Інструкція до препарату Кітруда 25 мг/мл концентрат флакон 4 мл

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КІТРУДА^®

(KEYTRUDA^®)

Склад:

діюча речовина: pembrolizumab;

1 мл концентрату містить 25 мг пембролізумабу;

1 флакон (4 мл) концентрату містить 100 мг пембролізумабу.

Допоміжні речовини: L-гістидин, L-гістидин моногідрохлорид моногідрат, полісорбат 80, сахароза, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: від прозорого до злегка опалесціюючого, від безбарвного до світло-жовтого кольору розчин. Рідина, практично вільна від видимих часток, рН 5,2–5,8.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні засоби, моноклональні антитіла.

Код АТХ L01X C18.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Препарат Кітруда^® є гуманізованим моноклональним антитілом, що блокує взаємодію між  рецептором програмованої смерті клітин-1 (PD-1) та його лігандами PD-L1 і PD-L2. Зв’язування PD-1 ліганда (PD-L1 і PD-L2) із рецептором PD-1, що міститься у T-клітинах, інгібує проліферацію Т-клітин і продукцію цитокінів. Активізація PD-1 ліганда відбувається у деяких пухлинах і передача сигналів цим шляхом може сприяти гальмуванню активного Т-лімфоцитарного контролю пухлин. Пембролізумаб є моноклональним антитілом, що зв’язує PD‑1 рецептори і блокує їх взаємодію з PD-L1 і PD-L2, запускаючи інгібування імунної відповіді, опосередкованої PD-1, включаючи протипухлинну імунну відповідь. У моделей пухлин на сингенних мишах блокування активності PD-1 призвело до зменшення росту пухлин.

Фармакокінетика. 

Фармакокінетику (ФК) пембролізумабу аналізували з використанням популяційного ФК-аналізу за даними концентрації, зібраними від 2 993 пацієнтів з різними злоякісними пухлинами, які отримували пембролізумаб у дозах від 1 до 10 мг/кг 1 раз на 2 тижні або від 2 до 10 мг/кг 1 раз на 3 тижні або 200 мг 1 раз на 3 тижні.

Кліренс пембролізумабу (CV%) приблизно на 23% нижчий [середнє геометричне, 195 мл/добу (40%)] при рівноважному стані, ніж після введення першої дози [252 мл/добу (37%)]; таке зниження кліренсу з часом не розглядається як клінічно важливе. Середній геометричний показник (CV%) об’єму розподілу у рівноважному стані становить 6,0 л (20%), а кінцевий період напіввиведення (t_1/2) становить 22 дні (32%).

Рівноважні концентрації пембролізумабу досягаються на 16 тиждень при повторному застосуванні кожні 3 тижні, а системна кумуляція підвищується у 2,1 рази. Максимальна концентрація (C_max), мінімальна концентрація (C_min) і площа під кривою «концентрація у плазмі крові-час», порівняно з кривою залежності від часу у рівноважному стані (AUCss) пембролізумабу, підвищуються пропорційно дозі при діапазоні від 2 до 10 мг/кг 1 раз на 3 тижні.

Окремі групи пацієнтів.

Не мають клінічно важливого впливу на кліренс пембролізумабу такі фактори: вік (від 15 до 94 років), стать, раса (89% представників європеоїдної раси), порушення функції нирок (ШКФ ≥15 мл/хв/1,73 м²), порушення функції печінки середнього ступеня тяжкості (загальний білірубін ≤ ВМН) і АСТ вище ВМН або загальний білірубін в 1–1,5 раза вище ВМН і АСТ будь-якого рівня), пухлинне навантаження. Недостатньо інформації для визначення клінічно значущих відмінностей у кліренсі пембролізумабу у пацієнтів з порушенням функції печінки помірного та тяжкого ступеня. Концентрації пембролізумабу при дозі, розрахованій за масою тіла, 2 мг/кг 1 раз на 3 тижні у дітей (від 2 до 17 років) зіставні з такими у дорослих при застосуванні такої ж дози.

Дані доклінічних досліджень.

Не проводилися дослідження щодо можливості канцерогенності або генотоксичності пембролізумабу.

