Інструкція до препарату Ерлотиніб-Віста 150 мг таблетки №30

Ерлотиніб-Віста (Erlotinib-Vista) інструкція по застосуванню

Склад

Діюча речовина: erlotinib;

• 1 таблетка, покрита плівковою оболонкою, містить ерлотинібу гідрохлорид 27,32 мг, що еквівалентно ерлотинібу 25 мг або ерлотинібу гідрохлорид 109,27 мг, що еквівалентно ерлотинібу 100 мг, або ерлотинібу гідрохлорид 163,90;

Допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; натрію крохмальгліколят (тип А); магнію стеарат;

Плівкова оболонка: спирт полівініловий, діоксид титану (Е 171), макрогол, тальк, метакрилатний сополімер (тип А), гідрокарбонат натрію.

Лікарська форма

Таблетки, покриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості

таблетки 25 мг: круглі, двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою, від білого до жовтуватого кольору, з гравіюванням «25» на одній стороні;

таблетки 100 мг: круглі, двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою, від білого до жовтуватого кольору, з гравіюванням «100» на одній стороні;

таблетки 150 мг: круглі, двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою, від білого до жовтуватого кольору, з гравіюванням «150» на одній стороні.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Ерлотиніб. Код ATX L01E B02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Ерлотиніб – інгібітор тирозинкінази рецептора епідермального фактора росту/рецептора типу 1 епідермального фактора росту людини (EGFR, також відомого як HER1). Ерлотиніб призводить до вираженого пригнічення внутрішньоклітинного фосфорилювання EGFR. EGFR експресується на клітинній поверхні як нормальних, і ракових клітин. На доклінічних моделях пригнічення фосфотирозину EGFR призводить до зупинки росту/загибелі клітин. EGFR активуючі мутації можуть призводити до постійної активації антиапоптозних та проліфераційних сигнальних шляхів. Висока ефективність ерлотинібу для блокування EGFR-опосередкованої передачі сигналів у таких позитивних на мутацію пухлин EGFR пояснюється міцним зв'язуванням ерлотинібу з ділянкою зв'язування АТФ в мутованому домені кінази EGFR. Завдяки блокуванню низхідної передачі сигналів проліферація клітин зупиняється і відбувається індукція загибелі клітин шляхом природного апоптозу. На мишачих моделях посиленої експресії цих мутацій, що активують EGFR, спостерігається регресування пухлин.

Фармакокінетика

Всмоктування

Максимальна концентрація ерлотинібу в плазмі досягається через 4 години після перорального прийому. Дослідження за участю здорових добровольців дозволило оцінити абсолютну біодоступність лікарського засобу, що становить 59%. Експозиція після прийому внутрішньо може підвищуватись під впливом їжі.

Поділ

Ерлотиніб має середній об'єм розподілу 232 л та розподіляється в пухлинні тканини людини. У дослідженні за участю 4 пацієнтів (3 з недрібноклітинним раком легень [НІКРЛ] та 1 з раком гортані), які приймали Ерлотиніб-Віста в дозі 150 мг/добу, зразки пухлини, отримані під час операції на 9-й день, містили в тканині ерлотиніб в середньому в концентрації 1185 нг/г тканини. Це відповідає середньому 63% (діапазон від 5 до 161%) максимальної плазматичної концентрації у рівноважному стані. Первинні активні метаболіти були присутні в середньому пухлини в концентрації 160 нг/г тканини, що відповідає загальному середньому значенню 113% (діапазон 88–130%) рівноважної максимальної стійкої плазматичної концентрації. Зв'язування з білками плазми становить близько 95%. Ерлотиніб зв'язується із сироватковим альбуміном та альфа-1-кислим глікопротеїном (ААG).

Метаболізм

Ерлотиніб метаболізується у печінці під впливом печінкових цитохромів системи цитохрому, головним чином за участю ферментів CYP3A4, меншою мірою – CYP1A2. Позапечінковий метаболізм ерлотинібу відбувається під впливом CYP3A4 у тонкому кишечнику, CYP1A1 у легенях та CYP1В1 у пухлинній тканині також можуть бути задіяні у метаболічному кліренсі ерлотинібу. Метаболізм відбувається трьома шляхами: 1) Одиметилювання одного або обох бічних ланцюгів з подальшим окисленням до карбонових кислот; 2) окиснення ацетиленової частини молекули з наступним гідролізом до арилкарбонових кислот; 3) ароматичне гідроксилювання феніл-ацетиленової групи. Первинні метаболіти ерлотинібу OSI-420 і OSI-413, що утворюються в результаті О-деметилювання одного з бічних ланцюгів, можна порівняти з ерлотинібом за активністю у доклінічних in vitro аналізах та in vivo моделі пухлин. Вони присутні в плазмі крові в концентраціях, що становлять <10% концентрації ерлотинібу, їхня фармакокінетика подібна до фармакокінетики ерлотинібу.

Висновок

Метаболіти ерлотинібу виводяться переважно з фекаліями (>90%), нирками – невелика кількість перорально прийнятої дози (приблизно 9%). Менш ніж 2% перорально прийнятої дози виводиться у вигляді вихідної речовини. Популяційний фармакокінетичний аналіз за участю 591 пацієнта при застосуванні Ерлотиніб-Віста у вигляді монотерапії показав, що середній уявний кліренс становить 4,47 л/год з медіаною періоду напіввиведення 36,2 години. Отже, очікується, що час до досягнення рівноважної плазматичної концентрації складе приблизно 7-8 днів.

Фармакокінетика в особливих популяціях хворих

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу не було виявлено клінічно значимих залежностей між прогнозованим уявним кліренсом та віком, масою тіла, статтю чи етнічною приналежністю пацієнта. Фармакокінетика ерлотинібу залежала від таких показників, як концентрація загального білірубіну сироватки, альфа-1-кислого глікопротеїну (AAG) та куріння в даний час. Зниження кліренсу ерлотинібу відмічено при підвищенні концентрації загального білірубіну та альфа-1-кислого глікопротеїну. Клінічне значення цього явища невідоме. Однак у курців спостерігається прискорений кліренс ерлотинібу, що було підтверджено в ході фармакокінетичного дослідження застосування одноразової дози ерлотинібу 150 мг пацієнтам, що не палять, і тим, хто курить в даний час. Середня геометрична максимальна концентрація склала 1056 нг/мл у некурців і 689 нг/мл у курців, а середнє співвідношення у некурців і курців - 65,2 % (95 % ДІ: 44,3 – 95,9;р = 0,031). Середня геометрична AUC 0-inf становила 18726 нг ч/мл у некурців і 6718 нг ч/мл у курців із середнім співвідношенням 35,9 % (95 % ДІ: 23,7 – 54,3; р<0,0001). Середня геометрична концентрація 24 години становила 288 нг/мл у некурців та 34,8 нг/мл у курців із середнім співвідношенням 12,1% (95 % ДІ: 4,82 – 30,2; р = 0,0001).

