Інструкція до препарату Фраксипарин 0,6 мл розчин для ін'єкцій шприц №10

Фраксипарин (Fraxiparine) інструкція по застосуванню

Склад

діюча речовина: надропарин кальцію;

• 1 мл розчину містить 9500 МО анти-Ха надропарину кальцію;
• 1 попередньо заповнений шприц (0,6 мл) містить 5700 МО анти-Ха надропарину кальцію;
• 1 попередньо заповнений шприц (0,8 мл) містить 7600 МО анти-Ха надропарину кальцію;

допоміжні речовини: розчин кальцію гідроксиду (або кислота хлористоводнева розведена), вода для ін'єкцій.

Лікарська форма

Розчин для ін'єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий або злегка опалесцентний, безбарвний або світло-жовтий розчин – під час випуску; прозорий або злегка опалесцентний, безбарвний або світло-жовтий або коричневий або злегка темно-жовтий розчин - наприкінці терміну придатності.

Фармакотерапевтична група

Антитромботичні засоби. Група гепарину.
Код АТХ В01А В06.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Надропарин – низькомолекулярний гепарин (НМГ), розроблений шляхом деполімеризації стандартного гепарину, що має менший антикоагулянтний ефект порівняно із стандартними гепаринами. Являє собою глікозаміноглікан із середньою молекулярною масою 4300 дальтон. Надропарин виявляє високий зв'язування з білком плазми антитромбіном III. Така спорідненість зумовлює прискорену інгібіцію Ха-фактора, що є головним внеском у високу антитромботічну активність надропарину. Іншими механізмами антитромботичної активності надропарину є стимуляція інгібітора шляху тканинного фактора, активація фібринолізу шляхом прямого вивільнення активатора тканинного плазміногену з ендотелієвих клітин, модифікація гемореологічних параметрів (зменшення в'язкості крові та збільшення плинності мембран тромну). Надропарин має високий рівень співвідношення між анти-Ха- та анти-IIа або антитромботичною активністю. Співвідношення рівнів цих типів активності надропарину становить 2,5-4. Він має негайну та пролонговану антитромботичну дію. У порівнянні з нефракціонованим гепарином, надропарин меншою мірою впливає на функцію та агрегацію тромбоцитів і дуже мало впливає на первинний гемостаз. У профілактичних дозах надропарин не призводить до значного зменшення активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТВ). У терапевтичних дозах та в період максимальної активності надропарину АЧТБ може зрости в 1,4 рази порівняно з початковим значенням. Таке підвищення відбиває залишковий антитромботичний ефект надропарину.

Фармакокінетика

Фармакокінетичні властивості визначаються виміром анти-Ха-факторної активності плазми крові.

Всмоктування

Після підшкірної ін'єкції відбувається швидке та майже 100% всмоктування надропарину; максимальний рівень активності в плазмі досягається через 3-4 години при застосуванні надропарину 2 рази на добу. Якщо надропарин застосовують 1 раз на день, цей пік спостерігається через 4-6 годин після ін'єкції.

Метаболізм

Метаболізм переважно відбувається у печінці (десульфатування, деполімеризація).

Розподіл

Після підшкірного введення T 1/2 анти-Ха - активності НМГ більше, ніж у нефракціонованих гепаринів, і становить 3-4 години.

При застосуванні низькомолекулярних гепаринів анти-I а – активність зберігається у плазмі протягом меншого періоду часу, ніж анти-Ха – активність.

Висновок

Після підшкірного введення період напіввиведення становить приблизно 35 години. Проте анти-Ха-активність зберігається протягом щонайменше 18 годин після ін'єкції надропарину в дозі 1900 анти-Ха МО. Надропарин переважно виводиться нирками у незміненому або малозміненому вигляді.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти похилого віку

Оскільки фізіологічна функція нирок із віком знижується, виведення препарату сповільнюється. Це не вимагає корекції дози або зміни частоти введення препарату, якщо лікарський засіб застосовують з профілактичною метою, доки функція нирок залишається в прийнятних межах, тобто порушена лише незначною мірою.

Перед застосуванням НМГ пацієнтам похилого віку (понад 75 років) слід проводити систематичну оцінку функції нирок, використовуючи формулу Кокрофта – Голта (див. розділ «Особливості застосування»). Слід враховувати можливість розвитку ниркової недостатності цієї групи пацієнтів і відповідно коригувати дозу препарату.

Ниркова недостатність

За даними клінічних досліджень фармакокінетичних параметрів надропарину, при його введенні хворим з різним ступенем ниркової недостатності продемонстровано кореляцію між кліренсом надропарину та кліренсом креатиніну. У хворих з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 36-43 мл/хв) середня площа під кривою «концентрація/час» (AUC) та період напіввиведення збільшувалися на 52% та 39% відповідно порівняно з таким у здорових добровольців. У цих пацієнтів середній плазмовий кліренс надропарину зменшувався до 63% від норми. Спостерігалася широка індивідуальна варіабельність. У хворих з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 10-20 мл/хв) AUC та період напіввиведення збільшувалися на 95% та 112% відповідно порівняно з таким у здорових добровольців. Середній плазмовий кліренс у хворих з тяжкою нирковою недостатністю зменшувався до 50% порівняно з пацієнтами з нормальною нирковою функцією.

Гемодіаліз

Низькомолекулярний гепарин вводять до артеріальної лінії петлі діалізу в дозах, достатніх для запобігання зсіданню крові в петлі.
Між двома сеансами гемодіалізу у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 3-6 мл/хв), які перебували на гемодіалізі, середні AUC та період напіввиведення збільшувалися на 62% та 65% порівняно зі здоровими добровольцями. Середній плазмовий кліренс у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, які перебували на гемодіалізі, зменшувався до 67% у пацієнтів із нормальною функцією нирок.