Дослідження впливу пембролізумабу на фертильність не проводилися. У 1-місячному та 6-місячному дослідженнях токсичності повторних доз, що проводилися на мавпах, не спостерігалося вираженого впливу на репродуктивні органи у самок і самців; однак більшість тварин у цих дослідженнях не були статевозрілими.

У дослідженнях на тваринах інгібування  сигнального шляху PD-1 призводило до посилення відповіді запалення. У мишей, інфікованих туберкульозом, з нокаутованим PD-1 спостерігалося виражене зниження показника виживання порівняно із групою контролю, що корелює з підвищенням бактеріальної проліферації та реакції запалення у цих тварин. У мишей з нокаутованим PD-1 також спостерігалося зниження показника виживання при інфікуванні вірусом лімфатичного хоріоменінгіту. Застосування пембролізумабу шимпанзе з інфекцією природнього гепатиту В у 2-х із 4-х тварин призвело до значущого підвищення рівнів АЛТ, АСТ і ГГТ у сироватці крові, що зберігалося протягом як мінімум 1 місяця після відміни пембролізумабу.

Клінічні характеристики.

Показання.

Меланома

▪ Препарат Кітруда^® (пембролізумаб) показаний для лікування пацієнтів з нерезектабельною або метастатичною меланомою.

Недрібноклітинний рак легень

▪ Препарат Кітруда^® як монотерапія є препаратом першої лінії для лікування пацієнтів з метастатичним недрібноклітинним раком легень (НДРЛ), коли пухлина має високу експресію клітин  PD-L1 (TPS ≥50%) (TPS – tumor proportion score), що підтверджено валідованим тестом, при відсутності мутацій в гені епідермального фактора росту (EGFR) або кінази анапластичної лімфоми (ALK).

▪ Препарат Кітруда^®  як монотерапія показаний для лікування пацієнтів із метастатичним НДРЛ у разі, коли ≥1% пухлинних клітин експресують PD-L1 (TPS ≥1%), що підтверджено валідованим тестом, у разі прогресування захворювання під час/після хіміотерапії препаратами платини. Для пацієнтів з EGFR або ALK геномними абераціями, Кітруда^® може призначатися після прогресії на таргетній терапії у відповідності зі стандартами терапії зазначених аберацій.

▪ Препарат Кітруда^® у комбінації з пеметрекседом і карбоплатином, показаний як препарат першої лінії для пацієнтів з метастатичним неплоскоклітинним НДРЛ.

Плоскоклітинний рак голови та шиї

▪ Препарат Кітруда^® показаний для лікування пацієнтів з рецидивуючим чи метастатичним плоскоклітинним раком голови та шиї, що прогресує при проведенні чи після проведення хіміотерапії з препаратами платини.

Класична лімфома Ходжкіна

▪ Препарат Кітруда^® показаний для лікування дорослих і дітей зі стійкою до лікування класичною лімфомою Ходжкіна або при виникненні рецидиву після 3 або більше ліній терапії.

Уротеліальна карцинома

▪ Препарат Кітруда^®  показаний для лікування пацієнтів з місцево прогресуючою або метастатичною уротеліальною карциномою, яким не показана хіміотерапія з цисплатином.

▪ Препарат Кітруда^®  показаний для лікування пацієнтів з місцево прогресуючою або метастатичною уротеліальною карциномою, у яких захворювання прогресувало при проведенні чи після завершення хіміотерапії з цисплатином, або протягом 12 місяців неоад’ювантної чи ад’ювантної хіміотерапії з препаратом платини.

Рак з високою мікросателітною нестабільністю

▪Препарат Кітруда^® показаний для лікування дорослих і дітей з нерезектабельним або метастатичним раком при високій мікросателітній нестабільності (MSI-H) або дефіциті механізмів репарації:

-          солідні пухлини, що прогресували при попередньому лікуванні, а також при відсутності вибору альтернативного лікування або

-          колоректальний рак, що прогресував після лікування фторпіримідином, оксаліплатином та іринотеканом.

