Інструкція до препарату Ко-валодіп 5 мг/160 мг/12,5 мг таблетки №30

Ко-валодіп (Co-Valodip) інструкція по застосуванню

Склад:

діюча речовина: амлодипін у вигляді амлодипіну бесилату, валсартан, гідрохлоротіазид;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 5 мг амлодипіну у вигляді амлодипіну бесилату, 160 мг валсартану та 12,5 мг гідрохлоротіазиду або 10 мг амлодипіну у вигляді амлодипіну бесилату, 160 мг валсартану та 12,5 мг гідрохлоротіазиду, або 10 мг амлодипіну у вигляді амлодипіну бесилату, 160 мг валсартану та 25 мг гідрохлоротіазиду;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (тип 200), маніт, магнію стеарат, натрію кроскармелоза, повідон К 25, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію лаурилсульфат;

плівкова оболонка: полівініловий спирт, макрогол 3350, титану діоксид (E 171), тальк, оксид заліза жовтий (E 172) (тільки для дозування 10 мг/160 мг/25 мг), оксид заліза червоний (E 172) (тільки для дозування 10 мг/160 мг/12,5 мг).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

Ко-Валодіп, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 5 мг/160 мг/12,5 мг: білі або майже білі овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням К1 з одного боку;

Ко-Валодіп, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 мг/160 мг/12,5 мг: рожеві овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням К2 з одного боку;

Ко-Валодіп, таблетки, вкриті плівковою оболонкою,10 мг/160 мг/25 мг: коричнево-жовті овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням К4 з одного боку.

Фармакотерапевтична група

Антагоністи ангіотензину ІІ, інші комбінації. Валсартан, амлодипін і гідрохлоротіазид.

Код АТХ С09D Х01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

До складу Ко-Валодіпу входять 3 антигіпертензивні засоби з механізмами контролю артеріального тиску у пацієнтів з есенціальною гіпертензією, що доповнюють один одного: амлодипін належить до класу антагоністів кальцію, валсартан – до класу антагоністів ангіотензину ІІ, а гідрохлоротіазид – до класу тіазидних діуретиків. Комбінація цих трьох компонентів характеризується взаємодоповнюючою антигіпертензивною дією.

Амлодипін

Амлодипін, що входить до складу Ко-Валодіпу, інгібує трансмембранний вхід іонів кальцію у м’язи серця та гладкі м’язи судин. Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну відбувається шляхом прямої релаксуючої дії на гладкі м’язи судин, спричиняючи зниження резистентності периферичних судин та артеріального тиску.

Експериментальні дані підтверджують, що амлодипін зв’язується у дигідропіридинових і негідропіридинових місцях зв’язку. Скоротливість серцевого м’яза і гладких м’язів судин залежать від проходження позаклітинного кальцію в ці клітини через специфічні іонні канали. Амлодипін у терапевтичних дозах у пацієнтів з артеріальною гіпертензією спричиняє вазодилатацію, що призводить до зниження артеріального тиску у положенні лежачи та стоячи. Таке зниження артеріального тиску не супроводжується вираженими змінами частоти серцевих скорочень або рівня катехоламінів у плазмі крові при тривалому застосуванні.

Концентрації у плазмі крові співвідносяться з ефектом як у молодих пацієнтів, так і у пацієнтів літнього віку.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією і нормальною функцією нирок амлодипін у терапевтичних дозах призводить до зниження резистентності ниркових судин і підвищення швидкості клубочкової фільтрації та ефективного ниркового плазмотоку без зміни фільтраційної фракції або протеїнурії.

Як і при застосуванні інших блокаторів кальцієвих каналів, вимірювання гемодинаміки серцевої функції у спокої та при навантаженні у пацієнтів з нормальною функцією шлуночків, пролікованих амлодипіном, у цілому показало невелике підвищення серцевого індексу без істотного впливу на dP/dt та на лівошлуночковий і діастолічний тиск або об’єм. У гемодинамічних дослідженнях при застосуванні терапевтичних доз амлодипін не проявляв негативного інотропного ефекту в інтактних тварин та людей, навіть при сумісному введенні людям бета-блокаторами.

Амлодипін не змінює функцію синусно-передсердного вузла або передсердно-шлуночкової провідності у здорових тварин або людини. У клінічних дослідженнях, у яких амлодипін застосовували в комбінації з бета-блокаторами пацієнтам з гіпертензією або стенокардією, змін показників електрокардіограми не було відзначено.