При передозуванні надходження надропарину в кровотік може призвести до підвищення анти-Ха-активності, що пов'язане з кінцевою стадією ниркової недостатності.

Клінічні властивості

Показання

Профілактика тромбоемболічних ускладнень:

• внаслідок загальних або ортопедичних хірургічних втручань;
• у хворих з високим ризиком тромбоемболічних ускладнень (дихальна недостатність та/або інфекційні захворювання дихальних шляхів та/або серцева недостатність), госпіталізованих до відділення інтенсивної терапії.

Лікування тромбоемболічних ускладнень.

Профілактика зсідання крові при гемодіалізі.

Лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без патологічного зубця Q ЕКГ.

Протипоказання Фраксипарину

Підвищена чутливість до надропарину кальцію або до будь-якого іншого компонента препарату, або до гепарину, або до інших низькомолекулярних гепаринів.
Наявність в анамнезі тяжкої гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ) типу II, викликаної нефракціонованим або низькомолекулярним гепарином, або будь-якої іншої тромбоцитопенії, обумовленої застосуванням надропарину (див. розділ «Особливості застосування»).

Ознаки кровотечі або підвищений ризик кровотеч, пов'язаних з порушенням гемостазу, за винятком ДВЗ-синдрому, не викликаного гепарином (див. розділ «Особливості застосування»).

Органічні ураження зі схильністю до кровоточивості (наприклад, гостра виразкова хвороба шлунка або дванадцятипалої кишки).

Цереброваскулярні геморагії

Гострий інфекційний ендокардит (крім деяких емболігенних кардіопатій).

Діабетична або геморагічна ретинопатія

Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв за формулою Кокрофта – Голта) у хворих при лікуванні тромбозу глибоких вен, тромбоемболії, нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ, крім випадків застосування.

Застосування епідуральних або спинальних анестетиків протипоказане під час лікування НМГ.

Надропарин у терапевтичних дозах не рекомендований у таких ситуаціях:

• великий ішемічний інсульт у гострій фазі з порушенням свідомості чи без; у разі інсульту емболічного походження надропарин слід застосовувати не раніше ніж через 72 години після інсульту; ефективність НМГ у терапевтичних дозах нині не встановлена незалежно від причини, тривалості та тяжкості інсульту;
• не рекомендується призначати ліки пацієнтам з легкими або помірними порушеннями ниркової функції. За потреби застосування надропарину таким пацієнтам слід врахувати: − якщо, на думку лікаря, зменшення дози надропарину доцільно з урахуванням індивідуальних факторів ризику виникнення кровотечі та тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції нирок (кліренсом креатиніну ≥ 30 мл/хв та < 5 мл/хв) дозу слід знизити на 25-33 % (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»); − пацієнтам з легкими порушеннями функції нирок (кліренсом креатиніну ≥ 50 мл/хв) не слід знижувати дозу надропарину (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Також надропарин у терапевтичних дозах не рекомендований пацієнтам будь-якого віку в комбінації з наведеними нижче лікарськими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»):

• ацетилсаліцилова кислота в дозах, що застосовуються для знеболювання, зниження температури та усунення запалення;
• нестероїдні протизапальні засоби (при системному введенні);
• декстран 40 (при парентеральному введенні).

Надропарин у профілактичних дозах не рекомендований у таких ситуаціях:

• тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв за формулою Кокрофта – Голта, див. розділ «Особливості застосування»);
• внутрішньомозковий крововилив – протягом перших 24 годин.

Також надропарин у профілактичних дозах не рекомендується застосовувати пацієнтам віком від 65 років у комбінації з такими лікарськими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»):

• ацетилсаліцилова кислота в дозах, що застосовуються для знеболювання, зниження температури та усунення запалення;
• нестероїдні протизапальні засоби (при системному введенні);
• декстран 40 (при парентеральному введенні).

Надропарин у профілактичних дозах не рекомендований пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренсом креатиніну <30 мл/хв за формулою Кокрофт – Голта). Однак якщо, на думку лікаря, доцільно знизити дозу надропарину з урахуванням індивідуальних факторів ризику виникнення кровотечі та тромбоемболічних ускладнень, дозу слід зменшити на 25-33% (див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика») .

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та іншими видами взаємодій

Застосування деяких лікарських засобів та класів препаратів підвищує ризик розвитку гіперкаліємії. До таких препаратів відносяться солі калію, калійзберігаючі діуретики, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), блокатори рецепторів ангіотензину II, нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), гепарини (низкомолекулярні або нефракціоновані), циклоспорин.

Розвиток гіперкаліємії може залежати від низки супутніх факторів ризику.
Ризик розвитку гіперкаліємії зростає при комбінації надропарину з переліченими вище лікарськими засобами.

Рекомендовані комбінації

Застосування НМГ у терапевтичних дозах пацієнтам віком до 65 років та застосування НМГ у будь-яких дозах пацієнтам віком від 65 років з ацетилсаліциловою кислотою у дозах, що застосовуються для знеболювання (а також з іншими саліцилатами), протизапальними препаратами (НПЗЗ та глюкокортик) та анти- ацетилсаліциловою кислотою в дозах, що застосовуються для антикоагуляції за кардіологічними та неврологічними показаннями, берапростом, клопідогрелем, ептифібатидом, илопростом, циклопідином, тирофібаном).