У базовому дослідженні ІІІ фази, у пацієнтів курців з недрібноклітинним раком легень, мінімальна рівноважна плазматична концентрація становила 0,65 мкг/мл (n=16), що в 2 рази нижче, ніж у пацієнтів, які курили раніше/у осіб, які не палять ( 1,28 мкг/мл, n=108). Це супроводжувалося збільшенням плазматичного кліренсу ерлотинібу на 24%. У дослідженні фази I з підвищенням дози за участю пацієнтів з НДДКРЛ, які курили під час дослідження, фармакокінетичний аналіз у рівноважному стані показав дозопропорційне зростання експозиції ерлотинібу після збільшення дози Ерлотиніб-Віста від 150 мг до максимальної переносимої дози 30. Рівноважна мінімальна 300 мг у тих, хто продовжує курити, у цьому дослідженні дорівнювала 1,22 мкг /мл (n=17) (див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та іншими видами взаємодій »).
З огляду на результати фармакокінетичних досліджень курцям рекомендується припинити курити під час застосування Ерлотиніб-Віста, оскільки інакше можливе зменшення плазматичної концентрації лікарського засобу.

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, у присутності опіоїдних препаратів експозиція ерлотинібу збільшувалася приблизно на 11%.
Другий популяційний фармакокінетичний аналіз проводили із залученням даних щодо ерлотинібу, отриманих у 204 пацієнтів з раком підшлункової залози, які приймали ерлотиніб у комбінації з гемцитабіном. Цей аналіз показав, що коваріанти, які впливали на кліренс ерлотинібу у пацієнтів з раком підшлункової залози, були практично такими, як і в попередніх фармакокінетичних аналізах в умовах монотерапії. Нових ефектів коваріант виявлено не було. Одночасне застосування гемцитабіну не впливає на плазматичний кліренс ерлотинібу.

Діти

Спеціальних досліджень за участю дітей не проводилось.

Пацієнти похилого віку

Спеціальних досліджень за участю пацієнтів похилого віку не проводилось.

Порушення функції печінки

Кліренс ерлотинібу відбувається переважно через печінку. У пацієнтів із солідними пухлинами та помірним порушенням функції печінки (оцінка 7 9 балів за шкалою Чайлда-П'ю) середні геометричні значення AUC 0-t і C max ерлотинібу становили 27000 нг•ч /мл і 805 нг/мл відповідно порівняно з 2 •ч/мл та 1090 нг/мл у пацієнтів із нормальною функцією печінки, у тому числі у пацієнтів із первинним раком печінки або печінковими метастазами. Хоча C max була статистично значуще нижче у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки, ця відмінність не вважається клінічно значущою. Немає даних про вплив тяжкої дисфункції печінки на фармакокінетику ерлотинібу. У ході популяційного фармакокінетичного аналізу підвищення концентрації загального білірубіну в сироватці крові асоціювалося із сповільненою швидкістю виведення ерлотинібу.

Порушення функції нирок

Ерлотиніб та його метаболіти виводяться нирками у незначних кількостях – менше 9% одноразової дози виводиться із сечею. У ході популяційного фармакокінетичного аналізу клінічно значущий зв'язок не спостерігався між кліренсом ерлотинібу та кліренсом креатиніну. Немає даних про пацієнтів з кліренсом креатиніну <15 мл/хв.

Клінічні властивості

Показання

Недрібноклітинний рак легень

Перша лінія лікування пацієнтів з місцеворозповсюдженим або метастатичним недрібноклітинним раком легень з EGFR-активуючими мутаціями.

Ерлотиніб-Віста також показаний для перекладу на підтримуюче лікування пацієнтів з місцево поширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легень (НДКРЛ) з EGFR-активуючими мутаціями та стабільним перебігом захворювання після хіміотерапії першої лінії.

Лікування місцевопоширеного або метастатичного недрібноклітинного раку легень після неефективного проведення щонайменше однієї попередньої схеми хіміотерапії. Пацієнтам з пухлинами без EGFR-активуючих мутацій Ерлотиніб-Віста показано, коли інші варіанти лікування не підходять для застосування.

При призначенні Ерлотиніб-Віста слід враховувати фактори, пов'язані з пролонгованою виживання. Переваги виживання або інших клінічно значущих ефектів лікування не продемонстровані у пацієнтів з пухлинами, які не мають рецепторів епідермального фактора росту (EGFR) за результатами імуногістохімічного дослідження.

Рак підшлункової залози

Лікування метастатичного раку підшлункової залози у комбінації з гемцитабіном. При призначенні Ерлотиніб-Віста слід враховувати фактори, пов'язані з пролонгованою виживання.

Переваги виживання не були продемонстровані у пацієнтів із місцевопоширеним раком підшлункової залози.

Протипоказання Ерлотинібу-Віста

Гіперчутливість до ерлотинібу або будь-якого компонента лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження взаємодії проводилися лише за участю дорослих пацієнтів.
Ерлотиніб та інші субстрати CYP.

Ерлотиніб є потужним інгібітором CYP1A1 та помірним потужним інгібітором CYP3А4 та CYP2С8, а також потужним інгібітором глюкуронізації UGT1A1 in vitro.

Фізіологічне значення потужного інгібування CYP1A1 невідоме через обмежену експресію CYP1A1 у тканинах людини.