Рак шлунку

▪ Препарат Кітруда^® показаний для лікування пацієнтів з рецидивуючою місцево прогресуючою або метастатичною аденокарциномою шлунка або гастроезофагеального з’єднання, коли пухлина експресує PD-L1 (combined positive score (CPS) ≥1), що підтверджено валідованим тестом, а захворювання прогресує під час/після проведення двох або більше курсів хіміотерапії, що включають фторпіримідин або платину, і терапії, спрямованої на білок HER2/neu.

Протипоказання.

Тяжка гіперчутливість до діючої речовини (пембролізумаб) або будь-якої допоміжної речовини препарату (див. розділ «Склад»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Офіційні дослідження фармакокінетичної взаємодії інших лікарських засобів із пембролізумабом не проводилися. Оскільки пембролізумаб виводиться з системи кровообігу за допомогою катаболізму, метаболічні взаємодії з іншими препаратами не очікуються.

Слід уникати застосування системних кортикостероїдів або імуносупресорів перед початком лікування пембролізумабом з причини потенційного впливу на фармакодинамічну активність і ефективність пембролізумабу. Проте системні кортикостероїди або інші імуносупресори можна призначати після початку застосування пембролізумабу для лікування імунозалежних побічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості застосування.

Оцінка статусу PD-L1

PD-L статус пухлини важливо оцінювати за допомогою валідованої і надійної методики з метою мінімізації отримання помилково негативних або помилково позитивних результатів.

Імуноопосередкований пневмоніт

Препарат Кітруда^® може бути причиною розвитку імуноопосередкованого пневмоніту, у тому числі летальних випадків. Слід спостерігати за станом пацієнтів стосовно появи ознак і симптомів пневмоніту. При підозрі на пневмоніт слід виконати рентгенографію і призначити кортикостероїди (початкова доза – від 1 до 2 мг/кг/добу преднізону або еквівалента з подальшим постійним зниженням дози) при пневмоніті ступеня 2 або вище. Препарат Кітруда^® слід тимчасово відмінити при пневмоніті помірного ступеня тяжкості (ступінь 2) і остаточно відмінити при тяжкій формі пневмоніту (ступінь 3), формі, що загрожує життю (ступінь 4), або при рецидиві пневмоніту помірного ступеня тяжкості (ступінь 2).

Пневмоніт спостерігався у 94 (3,4%) із 2799 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®, включаючи пневмоніт ступеня тяжкості 1 (0,8%), 2 (1,3%), 3 (0,9%), 4 (0,3%) і 5 (0,1%). Середній період часу до появи пневмоніту становив 3,3 місяці (діапазон – від 2 днів до 19,3 місяця), а середня тривалість – 1,5 місяця (діапазон – від 1 дня до 17,2+ місяця). 63 (67%) із 94 пацієнтів отримували системні кортикостероїди, 50 із 63 пацієнтів отримували високі дози кортикостероїдів протягом в середньому 8 днів (діапазон: від 1 дня до 10,1 місяця) з подальшою поступовою відміною кортикостероїду. Пневмоніт виникав набагато частіше у пацієнтів із попереднім опроміненням грудної клітки (6,9%), ніж у пацієнтів, які не отримували радіотерапії (2,9%). Пневмоніт призвів до відміни препарату Кітруда^® у 36 (1,3%) пацієнтів. Пневмоніт вилікувано у 55 (59%) із 94 пацієнтів.

Імуноопосередкований коліт

Препарат Кітруда^® може бути причиною розвитку імуноопосередкованого коліту. Слід спостерігати за станом пацієнтів стосовно появи ознак і симптомів коліту. При коліті ступеня 2 або вище слід призначити кортикостероїди (початкова доза – від 1 до 2 мг/кг/добу преднізону або еквівалента з подальшим постійним зниженням дози). Препарат Кітруда^® слід тимчасово відмінити при коліті помірного (ступінь 2) або тяжкого (ступінь 3) ступеня і остаточно відмінити при формі коліту, що загрожує життю (ступінь 4).