Одночасне застосування надропарину з цими лікарськими засобами підвищує ризик кровотечі, оскільки саліцилати та НПЗЗ пригнічують активність тромбоцитів і негативно впливають на слизову оболонку шлунка та дванадцятипалої кишки.

У такому випадку слід застосовувати знеболювальні та жарознижувальні засоби, що не містять саліцилати (наприклад, парацетамол).

У клінічних дослідженнях для лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q надропарин призначали одночасно з аспірином у дозах, що не перевищували 325 мг на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Якщо необхідне одночасне застосування надропарину та НПЗЗ, слід забезпечити ретельний клінічний моніторинг.

Декстран 40 (для парентерального застосування): одночасне застосування надропарину та декстрану 40 підвищує ризик кровотечі, оскільки декстран 40 пригнічує активність тромбоцитів.

Комбінації, які слід застосовувати з обережністю

Антикоагулянти для перорального застосування: слід обережно призначати надропарин пацієнтам, які отримують пероральні антикоагулянти, оскільки така комбінація призводить до взаємного потенціювання ефекту.

У разі заміни надропарину антикоагулянтом для перорального застосування необхідно забезпечити посилений клінічний моніторинг та продовжувати введення надропарину настільки довго, наскільки необхідно для забезпечення дозволеного значення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС).

Комбінації, які слід взяти до уваги

Одночасне застосування надропарину з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз на різних рівнях, збільшує ризик кровотечі. Тому при одночасному застосуванні пацієнтам будь-якого віку терапевтичних доз НМГ з пероральними антикоагулянтами, антиагрегантами (абциксимабом, НПЗЗ, ацетилсаліциловою кислотою, клопідогрелем, ептифібатидом, илопростом, тіклопідином, тирофіболіном) моніторинг.

Особливості застосування препарату

Хоча концентрацію різних препаратів, що містять низькомолекулярні гепарини, виражають в одиницях анти-Ха, їхня ефективність не обмежується цим показником. Тому небезпечно замінювати один НМГ іншим НМГ або іншим типом синтетичних полісахаридів, застосовуючи один режим дозування, оскільки для кожного з цих лікарських засобів існує схема застосування, перевірена під час спеціальних клінічних досліджень. Таким чином, слід приділяти особливу увагу конкретним інструкціям щодо застосування кожного лікарського засобу.

Кровотечі

Необхідно дотримуватись рекомендованого режиму лікування (схеми дозування та тривалості терапії). Інакше можуть виникати кровотечі, особливо у пацієнтів із факторами ризику (літніх пацієнтів, пацієнтів із порушеннями функції нирок тощо).

Зокрема, випадки кровотечі при застосуванні надропарину спостерігались у наступних групах пацієнтів:

• пацієнти похилого віку, особливо через погіршення функції нирок, пов'язані з віком;
• пацієнти із порушеннями функції нирок;
• пацієнти з масою тіла менше ніж 40 кг;
• у разі перевищення рекомендованої тривалості лікування (10 днів);
• у разі недотримання рекомендованих умов лікування (особливо тривалості лікування та терапевтичних доз, розрахованих відповідно до маси тіла);
• при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що підвищують ризик кровотечі (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій").

При застосуванні надропарину пацієнтам похилого віку та/або пацієнтам з порушенням функції нирок, а також при перевищенні рекомендованої тривалості лікування (10 днів) необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнта.

Для виявлення кумуляції препарату в деяких випадках можна використовувати анти Ха активність (див. нижче розділ "Моніторинг лабораторних показників").

Гепариніндукована тромбоцитопенія (ГІТ)

Оскільки існує ризик появи гепариніндукованої тромбоцитопенії, під час всього курсу лікування Фраксипарином слід контролювати кількість тромбоцитів.

Повідомлялося про поодинокі випадки тромбоцитопенії, іноді важкої, що може супроводжуватися артеріальним або венозним тромбозом, що дуже важливо враховувати в таких ситуаціях: при тромбоцитопенії, при будь-якому значному зменшенні кількості тромбоцитів (від 30% до 50% до 50%) < ¹⁵ або 150×10 ⁹ /л), при негативній динаміці тромбозу, щодо якого призначено лікування, при появі тромбозу під час лікування (флебіту, легеневої емболії, гострої ішемії нижніх кінцівок, інфаркту міокарда або ішемічного інсульту), при синдромі. У разі необхідно враховувати можливість розвитку ГІТ і негайно перевірити рівень тромбоцитів. У разі появи цих явищ лікування Фраксипарин слід припинити.

Функція нирок

Надропарин переважно виводиться нирками, що призводить до збільшення експозиції у пацієнтів із порушеннями функції нирок. Таким пацієнтам загрожує підвищений ризик кровотечі, тому терапію надропарином слід проводити з обережністю.

Пацієнтам з кліренсом креатиніну ≥ 30 мл/хв та < 50 мл/хв лікар може призначити знижену дозу надропарину з урахуванням факторів ризику виникнення кровотечі та тромбоемболічних ускладнень у конкретного пацієнта (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

При лікуванні НМГ необхідно контролювати функцію нирок, особливо у пацієнтів похилого віку (понад 75 років), розраховуючи кліренс креатиніну (КК) за формулою Кокрофта – Голта з використанням значення маси тіла пацієнта за даними останнього зважування:

Для чоловіків: КК = (140-вік) × маса тіла / (0,814 × концентрація креатиніну); вік має бути у роках, маса тіла – у кілограмах, концентрація креатиніну – у мкмоль/л.

Для жінок отриманий результат слід помножити на 0,85. Для отримання концентрації креатиніну в мг/мл результат слід збільшити на 8,8.