Спостерігалися позитивні клінічні ефекти амлодипіну у пацієнтів із хронічною стабільною стенокардією, вазоспастичною стенокардією та ішемічною хворобою, що була підтверджена ангіографічно.

Валсартан

Валсартан є активним при пероральному застосуванні, потужним і специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ (АРА ІІ). Валсартан діє селективно на підтип АТ₁ рецепторів, що відповідають за відомі ефекти ангіотензину ІІ.

Прийом валсартану пацієнтами з артеріальною гіпертензією сприяє зниженню артеріального тиску без впливу на швидкість пульсу.

У більшості пацієнтів після перорального застосування одноразової дози початок гіпотензивного ефекту настає протягом 2 годин, а максимальне зниження артеріального тиску досягається протягом 4–6 годин. Антигіпертензивний ефект  триває протягом 24 годин після застосування препарату. При повторному застосуванні максимальне зниження артеріального тиску (при всіх режимах дозування) досягається, як правило, протягом 2–4 тижнів.

Гідрохлоротіазид

Місцем дії тіазидних діуретиків є переважно дистальні звивисті канальці нирок. Підтверджено, що у кірковому шарі нирок існують високоспоріднені рецептори, які є основним центром зв’язування для тіазидних діуретиків та інгібування транспортування NaCl у дистальні звивисті канальці. Механізм дії тіазидів полягає в інгібуванні переносників Na⁺Cl^–, можливо, шляхом конкуренції за центри Cl^–, що, в свою чергу, діє на механізми реабсорбції електролітів: безпосередньо посилює екскрецію натрію і хлору до приблизно еквівалентного ступеня і опосередковано, завдяки сечогінному ефекту, знижує об’єм плазми з подальшим підвищенням активності реніну у плазмі крові, секреції альдостерону та виведенням калію з сечею, а також зниженням калію у сироватці крові.

Фармакокінетика.

Лінійність

Амлодипін, валсартан і гідрохлоротіазид демонструють лінійну фармакокінетику.

Амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид

Після перорального застосування комбінації амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид здоровим дорослим добровольцям максимальні концентрації у плазмі крові досягалися протягом             6–8 годин, 3 годин і 2 годин відповідно. Швидкість та об’єм абсорбції амлодипіну, валсартану і гідрохлоротіазиду при застосуванні комбінованого препарату аналогічні показникам, що спостерігалися при застосуванні його компонентів як окремих засобів.

Амлодипін

Абсорбція. Після перорального застосування у терапевтичних дозах окремо амлодипіну максимальна концентрація у плазмі крові досягалася через 6–12 годин. Абсолютна біодоступність становила від 64 % до 80 %. Прийом їжі не впливає на біодоступність амлодипіну.

Розподіл. Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Дослідження in vitro амлодипіну показали, що приблизно 97,5 % препарату, що знаходиться у циркулюючій крові, зв’язується з білками плазми крові.

Біотрансформація. Амлодипін активно (приблизно 90 %) метаболізується у печінці до неактивних метаболітів.

Виведення. Амлодипін виводиться з плазми крові двома етапами, кінцевий період напіввиведення становить приблизно 30–50 годин. Рівноважний стан у плазмі досягається після постійного застосування протягом 7–8 днів. 10 % початкового амлодипіну і 60 % метаболітів амлодипіну виводяться із сечею.

Валсартан

Абсорбція. Після перорального застосування окремо валсартану його максимальні концентрації досягаються через 2–4 години. Середня абсолютна біодоступність становить 23 %. Прийом їжі знижує експозицію (як визначено за AUC) валсартану приблизно на 40 %, а максимальну концентрацію у плазмі крові (С_max) – приблизно на 50 %, хоча приблизно через 8 годин після застосування концентрація валсартану є подібною у групах прийому препарату натще і після їди. Однак таке зменшення показника AUC не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту, тому валсартан можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Об’єм розподілу валсартану у рівноважному стані після внутрішньовенного введення становить приблизно 17 літрів, що вказує на відсутність екстенсивного розподілу валсартану. Валсартан активно зв’язується з білками сироватки крові (94–97 %), головним чином з альбумінами сироватки крові.

Біотрансформація. Валсартан не трансформується значною мірою, оскільки лише приблизно
20 % дози виводиться у вигляді метаболітів. Гідроксиметаболіт було ідентифіковано у плазмі крові у низьких концентраціях (менше 10 % від AUC валсартану). Цей метаболіт фармакологічно неактивний.

