не може розглядатися як стандартний тест на коагуляцію; інтерпретація результатів цього тесту залежить від присутності контривен. Крім того, на результати тесту впливають відмінності, пов’язані з розведенням, і температура, яка використовується в умовах штучного кровообігу. Показано, що вплив апротиніну виражено в меншій мірі щодо каолінового АЧЗ, порівняно з АЧЗ із використанням діатомової землі (целіту). Незважаючи на різноманітність протоколів, рекомендується проводити 750-секундний тест АЧЗ із використанням діатомової землі або 480-секундний тест АЧЗ із використанням каоліну в присутності апротиніну, незалежно від ступеня гемодилюції і гіпотермії. За консультацією щодо інтерпретації результатів аналізу в присутності апротиніну необхідно звернутися до виробника реактивів для АЧЗ-тесту.

2. Введення постійних дозувань гепарину: стандартна навантажувальна доза гепарину, яка вводиться до катетеризації серця, а також кількість гепарину, яка додається до розчину первинного заповнення апарату штучного кровообігу, мають становити не менше 350 МО/кг. Додаткова доза гепарину визначається з урахуванням маси тіла пацієнта і тривалості втручання в умовах штучного кровообігу.

3. Титрування гепарин/протамін: на результати застосування цього методу не впливає присутність апротиніну, тому він є прийнятним для вимірювання рівня гепарину. Взаємозв’язок між дозою гепарину і відповіддю на неї слід оцінювати за допомогою титрування протаміну перед введенням контривен (для визначення навантажувальної дози гепарину).

Додаткову кількість гепарину можна вводити з урахуванням концентрації гепарину, яка виміряна за допомогою титрування з протаміном. Концентрація гепарину в умовах штучного кровообігу не має знижуватися нижче рівня 2,7 Од/мл (2 мг/кг) або нижче дози, яка визначена при тестуванні залежності відповіді від дози гепарину, що проводився до введення контривен.

Після закінчення штучного кровообігу, якщо пацієнт отримував ін’єкції контривен, гепарин слід нейтралізувати введенням протаміну. Кількість протаміну слід розраховувати, виходячи з фіксованого співвідношення, яке визначається за кількістю введеного гепарину або розраховується за допомогою методу титрування з протаміну.

Важливо: застосування контривен не означає, що потреба у гепарині знижується; апротинін не можна застосовувати як гепарин зберігаючий засіб.

контривен містить менше 1 ммоль (8,5 мг)/1 мл натрію та (42,5 мг)/5 мл натрію, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Адекватних і добре контрольованих досліджень у вагітних жінок не проводилося.  Результати досліджень на тваринах не вказують на наявність тератогенного або ембріотоксичного ефекту апротиніну. контривен протипоказаний у І триместрі вагітності, і його не слід  застосовувати у ІІ та ІІІ триместрах вагітності, за винятком тих випадків, коли потенційна користь перевищує очікуваний ризик. У випадку розвитку серйозних небажаних реакцій (таких як анафілактичні реакції, зупинка серця тощо) і під час їх лікування при оцінці ризику і користі слід брати до уваги потенційну небезпеку для плода  (див. розділ «Особливості застосування»).

Невідомо, чи екскретується апротинін у грудне молоко. Інформація про застосування Контривену у період грудного годування відсутня. Однак, оскільки контривен не є біодоступним при пероральному прийомі, будь-яка кількість препарату контривен, що потрапила у грудне молоко, не впливатиме на організм дитини.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат контривен можна застосовувати тільки в умовах стаціонару.

Спосіб застосування та дози

Перед початком введення препарату контривен всіх пацієнтів необхідно провести тест на специфічні антитіла IgG  до апротиніну (див. розділ «Протипоказання»). Для дорослих пацієнтів рекомендуються такі дозування препарату контривен:

Тест-доза.

Через ризик розвитку алергічної (анафілактичної) реакції всім пацієнтам слід ввести внутрішньовенно 10000 КІОД (калікреїн інгібуючих одиниць) апротиніну (1 мл) як мінімум за 10 хвилин до введення початкової дози. Якщо початкова доза 1 мл не спричинила алергічної реакції, то можна ввести терапевтичну дозу.

Антагоністи H₁ і H₂ можна вводити за 15 хвилин до проведення тесту з апротиніном. Необхідно мати в наявності обладнання для проведення стандартного термінового лікування анафілактичних та алергічних реакцій.

Під час операцій на відкритому серці (з апаратом штучного кровообігу) для зниження крововтрати і потреби в гемотрансфузії:

Після введення в наркоз (але до проведення стернотомії) рекомендується ввести навантажувальну дозу від 1000000 до 2000000 КІОД шляхом повільної внутрішньовенної ін’єкції або інфузії впродовж 20–30 хвилин. Наступні 1000000–2000000 КІОД слід вводити після включення апарату штучного кровообігу. З метою уникнення фізичної несумісності апротиніну та гепарину, який додається до розчину первинного заповнення насоса, кожен препарат контривен слід додавати до розчину первинного заповнення насоса у процесі рециркуляції, для того щоб забезпечити достатнє розведення обох препаратів до того, як вони змішуються один з одним. Після початкової болюсної інфузії у високій дозі слід вводити від 250000 до 500000 КІОД на годину шляхом безперервної інфузії до закінчення операції.