При тяжкому порушенні функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) застосування препарату у терапевтичних дозах протипоказане (див. Протипоказання).

Моніторинг лабораторних показників

Контроль рівня тромбоцитів у пацієнтів, які отримують НМГ та загрожують ризиком розвитку гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ)

Для своєчасного виявлення ГІТ під час терапії моніторинг пацієнтів слід проводити так:

Після хірургічного втручання або травми (за останні 3 місяці): при застосуванні надропарину з метою лікування або профілактики необхідний регулярний біологічний моніторинг, оскільки частота ГІТ у таких пацієнтів становить 0,1% і навіть 1%. Визначення кількості тромбоцитів слід проводити:

• до початку терапії НМГ або у перші 24 години після початку терапії;
• 2 рази на тиждень протягом першого місяця терапії (період максимального ризику);
• 1 раз на тиждень протягом усього періоду терапії при тривалому лікуванні.

За відсутності хірургічного втручання або травми за останні 3 місяці: при застосуванні надропарину з метою лікування або профілактики необхідний регулярний біологічний моніторинг (див. попередній розділ) у таких випадках:

• при наявності в анамнезі терапії нефракціонованим гепарином (НФГ) або НМГ протягом останніх 6 місяців, оскільки частота ГІТ у таких пацієнтів становить >0,1% і навіть >1%;
• при основних захворюваннях через потенційну небезпеку ГІТ у таких пацієнтів.

В інших випадках через низьку частоту ГІТ (< 0,1 %) кількість тромбоцитів слід визначати:

• до початку терапії НМГ або у перші 24 години після початку терапії;
• у разі специфічних клінічних ознак ГІТ (артеріальної чи венозної тромбоемболії, уражень шкіри у місці ін'єкції, ознак алергії та гіперчутливості під час терапії). Пацієнтів слід проінформувати про можливу появу таких клінічних ознак та необхідність зв'язатися з лікарем у разі їх виникнення.

Слід запідозрити ГІТ, якщо кількість тромбоцитів знизилася до < 150000/мм ³ (150×10 ⁹ /л) чи 30-50% проти вихідним значенням.

Пацієнтам з легкими порушеннями функції нирок (кліренсом креатиніну ≥ 50 мл/хв) знижувати дозу надропарину немає необхідності (див. «Спосіб застосування та дози»).

Вищезгадані ефекти мають імуноалергійну природу і зазвичай виникають між 5-м і 21-м днем лікування (переважно на 10-й день лікування), але можуть виникнути значно раніше за наявності у хворого в анамнезі гепариніндукованої тромбоцитопенії. Також були повідомлення про окремі випадки ГІТ після 21-го дня терапії.

Хворим на тромбоцитопенію (крім ГІТ типу II, див. розділ «Протипоказання»), що виникла при лікуванні гепарином (як стандартним, так і низькомолекулярним) в анамнезі, лікування Фраксипарином при необхідності можна призначати. У такому разі необхідне ретельне клінічне спостереження та визначення кількості тромбоцитів щодня. У разі появи тромбоцитопенії лікування Фраксіпарином слід припинити негайно.

У разі появи тромбоцитопенії при лікуванні гепарином (як стандартним, так і низькомолекулярним) слід розглянути можливість призначення антитромботичних препаратів іншого класу. Якщо такого препарату немає, можлива заміна на інший препарат групи низькомолекулярних гепаринів, якщо застосування гепарину необхідне. У такому разі кількість тромбоцитів слід перевіряти не менше 1 разу на день і припиняти лікування якомога раніше, якщо початкова тромбоцитопенія зберігається після заміни препарату.

Перед початком терапії необхідно встановити можливу наявність в анамнезі тромбоцитопенії при застосуванні гепаринів.

За наявності такого анамнезу поява ознак ГІТ є невідкладним станом і вимагає втручання фахівців.

Будь-яке значне зменшення кількості тромбоцитів (на 30-50% від початкового значення) потребує негайної уваги, перш ніж показник досягне критичного рівня. У разі зниження рівня тромбоцитів необхідно:

1) негайно визначити кількість тромбоцитів;

2) припинити терапію гепарином, якщо зниження рівня тромбоцитів підтвердиться та відсутні інші очевидні причини.
Зразок крові необхідно помістити у цитратну пробірку для досліджень агрегації тромбоцитів in vitro та імунологічних аналізів. Однак у таких ситуаціях слід вжити невідкладних заходів для отримання результатів аналізу, оскільки ці дослідження агрегації тромбоцитів in vitro та імунологічні тести виконують лише кілька спеціалізованих лабораторій і результати можуть бути отримані не раніше ніж за кілька годин. Однак такі аналізи необхідно зробити, щоб встановити точний діагноз, оскільки продовження терапії гепарином пов'язане із високим ризиком тромбозу;

3) здійснити профілактику чи лікування тромботичного ускладнення ГІТ.
Якщо необхідно подальше лікування антикоагулянтами, гепарин необхідно замінити антикоагулянтом іншого класу – данапароїдом натрію або лепірудином – у профілактичних чи терапевтичних дозах залежно від ситуації.

У разі заміни гепарину антивітаміном К останній слід призначати лише після нормалізації рівня тромбоцитів, інакше є ризик загострення тромботичного ефекту.

Заміна гепарину антагоністами вітаміну К

Необхідно забезпечити ретельний клінічний та лабораторний моніторинг (протромбіновий час за Квіком та міжнародне нормалізоване співвідношення) для контролю ефекту антивітаміну К.