При застосуванні ерлотинібу з ципрофлоксацином, помірно потужним інгібітором CYP1A2, експозиція ерлотинібу (AUC) збільшується на 39%, а максимальна концентрація (Cmax) статистично достовірно не змінювалася. Подібним чином, експозиція (AUC) активних метаболітів збільшується на 60% та 48% для AUC та Cmax відповідно. Клінічне значення такого збільшення експозиції не встановлено. Тому необхідно бути обережними при призначенні Ерлотиніб-Віста з ципрофлоксацином або потужними інгібіторами CYP1A2 (наприклад, флувоксаміном). Якщо спостерігаються побічні реакції, пов'язані з ерлотинібом, дозу лікарського засобу можна зменшити.

Попереднє лікування або супутнє застосування Ерлотиніб-Віста не призводило до зміни кліренсу прототипових субстратів CYP3A4 – мідазоламу та еритроміцину. Однак відмічалось зниження біодоступності при пероральному прийомі мідазоламу до 24%. В ході іншого клінічного дослідження було доведено, що ерлотиніб не впливає на фармакокінетику субстрату CYP3A4/2С8 паклітакселу при одночасному застосуванні. У зв'язку з цим значні взаємодії з кліренсом інших субстратів CYP3A4 малоймовірні.

Інгібування глюкуронізація може викликати взаємодію з лікарськими засобами, які є субстратами UGT1A1 та виводяться лише за допомогою цього метаболічного шляху. Пацієнтам з низьким рівнем експресії UGT1A1 або генетично обумовленими розладами глюкуронізації (наприклад, синдром Жильбера) можливе збільшення концентрації білірубіну в сироватці крові, тому їхнє лікування потребує обережності.

Ерлотиніб метаболізується у печінці за участю печінкових цитохромів, переважно ферментів CYP3A4, меншою мірою – CYP1A2. Позапечінковий метаболізм за участю CYP3A4 у тонкому кишечнику, CYP1A1 у легенях та CYP1В1 у тканині пухлини також потенційно сприяють метаболічному кліренсу ерлотинібу. Можливі потенційні взаємодії з діючими речовинами, які метаболізуються під впливом цих ферментів або їх індукторами або інгібіторами.

Потужні інгібітори активності CYP3А4 знижують метаболізм ерлотинібу та збільшують його концентрацію у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасний прийом ерлотинібу з кетоконазолом (200 мг перорально двічі на добу протягом 5 днів) – потужним інгібітором CYP3A4 – призвів до зростання експозиції ерлотинібу (на 86% AUC та на 69% Cmax). Необхідно бути обережними при призначенні Ерлотиніб-Віста з потужними інгібіторами CYP3А4, зокрема протигрибковими засобами азолового ряду (кетоконазол, ітраконазол, вориконазол), інгібіторами протеази, еритроміцину, кларитроміцину. У разі розвитку токсичності необхідно зменшити дозу Ерлотиніб-Віста.

Потужні індуктори активності CYP3А4 збільшують метаболізм ерлотинібу та значно знижують його концентрацію у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасне застосування ерлотинібу та рифампіцину (600 мг перорально 1 раз на добу протягом 7 днів) – потужного індуктора CYP3A4 – призводить до зниження медіани AUC ерлотинібу на 69%. При одночасному введенні рифампіцину з одноразовою дозою 450 мг Ерлотиніб-Віста середня експозиція ерлотинібу (AUC) становить 57,5% після одноразового прийому Ерлотиніб-Віста у дозі 150 мг за відсутності терапії рифампіцином. Слід уникати одночасного застосування Ерлотиніб-Віста та індукторів CYP3A4.

Пацієнтам, які вимагають супутнього лікування Ерлотиніб-Віста та потужним індуктором CYP3A4 (таким як рифампіцин), слід розглянути підвищення дози лікарського засобу Ерлотиніб-Віста до 300 мг при ретельному спостереженні за станом пацієнта (у тому числі за функцією інфекції). При добрій переносимості протягом більше 2 тижнів дозу Ерлотиніб-Віста можна збільшити до 450 мг при ретельному контролі безпеки. Зниження експозиції ерлотинібу можливе при одночасному застосуванні з іншими індукторами CYP3A4 (фенітоїн, карбамазепін, барбітурати, препарати, що містять звіробій). Застосування цих засобів у поєднанні з ерлотинібом вимагає обережності. По можливості слід призначити альтернативні лікарські засоби, які є потужними індукторами CYP3A4. Ерлотиніб та антикоагулянти, похідні кумарину.

Відзначено підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНО) та кровотеч, у тому числі окремі випадки з летальним кінцем, при застосуванні ерлотинібу та антикоагулянтів, похідних кумарину, включаючи варфарин.

Пацієнтам, які отримують антикоагулянти групи похідних кумарину, необхідно регулярно контролювати протромбіновий час або МНО.
Ерлотиніб та статини.

При комбінованому застосуванні Ерлотиніб-Віста і статинів може підвищуватися ризик виникнення статиніндукованої міопатії, у тому числі рабдоміолізу, що рідко спостерігається.

Ерлотиніб і пацієнти, що палять

Результати фармакокінетичного дослідження пацієнтів, що не палять, і курців на даний момент показали, що куріння зменшує AUC inf, C max і концентрацію ерлотинібу в плазмі через 24 години в 2,8; 1,5 та 9 разів відповідно. Тому курцям слід радити припинити курити до початку лікування Ерлотинібом-Віста у зв'язку зі зниженням концентрацій ерлотинібу в плазмі при продовженні куріння. Враховуючи результати дослідження CURRENTS, не було отримано даних на користь застосування активним курцям вищої дози ерлотинібу 300 мг порівняно з рекомендованою дозою 150 мг. Дані безпеки були порівнянними для доз 300 і 150 мг; проте спостерігалося суттєве підвищення частоти висипу, інтерстиціального захворювання легень та діареї у пацієнтів, які отримують більш високі дози ерлотинібу (див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).