Виведення. Валсартан виводиться переважно з калом (приблизно 83 % дози) і сечею (приблизно 13 % дози), головним чином у вигляді незміненого препарату. Після внутрішньовенного введення  плазмовий кліренс валсартану становить близько 2 л/годину, а нирковий кліренс – 0,62 л/годину (приблизно 30 % від загального кліренсу). Період напіввиведення валсартану –6 годин.

Гідрохлоротіазид

Абсорбція. Абсорбція гідрохлоротіазиду після перорального застосування відбувається швидко (Т_max приблизно 2 години). Підвищення середнього AUC є лінійним і пропорційним до дози при застосуванні у терапевтичному діапазоні доз. Вплив прийому їжі на абсорбцію гідрохлоротіазиду, при наявності, незначний з клінічної точки зору. Абсолютна біодоступність гідрохлоротіазиду становить 70 % після перорального прийому.

Розподіл. Видимий об’єм розподілу становить 4–8 л/кг. Гідрохлоротіазид у циркулюючій крові зв’язується з білками плазми крові (40–70 %), головним чином з альбумінами сироватки крові. Гідрохлоротіазид також накопичується в еритроцитах у кількості, що приблизно втричі перевищує рівні у плазмі крові.

Біотрансформація. Гідрохлоротіазид виводиться у незміненому вигляді.

Виведення. Гідрохлоротіазид виводиться з плазми крові протягом періоду напіввиведення, що становить у середньому від 6 до 15 годин на стадії термінального виведення. Жодних змін у кінетиці гідрохлоротіазиду при повторному прийомі не відбувається, а накопичення – мінімальне при прийомі раз на добу. Більше 95 % абсорбованої дози виводиться у вигляді незміненої сполуки з сечею. Нирковий кліренс складається з пасивної фільтрації та активного виведення у ниркові канальці.

Окремі групи пацієнтів

Діти (віком до 18 років)

Немає даних щодо фармакокінетики у дітей.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років)

Час до досягнення С_max амлодипіну подібний у молодих пацієнтів та пацієнтів літнього віку. У пацієнтів літнього віку кліренс амлодипіну має тенденцію до зниження, що спричиняє підвищення показника площі під кривою (AUC) та періоду напіввиведення. Середній системний показник AUC валсартану вищий на 70 % у пацієнтів літнього віку, ніж у молодших пацієнтів, тому з обережністю слід підвищувати дозу таким пацієнтам.

Системна експозиція валсартану дещо вища у пацієнтів літнього віку порівняно з молодшими пацієнтами, але це не має клінічної значущості.

Обмежені дані вказують на те, що системний кліренс гідрохлоротіазиду знижений як у здорових добровольців літнього віку, так і у пацієнтів літнього віку з артеріальною гіпертензією порівняно з молодшими здоровими добровольцями.

Оскільки три компоненти препарату однаково добре переносяться молодими пацієнтами та пацієнтами літнього віку, рекомендований звичайний режим дозування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок

Порушення функції нирок суттєво не впливає на фармакокінетику амлодипіну. Як і очікувалося, для препарату, нирковий кліренс якого становить лише 30 % загального плазмового кліренсу, не спостерігалося взаємозв’язку між функцією нирок і системною експозицією валсартану.

Тому пацієнти з порушеннями функції нирок від легкого до помірного ступеня тяжкості можуть застосовувати препарат у звичайній початковій дозі (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

При порушенні функції нирок середні пікові рівні у плазмі крові та значення AUC гідрохлоротіазиду збільшуються, а швидкість виведення з сечею знижується. У пацієнтів із легкими та помірними порушеннями функції нирок спостерігали збільшення AUC гідрохлоротіазиду втричі. У пацієнтів з тяжкими порушенням функції нирок спостерігали збільшення AUC у 8 разів. Амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок, анурією або тим, що перебувають на діалізі (див. розділ «Протипоказання»).

Порушення функції печінки

Наявні дуже обмежені клінічні дані щодо застосування амлодипіну у пацієнтів з порушенням функції печінки. У пацієнтів з порушенням функції печінки кліренс амлодипіну знижений, що призводить до збільшення показника AUC приблизно на 40–60 %. У середньому у пацієнтів із хронічними захворюваннями легкого та помірного ступеня тяжкості експозиція (визначено за показником AUC) валсартану у 2 рази вища, ніж у дорослих добровольців (згруповано за віком, статтю і масою тіла). Через вміст валсартану Ко-Валодіп протипоказаний пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки.