Оскільки повний ефект антагоніста вітаміну К досягається через деякий час, введення гепарину слід продовжувати в еквівалентній дозі настільки довго, наскільки це необхідно для забезпечення рівня МНС, припустимого для цього показання при двох послідовних аналізах.

Контроль анти-Ха-активності

Більшість клінічних досліджень, що підтвердили ефективність НМГ, було проведено із застосуванням доз, розрахованих за масою тіла пацієнта, та без особливого лабораторного моніторингу, корисність такого методу контролю для оцінки ефективності НМГ не встановлено. Однак лабораторний моніторинг, заснований на визначенні анти Хаактивності, може бути корисним для контролю ризику кровотечі в деяких клінічних ситуаціях, часто пов'язаних із ризиком передозування.

Ці ситуації включають застосування терапевтичних доз НМГ у таких випадках:

• порушення функції нирок легкого або помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв за формулою Кокрофта – Голта): на відміну від нефракціонованого гепарину, НМГ переважно виводиться нирками, і порушення функції нирок може призвести до відносного передозування; тяжке порушення функції нирок є протипоказанням до застосування НМГ у терапевтичних дозах (див. розділ «Протипоказання»);
• недостатня чи надмірна маса тіла (виснаження, ожиріння);
• кровотеча незрозумілої етіології

Навпаки, лабораторний моніторинг не рекомендується при застосуванні профілактичних доз, якщо лікування НМГ відповідає встановленим рекомендаціям (особливо за тривалістю терапії) та під час гемодіалізу.

Для виявлення можливої кумуляції препарату після багаторазового застосування рекомендується використовувати зразки крові, отримані в період максимальної активності лікарського засобу (згідно з наявними даними), тобто.

• приблизно через 4 години після 3-го введення, якщо препарат вводять у вигляді підшкірних ін'єкцій 2 рази на добу;
• приблизно через 4 години після 2-го введення, якщо препарат вводять у вигляді підшкірної ін'єкції 1 раз на добу.

Залежно від результатів попередніх аналізів слід розглянути питання про повторне визначення рівня анти-Ха-активності (наприклад, кожні 2 або 3 доби) та корекцію дози НМГ.

Кожен НМГ та кожен режим дозування забезпечують різні рівні анти-Ха-активності.

Приблизні середні значення анти-Ха-активності (± стандартне відхилення), що спостерігаються через 4 години після ін'єкції надропарину, наведені нижче:

• при застосуванні дози 83 МО/кг у вигляді ін'єкції 2 рази на добу – 1,01±0,18 МО;
• при застосуванні дози 166 МО/кг у вигляді ін'єкції 1 раз на добу – 1,34±0,15 МО.

Ці значення були отримані в клінічних дослідженнях щодо анти-Ха-активності хромогенним (амідолітичним) методом.

Активований частковий тромбопластиновий час (АЧТБ)

Деякі НМГ можуть спричинити помірне збільшення АЧТВ. Оскільки цей ефект не має клінічної значущості, АЧТП не слід використовувати для діагностики під час терапії.

Ситуації, за яких збільшується ризик кровотеч

Надропарин слід з обережністю застосовувати в ситуаціях, що асоціюються з зростанням ризику виникнення кровотеч, таких як:

• печінкова недостатність;
• тяжка артеріальна гіпертензія;
• виразка шлунка або дванадцятипалої кишки або інші органічні ураження із ризиком виникнення кровотеч в анамнезі;
• судинні захворювання судинної оболонки та сітківки ока;
• період після операцій на головному та спинному мозку, на очах;
• гіперкаліємія;
• ризик інтраспінальної кровотечі необхідно враховувати при виконанні люмбальної пункції. По можливості люмбальну пункцію слід відкласти.

Гіперкаліємія

Гепарин може пригнічувати адреналову секрецію альдостерону і викликати гіперкаліємію, особливо у пацієнтів з підвищеним рівнем калію в плазмі крові або з ризиком такого підвищення в плазмі у хворих на цукровий діабет, пацієнтів з ХНН, з метаболічним ацидозом або у хворих, які можуть спричинити гіперкаліємію. (наприклад, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, нестероїдні протизапальні засоби).

Ризик гіперкаліємії збільшується зі збільшенням тривалості лікування, але зазвичай це має оборотний характер. У хворих із факторами ризику слід контролювати рівень калію у плазмі крові.

Спінальна/епідуральна анестезія, спинномозкова люмбальна пункція та супутні лікарські засоби.

При профілактичному застосуванні НМГ, як і при застосуванні інших антикоагулянтів, під час спинальної або епідуральної анестезії повідомлялося про рідкісні випадки інтраспінальної гематоми, що призводить до тривалого або стійкого паралічу.

Ризик виникнення спинальних/епідуральних гематом збільшується при застосуванні епідурального катетера або супутньому застосуванні інших препаратів, які можуть впливати на гемостаз, таких як нестероїдні протизапальні засоби, інгібітори агрегації тромбоцитів та інші. антикоагулянти. Ризик також збільшується при повторному або невдалому виконанні спинномозкової пункції, тому рішення про комбіноване застосування анестетиків та антикоагулянтів приймається після оцінки співвідношення користь/ризик у кожному такому індивідуальному випадку:

• для пацієнтів, які отримують антикоагулянти, має бути обґрунтовано необхідність застосування спінальної або епідуральної анестезії;
• для пацієнтів, які потребують анестезії під час хірургічного втручання, має бути обґрунтовано необхідність застосування антикоагулянтів.