Ерлотиніб та інгібітори Р-глікопротеїну

Ерлотиніб є субстратом для транспортера діючих речовин Р-глікопротеїну. Одночасне застосування Ерлотинібу-Віста та інгібіторів Р-глікопротеїну (наприклад, циклоспорину та верапамілу) може призвести до порушення розподілу та/або виведення ерлотинібу. Наслідки такої взаємодії, зокрема для центральної нервової системи, наприклад токсичний вплив, не встановлені. Необхідно бути обережними в таких ситуаціях. Ерлотиніб та лікарські засоби, що впливають на рН.
Ерлотиніб характеризується зниженою розчинністю при рівні рН вище 5. Лікарські засоби, що впливають на рН у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту, можуть впливати на розчинність ерлотинібу та його біодоступність. При одночасному застосуванні Ерлотиніб-Віста з омепразолом, інгібітором протонної помпи, експозиція ерлотинібу (AUC) та максимальна концентрація (C max ) зменшувалися на 46% та 61% відповідно. При цьому Tmax або період напіввиведення не змінювалися. При одночасному застосуванні ерлотинібу з ранитидином (300 мг), антагоністом Н 2 -рецепторів, експозиція ерлотинібу (AUC) та максимальна концентрація (C max ) зменшувалися на 33% і 54% відповідно. Малоймовірно, що збільшення дози ерлотинібу при одночасному прийомі з подібними лікарськими засобами може компенсувати зниження експозиції. Однак у тих випадках, коли ерлотиніб призначали за 2 години до або через 10 годин після прийому ранитидину (150 мг 2 рази на добу), AUC і Cmax ерлотинібу зменшувалися тільки на 15% і 17% відповідно. Вплив антацидних засобів на всмоктування ерлотинібу не вивчався, проте можливе порушення всмоктування ерлотинібу, що може призвести до зниження рівня ерлотинібу у плазмі крові. Отже, комбінацій ерлотинібу з інгібіторами протонної помпи слід уникати. У разі необхідності терапії антацидними засобами під час застосування Ерлотиніб-Віста ці лікарські засоби слід приймати не менше ніж за 4 години до або через 2 години після прийому добової дози Ерлотинібу-Віста приймати не менше ніж 2 години до або через 10 годин після прийому ранитидину.

Ерлотиніб та гемцитабін

У ході дослідження Ib фази не було виявлено ні суттєвого впливу гемцитабіну на фармакокінетику ерлотинібу, ні ерлотинібу на фармакокінетику гемцитабіну.

Ерлотиніб та карбоплатин / паклітаксел

Ерлотиніб збільшує концентрацію платини у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасне застосування ерлотинібу з карбоплатином і паклітакселом спричинило статистично значуще підвищення експозиції загальної платини AUC 0-48 на 10,6%, проте це не має клінічного значення. У клінічній практиці можливі інші супутні фактори, що зумовлюють зростання експозиції карбоплатину, такі як порушення нирок. Значного впливу карбоплатину або паклітакселу на фармакокінетику ерлотинібу не спостерігалося.

Ерлотиніб та капецитабін

Капецитабін може зумовлювати збільшення концентрацій ерлотинібу. Після прийому ерлотинібу у комбінації з капецитабіном відзначалося статистично значуще збільшення AUC ерлотинібу та граничне збільшення Cmax порівняно зі значеннями, отриманими в іншому дослідженні, в якому ерлотиніб застосовували у вигляді монотерапії. Не виявлено значного впливу ерлотинібу на фармакокінетику капецитабіну.

Ерлотиніб та інгібітори протеасом

Враховуючи механізм дії, очікується, що інгібітори протеасом, у тому числі бортезоміб, впливатимуть на дію інгібіторів рецептора епідермального фактора росту (EGFR), у тому числі ерлотинібу. На користь такого впливу свідчать обмежені клінічні дані та результати доклінічних досліджень, які показали деградацію EGFR під впливом протеасу.

Особливості застосування препарату

Проведення досліджень щодо мутації рецепторів епідермального фактора росту (EGFR). При вирішенні питання про застосування лікарського засобу Ерлотиніб-Віста в якості першої лінії або підтримуючого лікування місцевопоширеного або метастатичного НІКРЛ важливо визначити статус мутації EGFR.

Згідно з місцевою медичною практикою, слід застосовувати валідований, надійний і чутливий тест із заданою межею позитивності та продемонстрованою корисністю у визначенні статусу мутації EGFR з використанням ДНК пухлини зі зразка тканини або вільно циркулюючої ДНК (вц-ДНК) із зразка крові (плазми).

Якщо застосовується тест вц-ДНК на основі плазми та результати активуючих мутацій є негативними, у разі можливості слід провести тест на тканині, оскільки існує ймовірність помилково негативних результатів тесту на основі плазми.

Застосування пацієнтам, що палять

Курцям слід радити припинити курити, оскільки концентрація ерлотинібу в плазмі крові у курців знижена порівняно з такою у пацієнтів, які не палять. Ступінь зниження концентрації ерлотинібу в плазмі крові, ймовірно, клінічно значуща (див. розділ "Спосіб застосування та дози", "Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій", "Фармакокінетика").