Показання

Лікування есенціальної гіпертензії у дорослих пацієнтів, артеріальний тиск яких належно контролюється комбінацією амлодипіну, валсартану і гідрохлоротіазиду та які застосовують три окремих препарати або два препарати, один з яких є комбінованим.

Протипоказання

• Гіперчутливість до діючих речовин, інших сульфонамідів, похідних дигідропіридину або до будь-якої допоміжної речовини.
• Вагітніcть або планування вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
• Порушення функції печінки, біліарний цироз або холестаз.
• Тяжкі порушення функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) <30 мл/хв/ 1,73 м²), анурія, а також перебування на діалізі.

• Супутнє застосування із засобами, що містять аліскірен, пацієнтам з цукровим діабетом або з порушеннями функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²).
• Рефрактерна гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіперкальціємія, симптоматична гіперурикемія.

• Тяжка гіпотензія.
• Шок (включаючи кардіогенний шок).

• Обструкція вивідного тракту лівого шлуночка (наприклад гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія та стеноз аорти тяжкого ступеня).
• Гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Досліджень взаємодії комбінованого препарату амлодипіну/валсартану/гідрохлоротіазиду з іншими лікарськими препаратами не проводили. У даному розділі наведена лише інформація про взаємодію з іншими лікарськими препаратами, що відомі для кожної окремої діючої речовини.

Однак важливо враховувати, що Ко-Валодіп може посилювати гіпотензивний ефект інших антигіпертензивних препаратів.

Одночасне застосування не рекомендоване

Компоненти Ко-Валодіпу	Відомі взаємодії з такими препаратами	Ефект при взаємодії з іншими лікарськими засобами
Валсартан і гідрохлоротіазид	Літій	Про оборотне підвищення концентрації літію у сироватці крові і токсичність повідомляли протягом одночасного застосування літію з інгібіторами АПФ (іАПФ), АРА II, у тому числі валсартаном або тіазидами, такими як гідрохлоротіазид. Оскільки нирковий кліренс літію знижується тіазидами, ризик токсичності літію, імовірно, може збільшуватися при застосуванні Ко-Валодіпу. У зв’язку з цим рекомендовано проводити ретельний моніторинг рівня літію у сироватці крові при супутньому застосуванні цих препаратів.
Валсартан	Калійзберігаючі діуретики, добавки калію, замісники солі, що містять калій, та інші засоби, що можуть підвищувати рівні калію	Якщо необхідне застосування лікарського препарату, що впливає на рівень калію, у комбінації з валсартаном, рекомендовано часто перевіряти рівень калію у плазмі крові.
Амлодипін	Грейпфрут або грейпфрутовий сік	Застосування амлодипіну з грейпфрутом або грейпфрутовим соком не рекомендоване, оскільки у деяких пацієнтів може збільшуватися біодоступність, що призводить до посилення ефекту зниження артеріального тиску.