Якщо передопераційне лікування НМГ необхідне (у разі тривалої іммобілізації, травми) і була виконана ретельна оцінка співвідношення ризиків та користі спинальної або епідуральної анестезії або люмбальної пункції, слід дотримуватись інтервалу часу між останньою ін'єкцією гепарину та застосуванням анестезії або введенням/видом терапевтичних доз) або 24 год (для профілактичних доз), враховуючи характеристики препарату та особливості конкретного пацієнта.

Хворим із нирковою недостатністю цей інтервал може бути продовжений.

Майже завжди профілактичне лікування НМГ можна починати через 6-8 годин після застосування анестезії або видалення катетера при достатньому неврологічному контролі.

Повторне введення надропарину слід відкласти до завершення хірургічного втручання.

Надалі слід регулярно оглядати пацієнта з метою своєчасного виявлення ознак неврологічного ураження, таких як біль у спині, порушення чутливості чи рухливості (оніміння чи слабкість у ногах), дисфункція кишечника та/або сечового міхура. При виявленні ознак неврологічного ураження необхідно негайно розпочати лікування.

Потрібно організувати постійний неврологічний моніторинг виникнення перелічених симптомів. Пацієнтів слід попередити про необхідність негайно повідомляти лікаря про виникнення будь-яких цих симптомів.

При підозрі на наявність інтраспінальної гематоми необхідно негайно провести діагностику та розпочати лікування, що включає заходи щодо зменшення тиску на тканини спинного мозку.

За наявності значної чи очевидної кровотечі при введенні катетера перед початком або відновленням терапії гепарином слід виконати ретельну оцінку користі/ризику.

Особлива обережність необхідна при одночасному застосуванні інших лікарських засобів, що впливають на гемостаз (наприклад, НПЗЗ або аспірин).

Саліцилати, нестероїдні протизапальні засоби та інгібітори агрегації тромбоцитів.

Для профілактики або лікування венозних тромбоемболічних ускладнень та для профілактики зсідання крові під час гемодіалізу супутнє застосування надропарину та ацетилсаліцилової кислоти, інших саліцилатів, нестероїдних протизапальних засобів та інгібіторів агрегації тромбоцитів не рекомендується. Якщо застосування такої комбінації уникнути не можна, слід здійснювати ретельне клінічне спостереження.

У клінічних дослідженнях лікування хворих на нестабільну стенокардію та інфаркт міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ надропарин застосовували в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою в дозі, що не перевищує 325 мг/добу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та « Взаємодія засобами та іншими видами »).

Некроз шкіри

Повідомлялося про поодинокі випадки виникнення некрозу шкіри. Цьому передувала поява пурпури або інфільтрованих болючих еритематозних елементів з або без загальних симптомів. У таких випадках лікування слід припинити.

Алергія на латекс

Захисний ковпачок на голці попередньо наповненого шприца містить гуму з натурального латексу, що може спричинити алергічні реакції в осіб, чутливих до латексу.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Дослідження на тваринах не показали тератогенного чи фетотоксичного ефекту Фраксипарину.

Профілактичне застосування у першому триместрі вагітності

На сьогоднішній день відповідних клінічних даних недостатньо для оцінки можливого тератогенного або фетотоксичного ефекту надропарину у людини при застосуванні у профілактичній дозі протягом першого триместру вагітності та у терапевтичній дозі протягом усієї вагітності.
Таким чином, як запобіжний захід бажано уникати призначення надропарину у профілактичній дозі протягом першого триместру вагітності та в терапевтичній дозі протягом усього періоду вагітності.
Профілактичне застосування у другому та третьому триместрах вагітності
При застосуванні надропарину протягом другого та третього триместрів вагітності обмежена кількість пацієнток не виявила будь-якого тератогенного чи фетотоксичного ефекту. Однак необхідні подальші клінічні дослідження з метою оцінки ефектів надропарину в таких випадках.
Таким чином, застосування надропарину у другому та третьому триместрах вагітності дозволяється тільки у разі необхідності, коли користь переважає, і лише у профілактичних дозах.
У разі необхідності застосування епідуральної анестезії рекомендується, по можливості, призупинити профілактичне лікування гепарином не менше ніж 12 годин до анестезії.

Годування груддю

Дані щодо екскреції надропарину в грудне молоко обмежені, тому застосування надропарину під час годування груддю не рекомендується.

Фертильність

Клінічних досліджень впливу Фраксіпарину на фертильність немає.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом чи іншими механізмами

На сьогоднішній день немає даних про вплив надропарину на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози Фраксипарин

Підшкірно (крім випадків застосування під час гемодіалізу).

Ця лікарська форма варта застосування дорослим пацієнтам.
Фраксипарин не призначений для внутрішньом'язового введення.

1 мл препарату Фраксипарин відповідає приблизно 9500 МО анти-Xa надропарину кальцію.

Через ризик розвитку гепариніндукованої тромбоцитопенії протягом усього періоду лікування необхідно регулярно контролювати кількість тромбоцитів (див. «Особливості застосування»).

Техніка підшкірного введення. Підшкірну ін'єкцію лікарського засобу бажано робити, коли пацієнт перебуває у положенні лежачи. Рекомендується вводити підшкірну ін'єкцію Фраксипарину в передньолатеральну стінку живота, поперемінно у праву та ліву. Щоб уникнути втрати препарату, не слід видаляти пляшечку повітря з попередньо наповненого шприца перед ін'єкцією. Голку необхідно вводити перпендикулярно, а не під кутом, у затиснуту складку шкіри, яку тримати між великим і вказівним пальцем до кінця введення розчину.