Інтерстиціальне захворювання легень

Випадки явищ інтерстиціального захворювання легень (ІЗЛ-подібні явища), включаючи ІЗЛ з летальним кінцем, рідко спостерігалися у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, раком підшлункової залози або іншими поширеними солідними пухлинами, які отримували ерлотиніб. У базовому дослідженні BR.21 у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, які отримували плацебо або ерлотиніб, частота ІЗЛ становила 0,8% у кожній групі. За даними метааналізу рандомізованих контрольованих клінічних досліджень НДДКРЛ (за винятком досліджень фази І та фази II з однією групою у зв'язку з відсутністю контрольних груп) частота ІЗЛ-подібних явищ становила 0,9% у групах застосування ерлотинібу та 0,4% у контрольних групах. У дослідженні раку підшлункової залози при застосуванні в комбінації з гемцитабіном частота випадків ІЗЛ-подібних явищ у пацієнтів з раком підшлункової залози, які отримували ерлотиніб та гемцитабін, становила 2,5% порівняно з 0,4% у групі пацієнтів, які отримували плацебо . Повідомлені діагнози у пацієнтів, у яких запідозрили ІЗЛ-подібні явища, включали пневмоніт, променевий пневмоніт, пневмоніт внаслідок реакцій гіперчутливості, інтерстиціальну пневмонію, інтерстиціальне захворювання легень, облітеруюче бронхіоліт, фіброз легень, гострий рестр альвеоліт . Симптоми виникали через кілька днів – за кілька місяців після початку терапії ерлотинібом. Часто були спотворені чи сприятливі чинники, такі як супутня чи попередня хіміотерапія, променева терапія, фонове паренхіматозне захворювання легень, метастатична ураження легень або інфекція легень. Найвища частота ІЗЛ (близько 5% із рівнем летальності 1,5%) спостерігається у пацієнтів-учасників досліджень, що проводилися в Японії. У пацієнтів із гострим початком нових та/або прогресуючих симптомів з боку легень незрозумілого походження (задишка, кашель та лихоманка) лікування ерлотинібом необхідно тимчасово припинити до діагностичного обстеження. Пацієнтам, які отримують одночасне лікування ерлотинібом та гемцитабіном, необхідно ретельно моніторувати ймовірний розвиток ІЗЛ-подібної токсичності. У разі розвитку ІЗЛ слід відмінити застосування ерлотинібу та, якщо потрібно, розпочати необхідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»). Діарея, дегідратація, електролітний дисбаланс та ниркова недостатність.
Діарея (включаючи дуже рідко випадки з летальним кінцем) спостерігалася у близько 50% пацієнтів, які отримували лікування ерлотинібом. У разі виникнення важкої або помірної діареї необхідно призначити, наприклад, лоперамід. У деяких випадках слід зменшити дозу лікарського засобу. У ході клінічних досліджень дозу зменшували поетапно 50 мг. Зниження дози кроками по 25 мг не вивчалося. При тяжкій або стійкій діареї, нудоті, анорексії або блювоті, що супроводжується дегідратацією, застосування Ерлотиніб-Віста слід призупинити та вжити відповідних заходів щодо усунення дегідратації (див. розділ «Побічні реакції»). Зрідка повідомляли про випадки гіпокаліємії та ниркової недостатності (у тому числі з летальним кінцем). У деяких випадках дегідратація була обумовлена діареєю, блюванням та/або анорексією, тоді як в інших випадках інтерпретація була ускладнена супутньою хіміотерапією. У більш важких або стійких випадках діареї або випадках, що призводять до дегідратації, особливо в групах пацієнтів з обтяжуючими факторами ризику (одночасне застосування інших лікарських засобів, наявність симптомів або захворювань, або інших факторів схильності, у тому числі літній вік), лікування Ерлотініб-Віста слід перервати та вжити відповідних заходів щодо інтенсивної внутрішньовенної регідратації пацієнтів. У пацієнтів з ризиком розвитку дегідратації необхідно моніторувати функцію нирок та рівень електролітів, включаючи калій, у сироватці крові.

Гепатит, печінкова недостатність

На фоні застосування ерлотинібу зрідка повідомлялося про випадки печінкової недостатності (у тому числі летальних наслідків). До факторів, що ускладнюють інтерпретацію, належать раніше існуючі захворювання печінки, супутнє застосування гепатотоксичних лікарських засобів. Тому дана категорія пацієнтів повинна проводити періодичний контроль функції печінки. За наявності виражених змін з боку функції печінки лікування Ерлотиніб-Віста слід призупинити (див. розділ «Побічні реакції»). Застосування Ерлотиніб-Віста не рекомендується пацієнтам із тяжким порушенням функції печінки.

Шлунково-кишкові перфорації

Пацієнти, які приймають Ерлотиніб-Віста, відносяться до групи підвищеного ризику розвитку шлунково-кишкової перфорації, яка спостерігається нечасто (у тому числі окремі випадки з летальним кінцем). Підвищений ризик шлунково-кишкової перфорації спостерігається у пацієнтів, які отримують супутнє лікування антиангіогенними засобами, кортикостероїдами, нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ) та/або хіміотерапією на основі таксанів, а також пацієнти з виразкою пептичної або дивертикулярною хворобою. При виникненні шлунково-кишкової перфорації лікування Ерлотініб-Віста слід скасувати остаточно (див. розділ «Побічні реакції»).

Бульозні та ексфоліативні ураження шкіри

На фоні застосування ерлотинібу спостерігалися бульозні, пухирчасті та ексфоліативні ураження шкіри, включаючи дуже рідкісні випадки. синдрому Стівенса-Джонсона/токсичний епідермальний некроліз, які в деяких випадках були летальними (див. розділ «Побічні реакції»). При виникненні бульозних, пухирчастих та ексфоліативних уражень шкіри лікування Ерлотинібом-Віста тимчасово скасовують або припиняють. Пацієнтам з бульозним та ексфоліативним ураженням шкіри слід провести обстеження за шкірними інфекціями та призначити лікування відповідно до місцевих рекомендацій щодо лікування.

З боку органів зору

Пацієнти, у яких спостерігаються ознаки та симптоми, характерні для кератиту, а саме гостра поява або загострення наступних станів: запалення ока, сльозотеча, світлочутливість, затуманювання зору, біль та/або почервоніння очей слід негайно направити на консультацію до офтальмолога. У разі підтвердження діагнозу виразкового кератиту лікування ерлотинібом слід відмінити тимчасово або остаточно. При встановленні діагнозу кератит слід ретельно зважити на користь та ризик продовження лікування Ерлотинібом-Вістом. Пацієнтам з кератитом, виразковим кератитом або тяжкою сухістю очей в анамнезі ерлотиніб слід застосовувати з обережністю. Носіння контактних лінз також є фактором ризику розвитку кератиту та утворення виразок. Випадки перфорації або утворення виразок рогівки на фоні застосування ерлотинібу спостерігалися дуже рідко (див. розділ «Побічні реакції»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Потужні індуктори ферментів CYP3A4 можуть знижувати ефективність ерлотинібу, тоді як потужні інгібітори CYP3A4 можуть призводити до підвищеної токсичності. Слід уникати одночасного застосування Ерлотиніб-Віста з лікарськими засобами цих типів (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій").

Інші форми взаємодії

Ерлотиніб характеризується зниженою розчинністю при рівні рН вище 5. Лікарські засоби, що змінюють рН у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту (ЖКТ), наприклад, інгібітори протонної помпи, антагоністи Н 2 -рецепторів, антациди можуть впливати на розчинність ерлотину та його біодоступність. Малоймовірно, що збільшення дози Ерлотинібу-Віста при одночасному прийомі цих засобів може компенсувати зниження його експозиції. Слід уникати одночасного прийому Ерлотиніб-Віста та інгібіторів протонної помпи. Наслідки одночасного застосування ерлотинібу з антагоністами Н2 – рецепторів та антацидів невідомі, проте можливе зменшення біодоступності. Тому слід уникати одночасного застосування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У разі необхідності терапії антацидними засобами при застосуванні Ерлотинібу-Віста ці лікарські засоби слід приймати не менше ніж за 4 години до або через 2 години після прийому добової дози лікарського засобу Ерлотиніб-Віста.