Коліт спостерігався у 48 (1,7%) із 2799 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®, включаючи коліт ступенів тяжкості 2 (0,4%), 3 (1,1%) і 4 (<0,1%). Середній період часу до розвитку коліту становив 3,5 місяці (діапазон – від 10 днів до 16,2 місяця), а середня тривалість – 1,3 місяця (діапазон – від 1 дня до 8,7+ місяця). 33 (69%) із 48 пацієнтів отримували системні кортикостероїди, 27 із 33 пацієнтів отримували високі дози кортикостероїдів протягом в середньому 7 днів (діапазон – від 1 дня до 5,3 місяця) з подальшою поступовою відміною кортикостероїду. Коліт призвів до відміни препарату Кітруда^® у 15 (0,5%) пацієнтів. Коліт вилікувано у 41 (85%) із 48 пацієнтів.

Імуноопосередкований гепатит

Препарат Кітруда^® може бути причиною розвитку імуноопосередкованого гепатиту. Слід спостерігати за станом пацієнтів стосовно появи ознак і симптомів гепатиту. При підозрі на гепатит слід призначити кортикостероїди (початкова доза – від 0,5 до 1 мг/кг/добу при гепатиті  2 ступеня; від 1 до 2 мг/кг/добу преднізону або еквівалента при гепатиті 3 ступеня або вище з подальшим постійним зниженням дози); залежно від тяжкості ускладнення і підвищення рівнів ферментів печінки слід тимчасово припинити застосування або відмінити препарат Кітруда^®.

Гепатит спостерігався у 19 (0,7%) із 2799 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®, включаючи гепатит ступеня тяжкості 2 (0,1%), 3 (0,4%) і 4 (<0,1%). Середній період часу до появи гепатиту становив 1,3 місяця (діапазон – від 8 днів до 21,4 місяця), а середня тривалість – 1,8 місяця (діапазон – від 8 днів до 20,9+ місяців). 13 (68%) із 19 пацієнтів отримували системні кортикостероїди, 12 із 13 пацієнтів отримували високі дози кортикостероїдів протягом в середньому 5 днів (діапазон – від 1 дня до 26 днів) з подальшою поступовою відміною кортикостероїду. Гепатит призвів до відміни препарату Кітруда^® у 6 (0,2%) пацієнтів. Гепатит вилікувано у 15 (79%) із 19 пацієнтів.

Імуноопосередковані ендокринопатії

Гіпофізит

Препарат Кітруда^® може бути причиною розвитку гіпофізиту. Слід спостерігати за станом пацієнтів стосовно появи ознак і симптомів гіпофізиту (включаючи гіпофункцію гіпофіза та недостатність функції кори надниркових залоз). При клінічному показанні слід призначити кортикостероїди чи гормонозамісну терапію. Слід тимчасово припинити застосування препарату Кітруда^® при гіпофізиті середньої тяжкості (2 ступеня) і тимчасово припинити чи остаточно відмінити препарат при тяжкій (ступінь 3) чи загрозливій для життя (ступінь 4) формі гіпофізиту.

Гіпофізит спостерігався у 17 (0,6%) із 2799 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®, включаючи гіпофізит ступеня тяжкості 2 (0,2%), 3 (0,3%), і 4 (<0,1%). Середній період часу до появи гіпофізиту становив 3,7 місяця (діапазон – від 1 дня до 11,9 місяця), а середня тривалість – 4,7 місяця (діапазон – від 8 днів до 12,7+ місяця). 16 (94%) із 17 пацієнтів отримували системні кортикостероїди, 6 із 16 пацієнтів отримували високі дози кортикостероїдів. Гіпофізит призвів до відміни препарату Кітруда^® у 4 (0,1%) пацієнтів. Гіпофізит вилікувано у 7 (41%) із 17 пацієнтів.

Порушення функції щитовидної залози

Препарат Кітруда^® може бути причиною розвитку порушень щитовидної залози, включаючи гіпертиреоз, гіпотиреоз і тиреоїдит. Слід спостерігати за станом пацієнтів щодо появи змін функції щитовидної залози (на початку лікування, періодично в ході лікування і коли показано за клінічною оцінкою) і клінічних ознак та симптомів порушення функції щитовидної залози. Слід призначити замісну гормонотерапію при гіпотиреозі і провести лікування при гіпертиреозі тіонамідами та бета-блокаторами, якщо показано. Застосування препарату Кітруда^® слід тимчасово чи остаточно припинити при тяжкій (ступінь 3) або загрозливій для життя (ступінь 4) формі гіпертиреозу.