Профілактика тромбоемболічних ускладнень у хірургії

Ці рекомендації зазвичай стосуються хірургічних втручань, які виконуються під загальною анестезією.

При застосуванні спинальної та епідуральної анестезії користь від введення лікарського засобу перед операцією необхідно оцінити з огляду на теоретичний ризик виникнення спінальної гематоми (див. «Особливості застосування»).

У разі спільного застосування надропарину та спинальної або епідуральної анестезії або виконання люмбальної пункції слід дотримуватись встановлених інтервалів часу (див. розділ «Особливості застосування»).

Частота застосування

1 ін'єкція на день.

Рекомендована доза

Дозу встановлюють залежно від ступеня ризику тромбоемболічних ускладнень у конкретного пацієнта та від типу хірургічного втручання.

Помірний ризик розвитку тромбоемболічних ускладнень

У разі хірургічного втручання з помірним ризиком тромбоемболічних ускладнень та відсутності факторів високого ризику у пацієнта доза, достатня для ефективного запобігання венозній тромбоемболічній хворобі, становить 2850 МО анти-Ха (0,3 мл) на добу.

Згідно з режимом лікування, що встановився, першу ін'єкцію лікарського засобу вводять за 2 години до хірургічного втручання.

Високий ризик розвитку тромбоемболічних ускладнень

Операції на стегні та коліні – дозу визначають залежно від маси тіла пацієнта:

• 38 МО анти-Xa/кг – у передопераційний період за 12 годин до операції, у післяопераційний період через 12 годин після завершення операції та 1 раз на добу протягом перших 3 днів;
• 57 МО анти-Xa/кг, починаючи з 4-го дня після операції.

Таблиця 1

Рекомендований режим дозування в залежності від маси тіла пацієнта

Маса тіла (кг)	Об'єм Фраксипарину в одній ін'єкції та на добу перед операцією та протягом перших 3 днів після операції	Об'єм Фраксипарину в одній ін'єкції та на добу, починаючи з 4-го дня після операції
< 51	0,2 мл	0,3 мл
51–70	0,3 мл	0,4 мл
> 70	0,4 мл	0,6 мл

Інші випадки

Якщо рівень ризику розвитку тромбоемболічних ускладнень визначають за типом хірургічного втручання (зокрема онкологічної операції) та/або враховуючи особливості конкретного пацієнта (зокрема анамнезу венозної тромбоемболічної хвороби), достатня доза становить 2850 МО (0,3 мл).

Тривалість терапії

Лікування НМГ у поєднанні з традиційними техніками еластичної компресії нижніх кінцівок слід продовжувати до відновлення рухливості кінцівок.

При загальних хірургічних втручаннях тривалість лікування НМГ не повинна перевищувати 10 днів, за винятком випадків високого ризику венозних тромбоемболічних ускладнень у окремих пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).

Якщо ризик венозних тромбоемболічних ускладнень залишається після завершення рекомендованої тривалості лікування, слід розглянути можливі варіанти продовження профілактичної терапії, зокрема за допомогою пероральних антикоагулянтів.

Однак клінічна користь тривалого лікування НМГ або антивітаміном К нині не підтверджена.

Профілактика тромбоемболії у пацієнтів із гострою терапевтичною патологією
Надропарин вводять підшкірно один раз на день. Дози залежить від маси тіла пацієнта (див. таблицю 2). Лікування слід продовжувати протягом усього періоду ризику тромбоемболії.

Таблиця 2

Маса тіла (кг)	Доза, що вводиться 1 раз на добу
	Об'єм ін'єкції (мл)	Анти-Ха МО
< 70	0,4	3800
> 70	0,6	5700

Пацієнтам похилого віку доцільно зменшити дозу до 0,3 мл (2850 МО анти-Ха).

Профілактика тромбоутворення у системі екстракорпорального кровообігу/під час гемодіалізу

внутрішньосудинне введення (в артеріальну лінію петлі діалізу).

Для запобігання тромбоутворенню в петлі діалізу пацієнтам, яким проводять гемодіаліз, на початку кожного сеансу до артеріальної лінії петлі діалізу вводять препарат у початковій дозі 65 МО/кг.

Дозу лікарського засобу вводять один раз і застосовують для діалізу сеансів тривалістю 4 год або менше. Для подальших сеансів діалізу дозу слід підбирати залежно від ефектів, які спостерігаються у конкретного пацієнта.

Таблиця 3

Рекомендований режим дозування в залежності від маси тіла пацієнта

Маса тіла	Об'єм Фраксипарину на один сеанс
< 51 кг 51–70 кг > 51-70 кг	0,3 мл 0,4 мл 0,6 мл

При необхідності дозу коригують залежно від особливостей пацієнта чи умов діалізу. При високому ризику кровотечі можна застосувати половину дози лікарського засобу, що рекомендується.

Лікування тромбоемболічних ускладнень

При лікуванні тромбоемболічних ускладнень слід застосовувати пероральні антикоагулянти якнайшвидше за відсутності протипоказань для їх призначення. Лікування Фраксіпарином не можна припиняти раніше досягнення відповідного рівня міжнародного нормалізованого відношення (МНО).
Рекомендується застосовувати Фраксипарин підшкірно 2 рази на добу (кожних 12 годин), зазвичай протягом 10 днів. Доза розраховується згідно з масою тіла хворого, як наведено в таблиці 4, з розрахунку 86 МО анти-Ха-факторної активності на 1 кг маси тіла хворого.