Важлива інформація про допоміжні речовини

Лікарський засіб містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам з такими рідкісними спадковими проблемами як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або мальабсорбція глюкози-галактози.

Кожна таблетка по 25 мг, покрита плівковою оболонкою, містить 23,98 мг лактози моногідрату.

Кожна таблетка по 100 мг, покрита плівковою оболонкою, містить 95,93 мг лактози моногідрату.

Кожна таблетка по 150 мг, покрита плівковою оболонкою, містить 143,90 мг лактози моногідрату.

Якщо у пацієнта встановлена непереносимість деяких цукрів, необхідно проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

1 таблетка 25 мг лікарського засобу Ерлотиніб-Віста, що містить 4,2036 мг натрію.

1 таблетка 75 мг лікарського засобу Ерлотиніб-Віста містить 16,8144 мг натрію.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (менше 23 мг) натрію в одній таблетці, тобто. практично вільно від натрію.

1 таблетка 100 мг лікарського засобу Ерлотиніб-Віста, що містить 25,20216 мг натрію.

Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які застосовують натрій-контрольовану дієту.

Утилізація невикористаного та/або препарату з терміном придатності, що минув. Надходження лікарського засобу до зовнішнього середовища необхідно звести до мінімуму. Не слід викидати лікарський засіб у стічні води та побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану систему збирання відходів за наявності такої.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Немає достатніх даних щодо застосування ерлотинібу вагітним жінкам. Дослідження на тваринах продемонстрували відсутність ознак тератогенної дії або родових аномалій. Однак не можна виключити ймовірність негативного впливу на вагітність, оскільки під час досліджень тварин спостерігався підвищений рівень ембріофетальної летальності. Потенційний ризик для людини невідомий. Жінкам репродуктивного віку рекомендується уникати вагітності та застосовувати надійні методи контрацепції під час лікування Ерлотинібом-Вістом щонайменше протягом 2 тижнів після завершення лікування. Лікування вагітної жінки слід продовжувати лише тоді, коли очікувана користь для матері перевершує потенційний ризик для плода.

Годування груддю

Невідомо, чи ерлотиніб екскретується в грудне молоко людини.
Дослідження впливу ерлотинібу на вироблення молока або його присутності у грудному молоці не проводились. Оскільки потенційна шкода для немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, невідома, жінкам, які годують груддю, на період застосування лікарського засобу та протягом не менше 2 тижнів після отримання останньої дози рекомендується припинити грудне вигодовування.

Фертильність

Дослідження на тваринах свідчать про відсутність порушення фертильності. Однак не можна виключити можливість небажаного на фертильність, оскільки в дослідженнях на тваринах було показано вплив на репродуктивні показники. Потенційний ризик для людини невідомий.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом чи іншими механізмами

Дослідження впливу здатність керувати транспортними засобами чи працювати з іншими механізмами не проводилося, проте дія ерлотинібу не передбачає порушень розумової діяльності.

Спосіб застосування та дози Ерлотиніб-Віста

Лікування Ерлотинібом-Віст повинен проводити лікар, який має досвід застосування протиракової терапії.

Недрібноклітинний рак легень

Перед початком лікування Ерлотинібом-Віста пацієнтам з поширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легень, які раніше не отримували хіміотерапію, необхідно провести аналіз на мутації рецепторів епідермального фактора росту (EGFR).

Рекомендована доза Ерлотиніб-Віста становить 150 мг 1 раз на добу за 1 годину до або через 2 години після їди.

Рак підшлункової залози

Рекомендована доза Ерлотиніб-Віста становить 100 мг 1 раз на добу за 1 годину до або через 2 години після їди в комбінації з гемцитабіном (див. також інструкцію з медичного застосування гемцитабіну, показання – рак підшлункової залози).
Якщо у пацієнта протягом перших 4-8 тижнів лікування не з'являються висипи, слід розглянути питання про подальшу терапію лікарським засобом Ерлотініб-Віста (див. «Фармакодинаміка»).

При необхідності корекції дози слід знижувати дозу поетапно по 50 мг (див. розділ «Особливості застосування»). При одночасному застосуванні субстратів та модуляторів CYP3A4 може виникнути необхідність корекції дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення функції печінки

Ерлотиніб елімінується шляхом печінкового метаболізму та виводиться з жовчю. Хоча експозиція ерлотинібу була приблизно однаковою у пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості (7 9 балів за шкалою Чайлда-П'ю) порівнювалася з такою у пацієнтів із нормальною функцією печінки, необхідно виявляти обережність при застосуванні Ерлотиніб-Віста у пацієнтів. При виникненні тяжких побічних реакцій дозу ерлотинібу-вісту необхідно зменшити або перервати лікування. Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Ерлотиніб-Віста пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю трансаміназу) та АЛТ/СГПТ (аланінамінотрансфераза/сироваткова глутамінова піровиноградна) трансаміназа) >5×верхньої межі норми (ВМН)) не вивчали, тому див. розділ "Фармакокінетика").

Порушення функції нирок

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу у пацієнтів з порушенням функції нирок не вивчалася (концентрація креатиніну сироватки в 1,5 раза більша за верхню межу норми (ВМН)). Враховуючи фармакокінетичні дані, корекція дози пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості не рекомендується (див. розділ «Фармакокінетика»). Застосовувати Ерлотиніб-Віста не рекомендується пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю.

Застосування пацієнтами, що палять

Куріння знижує експозицію ерлотинібу на 50-60%. Максимально переносима доза Ерлотиніб-Віста для пацієнтів з недрібноклітинним раком легень курців становить 300 мг.

Доза 300 мг не показала покращення ефективності у другій лінії лікування після неефективної хіміотерапії порівняно з рекомендованою дозою 150 мг у пацієнтів, які продовжують курити. Дані безпеки були порівняні для доз 300 і 150 мг; однак у пацієнтів, які отримують більш високу дозу ерлотинібу, спостерігалося суттєве підвищення частоти висипу, інтерстиціального захворювання легень та діареї.