Одночасне застосування потребує обережності

Компоненти Ко-Валодіпу	Відомі взаємодії з такими препаратами	Ефект при взаємодії з іншими лікарськими засобами
Амлодипін	Інгібітори CYP3A4 (такі як кетоконазол, ітраконазол, ритонавір)	Одночасне застосування амлодипіну з сильними або помірними інгібіторами CYP3A4 (інгібітори протеази, азольні протигрибкові засоби, макроліди, такі як еритроміцин або кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) можуть призвести до значного збільшення експозиції амлодипіну. Клінічні прояви цих фармакокінетичних змін можуть бути більш вираженим у пацієнтів літнього віку. Таким чином, можуть бути потрібні клінічний моніторинг та коригування дози.
	Індуктори CYP3A4 (протисудомні препарати [такі як карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, фосфенітоїн, примідон], рифампіцин, звіробій)	При супутньому застосуванні відомих індукторів CYP3A4 плазмові концентрації амлодипіну можуть змінюватися. Тому слід контролювати артеріальний тиск із можливим коригуванням дози обох препаратів під час або після їх супутнього застосування, особливо з сильними індукторами CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, звіробій).
	Симвастатин	Застосування багаторазових доз 10 мг амлодипіну з 80 мг симвастатину призводить до збільшення експозиції симвастатину на 77 % порівняно з застосуванням одного симвастатину. Рекомендовано знижувати добову дозу симвастатину до 20 мг пацієнтам, які застосовують амлодипін.
	Дантролен (інфузії)	У тварин спостерігалися летальні випадки внаслідок вентрикулярних фібриляцій та кардіоваскулярних колапсів у зв’язку з гіперкаліємією після застосування верапамілу та дантролену внутрішньовенно. Через ризик гіперкаліємії рекомендується уникати супутнього застосування блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін, пацієнтам, чутливим до злоякісної гіпертермії, та при лікуванні злоякісних гіпертермій.
Валсартан і гідрохлоротіазид	Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилову кислоту (>3 г/добу) і неселективні НПЗП	НПЗП можуть послаблювати антигіпертензивний ефект як антагоністів ангіотензину ІІ, так і гідрохлоротіазиду при одночасному застосуванні. Крім того, одночасне застосування комбінованого препарату і НПЗП може призводити до погіршення функції нирок та підвищення рівня калію у сироватці крові. Тому рекомендовано проводити моніторинг ниркової функції на початку лікування, а також відповідну гідратацію пацієнта.
Валсартан	Інгібітори переносника накопичення (рифампіцин, циклоспорин) або ефлюксного переносника (ритонавір)	Результати досліджень in vitro з тканиною печінки людини показали, що валсартан є субстратом печінкового переносника накопичення OATP1B1 та печінкового ефлюксного переносника MRP2. Супутнє застосування інгібіторів переносника накопичення (рифампіцин, циклоспорин) або ефлюксного переносника (ритонавір) можуть збільшувати системну експозицію валсартану.
Гідрохлоротіазид	Алкоголь, барбітурати, або наркотичні препарати	Одночасне застосування тіазидних діуретиків з речовинами, які також мають ефект зниження артеріального тиску (наприклад з такими, що знижують симпатичну активність центральної нервової системи або пряму вазодилатацію), може посилити ортостатичну гіпотензію.
	Амантадин	Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид, можуть підвищувати ризик розвитку побічних реакцій, спричинених амантадином.
	Антихолінергічні препарати та інші лікарські засоби, що впливають на моторику шлунка	Біодоступність діуретиків тіазидного типу можуть підвищувати антихолінергічні препарати (наприклад атропін, біпериден), очевидно, внаслідок зниження шлунково-кишкової моторики та швидкості випорожнення шлунка. І навпаки, передбачається, що прокінетичні речовини, такі як цизаприд, можуть зменшити біодоступність тіазидних діуретиків.
	Антидіабетичні препарати (наприклад інсулін і пероральні антидіабетичні засоби)	Тіазиди можуть змінювати толерантність до глюкози. Може виникнути необхідність повторно скорегувати дозу інсуліну та пероральних гіпоглікемічних засобів.
	Метформін	Метформін слід застосовувати з обережністю, оскільки існує ризик розвитку лактоацидозу, індукованого можливою функціональною нирковою недостатністю, що пов’язана із застосуванням гідрохлоротіазиду.
	Бета-блокатори і діазоксид	Одночасне застосування тіазидних діуретиків, включаючи гідрохлоротіазид, з бета-блокаторами може посилювати ризик гіперглікемії. Тіазидні діуретики, включаючи гідрохлоротіазид, можуть посилювати гіперглікемічний ефект діазоксиду.
	Карбамазепін	У пацієнтів, які отримують гідрохлоротіазид одночасно з карбамазепіном, може розвинутися гіпонатріємія. Тому пацієнтів слід попередити про можливість гіпонатріємічних реакцій, а також спостерігати за їх станом.