Гіпертиреоз спостерігався у 96 (3,4%) із 2799 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®, включаючи гіпертиреоз ступеня тяжкості 2 (0,8%) і 3 (0,1%). Середній період часу до появи гіпертиреозу становив 1,4 місяця (діапазон – від 1 дня до 21,9 місяця), а середня тривалість –2,1 місяця (діапазон – від 3 днів до 15,0+ місяця). Гіпертиреоз призвів до відміни препарату Кітруда^® у 2 (<0,1%) пацієнтів. Гіпертиреоз вилікувано у 71 (74%) із 96 пацієнтів.

Гіпотиреоз спостерігався у 237 (8,5%) із 2799 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®, включаючи гіпотиреоз ступеня тяжкості 2 (6,2%) і 3 (0,1%). Середній період часу до появи гіпотиреозу становив 3,5 місяця (діапазон – від 1 дня до 18,9 місяця), а середня тривалість не встановлена (діапазон – від 2 днів до 27,7+ місяця). Гіпотиреоз призвів до відміни препарату Кітруда^® у 1 (<0,1%) пацієнта. Гіпотиреоз вилікувано у 48 (20%) із 237 пацієнтів.

Частота нових випадків або погіршень стану при гіпотиреозі була вищою при плоскоклітинному раку голови та шиї: у 28 (15%) із 192 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®, включаючи гіпотиреоз ступеня тяжкості 3 (0,5%). Із цих 28 пацієнтів у 15 не було гіпотиреозу в анамнезі.

Тиреоїдит спостерігався у 16 (0,6%) із 2799 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®, включаючи тиреоїдит ступеня тяжкості 2 (0,3%). Середній період часу до появи гіпертиреозу становив 1,2 місяця (діапазон – від 0,5 дня до 3,5 місяця).

Цукровий діабет 1 типу

Препарат Кітруда^® може бути причиною розвитку цукрового діабету 1 типу, включаючи діабетичний кетоацидоз, про що повідомлялося у 6 (0,2%) із 2799 пацієнтів, які отримували цей лікарський засіб. Слід спостерігати за станом пацієнтів щодо появи гіперглікемії або інших ознак та симптомів діабету. Слід призначити інсулін при діабеті 1 типу, також застосування препарату Кітруда^® слід тимчасово припинити і призначити антигіперглікемічні засоби пацієнтам з тяжкою формою гіперглікемії.

Імуноопосередкований нефрит і порушення функції нирок

Препарат Кітруда^® може бути причиною розвитку імуноопосередкованого нефриту. Слід спостерігати за станом пацієнтів стосовно появи ознак порушення функції нирок. При нефриті ступеня 2 або вище слід призначити кортикостероїди (початкова доза – від 1 до 2 мг/кг/добу преднізону або еквівалента з подальшим постійним зниженням дози). Препарат Кітруда^® слід тимчасово відмінити при середній тяжкості (ступінь 2) і остаточно відмінити при тяжкій (ступінь 3) чи такій, що загрожує життю (ступінь 4)  формі нефриту.

Нефрит спостерігався у 9 (0,3%) із 2799 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®, включаючи нефрит ступеня тяжкості 2 (0,1%), 3 (0,1%) і 4 (<0,1%). Середній період часу до появи нефриту становив 5,1 місяця (діапазон – від 12 днів до 12,8 місяця), а середня тривалість – 3,3 місяця (діапазон – від 12 днів до 8,9+ місяця). 8 (89%) із 9 пацієнтів отримували системні кортикостероїди, 7 із 8 пацієнтів отримували високі дози кортикостероїдів протягом в середньому 15 днів (діапазон – від 3 днів до 4,0 місяця) з подальшою поступовою відміною кортикостероїду. Нефрит призвів до відміни препарату Кітруда^® у 3 (0,1%) пацієнтів. Нефрит вилікувано у 5 (56%) із 9 пацієнтів.

Тяжкі шкірні реакції         

Можуть виникати імуноопосередковані висипи, включаючи випадки синдрому Стівенса-Джонсона (SJS), токсичного епідермального некролізу (ТЕN) (у тому числі з летальним наслідком), ексфоліативний дерматит і бульозний пемфігоїд.