Таким чином, особам, які продовжують курити, рекомендується припинити куріння, оскільки концентрація ерлотинібу в плазмі крові у курців знижена порівняно з такою у пацієнтів, що не палять (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). , "Фармакокінетика").

Діти

Безпека та ефективність застосування ерлотинібу пацієнтам віком до 18 років не встановлені. Застосування Ерлотиніба-Віста дітям не рекомендується.

Передозування

Симптоми

Одноразове пероральне застосування Ерлотиніб-Віста у дозах до 1000 мг здоровим добровольцям та до 1600 мг пацієнтами з раком переносилося задовільно. Переносимість багаторазового прийому лікарського засобу двічі на добу у дозі 200 мг у здорових добровольців погіршувалась лише через кілька днів. Згідно з даними цих досліджень, у разі перевищення рекомендованої дози можливі важкі побічні реакції: діарея, висипання та, ймовірно, підвищення рівня печінкових трансаміназ.

Лікування

При підозрі на передозування лікування необхідно припинити та проводити симптоматичну терапію.

Побічні реакції Ерлотинібу-Віста

Оцінка безпеки застосування ерлотинібу ґрунтується на даних, отриманих від більш ніж 1500 пацієнтів, які отримали лікування щонайменше однією дозою в режимі монотерапії (150 мг), і більше 300 пацієнтів, які отримували ерлотиніб у дозі 100 або 150 мг у комбінації з гемцитом.

Інформація про поширеність побічних реакцій за даними клінічних досліджень застосування ерлотинібу як монотерапії або комбінації з хіміотерапією наведена в нижче ступенях, визначених відповідно до «Загальних токсикологічних критеріїв» Національного інституту раку (NCI-CTC). Зареєстровані побічні реакції - це побічні реакції, які виникали з частотою не менше 10% (у групі застосування ерлотинібу) та частіше (≥ 3%) у пацієнтів, які отримували лікування ерлотинібом, ніж у групі порівняння.
Побічні реакції, що виникають у клінічних дослідженнях (див. нижче), наведені за класами систем органів (класифікація MedDRA). Критерії для визначення частоти побічних реакцій: дуже часто (≥1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000).

У кожній групі за частотою побічні реакції зазначені як зменшення проявів. Недрібноклітинний рак легень (застосування ерлотинібу в режимі монотерапії).

Перша лінія лікування пацієнтів із мутаціями EGFR

У відкритому рандомізованому дослідженні III фази (ML20650) за участю 154 пацієнтів безпеку ерлотинібу першої лінії лікування пацієнтів з НДРЛ та наявністю мутацій, що активують EGFR, було оцінено у 75 пацієнтів; нових сигналів безпеки у цих пацієнтів не спостерігалося.

Частими побічними реакціями у пацієнтів, які отримували лікування ерлотинібом у дослідженні ML20650, були висип та діарея (будь-якого ступеня, 80% та 57% відповідно), більшість з яких були 1/2 ступеня тяжкості та не вимагали втручання.

Висип та діарея

3 ступеня тяжкості спостерігалися у 9% та 4% пацієнтів відповідно. Висип та діарея 4 ступеня тяжкості не спостерігалися. Висипання та діарея призвели до припинення терапії у 1% пацієнтів. Корекція дози (припинення терапії або зниження дози) у зв'язку з висипанням та діареєю вимагалося 11% та 7% пацієнтів відповідно.

Підтримуюче лікування

У двох інших подвійно сліпих, рандомізованих, плацебо-контрольованих дослідженнях ІІІ фази ВО18192 (SATURN) та BO25460 (IUNO) ерлотиніб застосовували як підтримуючу терапію після хіміотерапії першої лінії. Ці дослідження проводили за участю 1532 пацієнтів з поширеним, рецидивним або метастатичним НДДКР після стандартної хіміотерапії першої лінії на основі препаратів платини. Нових сигналів безпеки не було ідентифіковано.

Найбільш частими побічними реакціями, які спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування ерлотинібом у дослідженнях ВО18192 і BO25460, були висип (BO18192: всіх ступенів - 49,2%, ступеня 3 6%; BO25460: всіх ступенів - 12 : всіх ступенів – 20,3%, ступеня 31,8%, BO25460: всіх ступенів – 24,2%, ступеня 3 – 2,5% Випадків висипів та діареї 4 ступеня тяжкості не спостерігалося в жодному з цих досліджень. Висипання та діарея призвели до дострокового припинення терапії ерлотинібом у 1% та <1% пацієнтів відповідно до дослідження ВО18192; при цьому в дослідженні BO25460 не спостерігали передчасного припинення лікування ерлотинібом через висипання або діарею. Корекція дози (переривання терапії або зниження дози) у зв'язку з висипанням та діареєю необхідна 8,3% та 3% пацієнтів відповідно до дослідження ВО18192 та 5,6% та 2,8% пацієнтів відповідно до дослідження BO25460.

Друга та інші лінії лікування

У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні BR.21 (ерлотиніб застосовували у другій лінії терапії) найбільш частими побічними реакціями були висип (75%) та діарея (54%), більшість з яких були 1 та 2 ступеня тяжкості та проходили без втручання. Висип та діарея 3/4 ступеня тяжкості спостерігалися відповідно у 9% та 6% пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, які отримували ерлотиніб, і кожна з цих реакцій зумовила вибуття з дослідження 1% пацієнтів та корекції дози у 6% та 1% пацієнтів відповідно. У дослідженні BR.21 середній час до виникнення висипів становив 8 днів, на початок діареї – 12 днів. Висипання виникало у вигляді еритематозного і папулопустульозного висипу легкого або середнього ступеня тяжкості, що виникає або посилюється на ділянках шкіри, відкритих для сонячного опромінення. Пацієнтам, які бувають на відкритому сонці, рекомендується носити захисний одяг та/або застосовувати сонцезахисні засоби (наприклад, мінералів, що містять).