	Циклоспорин	Одночасне лікування з циклоспорином може посилювати ризик гіперурикемії та ускладнення подагричного типу.
	Цитотоксичні препарати	Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид, можуть послаблювати ниркову екскрецію цитотоксичних препаратів (наприклад циклофосфаміду, метотрексату) і потенціювати їхній мієлосупресивний ефект.
	Глікозиди наперстянки	Індукована тіазидом гіпокаліємія або гіпомагніємія можуть виникати як небажані ефекти, що сприяють розвитку серцевої аритмії, індукованої дигіталісом.
	Йодовмісні контрастні засоби	У випадку індукованої діуретиком дегідратації існує підвищений ризик розвитку гострої ниркової недостатності, особливо при високих дозах препаратів йоду. Перед застосуванням слід провести регідратацію.
	Іонообмінні смоли	Поглинання тіазидних діуретиків, у тому числі гідрохлоротіазиду, знижується холестираміном або колестиполом. Це може призвести до субтерапевтичних ефектів тіазидних діуретиків. Проте розділення прийому гідрохлоротіазиду та смоли таким чином, що гідрохлоротіазид застосовується щонайменше за 4 години до або через 4-6 годин після застосування смол, потенційно мінімізує взаємодію.
	Лікарські препарати, що впливають на рівні калію	Гіпокаліємічний ефект гідрохлоротіазиду можуть посилювати калійуретичні діуретики, кортикостероїди, послаблювальні засоби, адренокортикотропний гормон (АКТГ), амфотерицин, карбеноксолон, пеніцилін G, похідні саліцилової кислоти та антиаритмічні засоби. Якщо такі препарати призначати з комбінацією амлодипін/валсартан/ гідрохлоротіазид, рекомендовано проводити моніторинг рівня калію у плазмі крові.
	Лікарські препарати, що впливають на рівні натрію	Гіпонатріємічний ефект діуретиків може посилюватися при одночасному застосуванні з антидепресантами, антипсихотичними препаратами, антиепілептичними препаратами тощо. Необхідна обережність при тривалому застосуванні цих лікарських засобів.
	Лікарські засоби, які можуть викликати «torsades de pointes»	Зважаючи на ризик гіпокаліємії, гідрохлоротіазид слід застосовувати з обережністю з лікарськими засобами, які можуть викликати «torsades de pointes», зокрема з антиаритмічними препаратами класу Іа та класу III, а також з деякими антипсихотичними препаратами.
	Лікарські препарати, що застосовують для лікування подагри (пробенецид, сульфінпіразон і алопуринол)	Може виникнути необхідність у коригуванні дози урикозуричних лікарських препаратів, оскільки гідрохлоротіазид може підвищувати рівень сечової кислоти у сироватці крові. Може виникнути необхідність у підвищенні дози пробенециду або сульфінпіразону. Одночасне застосування тіазидних діуретиків, включаючи гідрохлоротіазид, може підвищувати частоту виникнення реакцій гіперчутливості до алопуринолу.
	Метилдопа	Були окремі повідомлення про розвиток гемолітичної анемії при одночасному застосуванні гідрохлоротіазиду і метилдопи.
	Недеполяризуючі релаксанти скелетних м’язів (наприклад тубокурарин)	Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид, потенціюють дію похідних кураре.
	Інші антигіпертензивні препарати	Тіазиди потенціюють антигіпертензивну дію інших антигіпертензивних препаратів (таких як гуанетидин, метилдопа, бета-блокатори, судинорозширювальні засоби, блокатори кальцієвих каналів, іАПФ, інгібітори блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ та прямих інгібіторів реніну).
	Пресорні аміни (наприклад норадреналін, адреналін)	Гідрохлоротіазид може зменшувати реакцію на пресорні аміни, такі як норадреналін. Клінічне значення цього ефекту  невизначене та недостатнє для припинення їх застосування.
	Вітамін D і солі кальцію	Застосування тіазидних діуретиків, включаючи гідрохлоротіазид, з вітаміном D або із солями кальцію може потенціювати підвищення рівня кальцію у сироватці крові. Одночасне застосування тіазидних діуретиків може призвести до гіперкальціємії, схильних до гіперкальціємії (наприклад, гіперпаратиреоз, злоякісні новоутворення або вітамін-D-опосередковані стани) у схильних до цього пацієнтів за рахунок збільшення канальцевої реабсорбції кальцію.

 

Подвійна блокада РААС з АРА II, іАПФ або аліскіреном

Клінічні дані продемонстрували, що подвійна блокада РААС за допомогою супутнього застосування іАПФ, АРА II або аліскірену пов’язана з підвищеним ризиком розвитку побічних реакцій, таких як гіпотензія, гіперкаліємія і порушення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), порівняно з монотерапією речовиною, що впливає на РААС (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

 

Особливості застосування.

Безпека та ефективність амлодипіну при гіпертонічному кризі не досліджувались.

Пацієнти з дефіцитом натрію та дегідратацією

Надмірна гіпотензія, включаючи ортостатичну гіпотензію, спостерігалася у 1,7 % пацієнтів, які отримували максимальну дозу комбінації препаратів амлодипіну, валсартану та