У цілому загальна кількість апротиніну, введеного впродовж лікувального циклу, не повинна перевищувати 6000000 КІОД.

контривен для внутрішньовенного введення слід вводити через центральний венозний катетер, який не слід використовувати для введення будь-якого іншого лікарського препарату контривен.

Препарат контривен можна вводити тільки пацієнтам, які знаходяться у положенні лежачи; введення слід проводити повільно (максимальна швидкість – від 5 до 10 мл на хвилину) шляхом внутрішньовенної ін’єкції або короткострокової інфузії.

Пацієнтам із порушенням функцій нирок: згідно з накопиченим до теперішнього часу клінічним досвідом, корекція дози не потрібна.

Застосування пацієнтам літнього віку: відповідно до наявного на даний час клінічного досвіду, пацієнтам літнього віку не  має потреби змінювати режим дозування.

Не можна застосовувати препарат контривен, якщо виявлено помутніння вмісту ампули або флакону. Після відкриття ампули або флакону розчин необхідно негайно застосувати.

Діти

Ефективність та безпека застосування лікарського засобу контривен дітям не встановлені.

Передозування

Симптоми передозування або інтоксикації не описані. Специфічного антидоту не існує. Рекомендується проведення симптоматичного лікування.

Побічні реакції

У пацієнтів, які отримують контривен вперше, розвиток алергічних або анафілактичних реакцій малоймовірний. У разі повторного введення частота розвитку алергічних (анафілактичних) реакцій може досягати 5 %. При ретроспективному аналізі алергічних (анафілактичних) реакцій було показано, що їх частота підвищується у випадку, якщо повторне введення має місце впродовж 6 місяців після первинного лікування (частота становить 5 % при повторному введенні впродовж 6 місяців і 0,9 % при повторному введенні після закінчення 6 місяців). Крім того, при ретроспективному аналізі було показано, що частота тяжких анафілактичних реакцій додатково збільшується у пацієнтів, які впродовж 6 місяців отримували апротинін більше 2 разів. Навіть у випадку, якщо пацієнт добре переніс повторне лікування апротиніном, наступне введення може спричинити тяжку алергічну реакцію або, у вкрай рідкісних випадках, анафілактичний шок з летальнім наслідком.

Симптоми алергічних або анафілактичних реакцій:

з боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпотензія, прискорений пульс, порушення серцевого ритму, посиніння губ;

з боку травної системи: нудота;

з боку дихальної системи: бронхіальна астма (бронхоспазм);

з боку шкіри та її придатків: свербіж, кропив’янка, шкірні висипання, блідість шкіри;

психічні розлади: психози, галюцинації, сплутаність свідомості;

інші: задишка, рясне потовиділення.

Якщо алергічна реакція розвивається під час ін’єкції чи інфузії, то введення лікарського засобу необхідно негайно припинити. Слід використовувати стандартні заходи екстреної допомоги, у тому числі  введення адреналіну,  кортикостероїдів, інфузійну терапію.

Серцево-судинна система.

У пацієнтів, яким проводилася операція аортокоронарного шунтування, не було виявлено істотних відмінностей за кількістю випадків інфаркту міокарда порівняно з групою  плацебо. У деяких дослідженнях спостерігалася тенденція до збільшення частоти інфаркту міокарда під час введення контривен, у той час як в інших дослідженнях, навпаки, відзначене зниження кількості випадків інфаркту міокарда.

Оскільки завданням вищезазначених досліджень не було виявлення відмінностей у частоті розвитку інфаркту міокарда, підвищення імовірності розвитку клінічно значущих побічних ефектів не може бути статистично достовірно виключено.

У дослідженні, в якому у пацієнтів проводилася перша операція аортокоронарного шунтування, ризик оклюзії трансплантата виявився вищим у пацієнтів, які отримували контривен, порівняно з групою плацебо. Як було показано при повторному аналізі, в одному з цих центрів проводилася неадекватна гепаринізація, а в іншому використовувався несхвалений метод консервування трансплантатів. Крім зауважень, що стосуються гепаринізації (див. розділ «Особливості застосування»), слід вказати на абсолютну неприйнятність практики відбору зразків крові для тестування з основної внутрішньовенної системи, що використовувалася для введення апротиніну. З урахуванням цих чинників, між окремими лікувальними групами не було виявлено відмінностей за частотою виникнення інфаркту міокарда або за показником летальності.

У межах груп за частотою небажані реакції зазначені у порядку зниження тяжкості.

 

 Додаткові побічні реакції,які були виявлені у післяреєстраційний період при застосуванні контривен: гіперемія шкіри, відчуття жару, тахікардія, слабкість, озноб, гіпертермія, запаморочення, блювання, свербіж, ангіоневротичний набряк.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

У оригінальній упаковці для захисту від дії світла при температурі не вище 25 ^оС. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність

контривен слід вважати практично несумісним з іншими лікарськими засобами. Лікарський засіб не можна вводити у змішаних інфузіях. Через хімічну несумісність не можна застосовувати одночасно з кортикостероїдами, з живильними розчинами, які містять амінокислоти і жири.

Упаковка

По 1 мл в ампулах №10 (5×2) у блістерах у пачці з картону, по 5 мл в ампулах №5 (5×1) у блістерах у пачці з картону. По 50 мл у флаконах №1 у пачці з картону.

Категорія відпуску

За рецептом.