Рак підшлункової залози (одночасне застосування ерлотинібу з гемцитабіном). Найбільш частими побічними реакціями у базовому дослідженні РА.3 за участю пацієнтів з раком підшлункової залози, які отримували ерлотиніб у дозі 100 мг у комбінації з гемцитабіном, були стомлюваність, висипання та діарея. У групі ерлотинібу з гемцитабіном висип та діарея 3/4 ступенів тяжкості виникали у 5% пацієнтів. Медіана часу до виникнення висипів становила 10 днів, до початку діареї – 15 днів, кожна з яких вимагала зменшення дози у 2% пацієнтів та дострокового догляду з дослідження – до 1% пацієнтів, які отримували ерлотиніб у комбінації з гемцитабіном.

Нижче наведені побічні реакції, що виникають у ≥10% пацієнтів у дослідженнях BR.21 (лікування ерлотинібом) та PA.3 (комбіноване лікування ерлотинібом плюс гемцитабін), та побічні реакції, які виникали частіше (≥3%), ніж у групі плацебо, у дослідженнях BR.21 (лікування ерлотинібом) та PA.3 (комбіноване лікування ерлотинібом плюс гемцитабін).

Ступінь за критеріями NCI-CTC	ерлотиніб (BR.21) N = 485			ерлотиніб (PA.3) N = 259			Категорія частоти з найбільшою поширеністю
	Будь-який ступінь	3	4	Будь-який ступінь	3	4
Термін MedDRA, якому віддавалася перевага	%	%	%	%	%	%
Інфекції та інвазії Інфекції*	24	4	0	31	3	< 1	Дуже часто
З боку обміну речовин, метаболізму Анорексія Зниження маси тіла	52 -	8 -	1 -	- 39	- 2	- 0	Дуже часто Дуже часто
З боку органів зору Сухий кератокон’юнктивіт Кон’юнктивіт	12 12	0 < 1	0 0	- -	- -	- -	Дуже часто Дуже часто
Психічні розлади Депресія	-	-	-	19	2	0	Дуже часто
З боку нервової системи: Нейропатія  Головний біль	- -	- -	- -	13 15	1 < 1	< 1 0	Дуже часто Дуже часто
З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння Задишка Кашель	41 33	17 4	11 0	- 16	- 0	- 0	Дуже часто Дуже часто
З боку шлунково-кишкового тракту Діарея** Нудота Блювання Стоматит Біль у животі Диспепсія Метеоризм	54 33 23 17 11 - -	6 3 2 < 1 2 - -	< 1 0 < 1 0 < 1 - -	48 - - 22 - 17 13	5 - - < 1 - < 1 0	< 1 - - 0 - 0 0	Дуже часто Дуже часто Дуже часто Дуже часто Дуже часто Дуже часто Дуже часто
З боку шкіри та підшкірної клітковини Висипання*** Свербіж Сухість шкіри Алопеція	75 13 12 -	8 < 1 0 -	< 1 0 0 -	69 - - 14	5 - - 0	0 - - 0	Дуже часто Дуже часто Дуже часто Дуже часто
Загальні розлади та порушення у місці введення Втомлюваність Гарячка Озноб	52 - -	14 - -	4 - -	73 36 12	14 3 0	2 0 0	Дуже часто Дуже часто Дуже часто

* Тяжкі інфекції, з нейтропенією або без неї, включають пневмонію, сепсис та запалення підшкірної клітковини.

** Може призвести до дегідратації, гіпокаліємії та ниркової недостатності.
*** Висипання включають акнеформний дерматит.

– Відповідає відсотку нижче за вказаний поріг.

Нижче наведені інші побічні реакції, у тому числі ті, що спостерігалися в інших клінічних дослідженнях за категорією частоти.

Система організму	Дуже часто (≥ 1/10)	Часто (від ≥ 1/100 до < 1/10)	Нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100)	Рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000)	Дуже рідко (< 1/10000)
З боку органів зору		кератит кон’юнктивіт1	зміни з боку вій2		перфорація рогівки звиразкування рогівки увеїт
З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння		носова кровотеча	інтерстиціальне захворювання легень (ІЗЛ)3
З боку шлунково-кишкового тракту	діарея7	шлунково-кишкова кровотеча4,7	перфорація шлунково-кишкового тракту7
З боку печінки та жовчовивід- них шляхів	відхилення результатів функціональних печінкових тестів5			печінкова недостат- ність6
З боку шкіри та підшкірної клітковини	висипання	алопеція сухість шкіри1 пароніхія фолікуліт акне/ акнеформний дерматит тріщини шкіри	гірсутизм зміни з боку брів ламкість та втрата нігтів реакції з боку шкіри легкого ступеня тяжкості, такі як гіперпігмента- ція	синдром долонно-підошовної еритро-дизестезії	синдром Стівенса-Джонсона/ токсичний епідермальний некроліз7
З боку нирок та сечовивідних шляхів		ниркова недостатність1	нефрит1 протеїнурія1

¹ У клінічному дослідженні PA.3.

² У тому числі вростання вій, надмірне зростання та потовщення вій.

³ У тому числі смерті, у пацієнтів, які отримували ерлотиніб для лікування НДДКР або інших поширених солідних пухлин (див. розділ «Особливості застосування»). З більшою частотою спостерігалися у пацієнтів у Японії (див. розділ «Особливості застосування»).

⁴ У клінічних дослідженнях, у деяких випадках асоціювалося із супутнім застосуванням варфарину та в деяких випадках із супутнім застосуванням НПЗП (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

⁵ У тому числі підвищення рівня аланінамінотрансферази (AЛT), aспартатамінотрансферази (AСT) і білірубіну. Це було дуже поширене у клінічному дослідженні PA.3 та поширене у клінічному дослідженні BR.21. В основному випадки були легким або помірним ступенем тяжкості, транзиторними за характером або пов'язаними з метастазами в печінку.

⁶ У тому числі летальні випадки. Фактори, що ускладнюють інтерпретацію, включали фонові захворювання печінки або одночасне застосування гепатотоксичних лікарських засобів (див. розділ «Особливості застосування»).

⁷ У тому числі летальні випадки (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення «користь/ризик» для відповідного лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

Термін придатності

4 роки.

Умови зберігання

Для лікарського засобу не потрібні спеціальні температурні умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

10 таблеток по 25 мг або 100 мг або 150 мг у блістері; по 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску з аптеки

За рецептом.