Пацієнти повинні бути під наглядом при підозрі на тяжкі шкірні реакції, а   інші причини повинні бути виключені. Залежно від тяжкості побічних реакцій слід призупинити або остаточно припинити застосування препарату Кітруда^® і кортикостероїдів (див. розділ «Спосіб застосування і дози»).

У разі симптомів SJS або TEN необхідно призупинити застосування препарату Кітруда^® і направити пацієнта на спеціалізовану допомогу для оцінки його стану і лікування. Якщо SJS або TEN підтверджується, слід остаточно припинити застосування препарату Кітруда^® (див. розділ «Спосіб застосування і дози»).

Інші імуноопосередковані побічні реакції

Препарат Кітруда^® може бути причиною розвитку клінічно важливих імуноопосередкованих побічних реакцій. Такі імуноопосередковані реакції можуть виникати в будь-якій системі органів. При підозрі на імуноопосередковану реакцію слід забезпечити належну оцінку з метою підтвердження етіології або виключення інших причин. Залежно від тяжкості побічної реакції слід тимчасово припинити застосування препарату Кітруда^® і призначити кортикостероїди. При покращенні до ступеня 1 або нижче слід поступово знизити дозу кортикостероїду (протягом як мінімум 1 місяця). З огляду на обмежені дані, отримані у клінічних дослідженнях за участю пацієнтів, у яких імуноопосередкована реакція не контролювалася кортикостероїдами, можна розглянути питання про призначення іншого системного препарату, що пригнічує імунну систему. Можна відновити застосування препарату Кітруда^®, якщо імуноопосоредкована побічна реакція має ступінь 1 або нижче, після завершення поступової відміни кортикостероїду. Застосування препарату Кітруда^® слід остаточно відмінити при імуноопосередкованій побічній реакції 3 ступеня, що виникає повторно, або при виникненні побічної реакції, що загрожує життю.

Клінічно значущі, імуноопосередковані побічні реакції, що виникали менше ніж у 1% (якщо не зазначено інше) із 2799 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®: артрит (1,5%), увеїт, міозит, синдром Гієна-Барре, міастенічний синдром, васкуліт, панкреатит, гемолітична анемія, саркоїдоз та енцефаліт. Також повідомлялося про мієліт і міокардит у ході інших клінічних досліджень при лікуванні класичної лімфоми Ходжкіна під час постмаркетингового застосування.

Побічні реакції, пов’язані з трансплантацією органа

В постреєстраційний період повідомлялося про повне відторгнення трансплантованого органа у пацієнтів, які отримали препарат Кітруда^®. Лікування препаратом Кітруда^® може збільшити ризик повного відторгнення трансплантата у реципієнтів. Необхідно оцінити очікувану користь терапії препаратом Кітруда^® у порівнянні з ризиком можливого відторгнення органів у цих пацієнтів.

Після лікування препаратом Кітруда^® повідомлялося про випадки гострої реакції «трансплантат проти господаря» у пацієнтів з алогенною трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин в анамнезі. Пацієнти з реакцією «трансплантат проти господаря» після трансплантації органу можуть мати підвищений ризик розвитку такої реакції після лікування препаратом Кітруда^®. Слід проаналізувати переваги лікування препаратом Кітруда^® і ризики можливого розвитку реакції «трансплантат проти господаря» у пацієнтів з алогенною трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин.

Побічні реакції, пов’язані з проведенням інфузії

Препарат Кітруда^® може бути причиною розвитку тяжких або загрозливих для життя побічних реакцій, пов’язаних з проведенням інфузії, включаючи гіперчутливість і анафілаксію, про що повідомлялося у 6 (0,2%) із 2799 пацієнтів, які отримували цей лікарський засіб. Слід спостерігати за станом пацієнтів стосовно появи ознак та симптомів побічних реакцій, пов’язаних з проведенням інфузії, включаючи ригор, озноб, свистяче дихання, свербіж, гіперемію, висип, гіпотензію, гіпоксемію і лихоманку. При розвитку тяжких (ступінь 3) чи загрозливи