Таблиця 4

Маса тіла (кг)	2 рази на добу при звичайній тривалості лікування 10 діб
	Об'єм ін'єкції (мл)	анти-ХА МО
<50	0,4	3800
50-59	0,5	4750
60-69	0,6	5700
70-79	0,7	6650
80-89	0,8	7600
≥90	0,9	8550

Лікування нестабільної стенокардії/інфаркту міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ

Надропарин у дозі 86 МО анти-Ха/кг маси тіла вводять підшкірно 2 рази на добу з інтервалом 12 годин у комбінації з аспірином (рекомендована доза – 75-325 мг перорально після дози навантаження не менше 160 мг).

Початкову дозу вводять у вигляді одноразової внутрішньовенної болюсної ін'єкції та підшкірної ін'єкції 86 МО анти-Ха/кг. Наступні дози вводять підшкірно.

Рекомендована тривалість лікування становить приблизно 6 днів, терапію проводять до стабілізації клінічного стану (див. таблицю 5).

Таблиця 5

Маса тіла (кг)	Об'єм Фраксипарину на одну ін'єкцію
	Початкова болюсна внутрішньовенна ін'єкція	Підшкірні ін'єкції (кожні 12 годин)
< 50 50–59 60–69 70-79 80–89 90–99 ≥ 100	0,4 мл 0,5 мл 0,6 мл 0,7 мл 0,8 мл 0,9 мл 1,0 мл	0,4 мл 0,5 мл 0,6 мл 0,7 мл 0,8 мл 0,9 мл 1,0 мл

Через відсутність клінічних даних щодо спільного застосування надропарину з тромболітиками у разі потреби тромболітичної терапії рекомендується припинити застосування надропарину та призначити необхідну терапію відповідно до звичайної практикиОсобливі групи пацієнтів

Ниркова недостатність

Профілактика тромбоемболічних ускладнень

Не слід змінювати дозу хворим з нирковою недостатністю легкого ступеня (кліренс креатиніну ≥ 50 мл/хв).

Помірна або тяжка ниркова недостатність асоціюється зі збільшеним впливом надропарину. Такі пацієнти мають підвищений ризик виникнення тромбоемболії та кровотеч.

Якщо зниження дози є доцільним для хворих з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥ 30 мл/хв і < 50 мл/хв), враховуючи індивідуальні фактори ризику виникнення кровотеч та тромбоемболії, дозу слід зменшити на 25-33%.

Хворим з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) дозу слід зменшити на 25-33%.

Лікування тромбоемболічних ускладнень, нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ

Не слід змінювати дозу хворим з нирковою недостатністю легкого ступеня (кліренс креатиніну ≥ 50 мл/хв).

Помірна або тяжка ниркова недостатність асоціюється зі збільшеним впливом надропарину. Такі пацієнти мають підвищений ризик виникнення тромбоемболії та кровотеч.

Якщо зменшення дози доцільне для хворих з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥ 30 мл/хв та < 50 мл/хв), враховуючи індивідуальні фактори ризику виникнення кровотеч та тромбоемболії, дозу слід зменшити на 25-33%.

Для лікування цих станів для хворих з тяжкою нирковою недостатністю Фраксіпарин протипоказаний.

Печінкова недостатність

Клінічних досліджень у цій групі хворих не проводилось.

Діти

Фраксипарин не рекомендується для лікування дітей, оскільки недостатньо даних щодо безпеки та ефективності застосування препарату для визначення дозування для цієї групи пацієнтів.

Передозування

Випадкове передозування при підшкірному введенні великих доз НМГ може призвести до кровотечі. Кількість тромбоцитів та інші параметри зсідання крові повинні бути перевірені. Незначні кровотечі дуже рідко потребують специфічних заходів лікування. Як правило, достатнім буде зменшення або відстрочка запровадження чергової дози надропарину.

У тяжких випадках показано застосування протаміну сульфату. Він значною мірою нейтралізує антикоагулянтний ефект надропарину, але деяка анти-Ха-активність залишається. При передозуванні ефективність надропарину значно менша порівняно з нефракціонованими гепаринами. Перед призначенням сульфату протаміну слід ретельно оцінити співвідношення ризик/користування з огляду на побічні ефекти цього засобу (у тому числі анафілактичний шок).

Нейтралізацію здійснюють за допомогою повільної внутрішньовенної ін'єкції протаміну сульфату або гідрохлориду.

Доза протаміну залежить від введеної дози гепарину (100 антигепаринових одиниць сульфату протаміну можуть нейтралізувати активність 100 МО анти-Ха НМГ) та часу, що пройшов після ін'єкції гепарину, з урахуванням якого дозу антидоту можна знизити.

Однак повністю нейтралізувати анти-Ха-активність неможливо.
Крім того, через кінетику абсорбції НМГ така нейтралізація може мати тимчасовий характер; може бути потрібно розділити повну розраховану дозу протаміну сульфату на кілька ін'єкцій (2-4) протягом доби.
При ковтанні НМГ, навіть у великих дозах (такі випадки поки що не зареєстровані), серйозних наслідків не очікується, оскільки НМГ дуже слабко всмоктуються у травному тракті.

Побічні реакції Фраксипарину

Побічні реакції, наведені нижче, класифіковані за органами та системами та частотою виникнення: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100) , рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).

Кров та лімфатична система

Дуже часто: кровотечі різних локалізацій, які частіше виникають у пацієнтів з факторами ризику, такими як органічні ураження органів зі схильністю до кровоточивості, одночасне застосування з певними лікарськими засобами (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») ), літній вік, порушення функції нирок, недостатня маса тіла, недотримання рекомендованого режиму терапії, особливо щодо тривалості лікування та доз, розрахованих на основі маси тіла пацієнта (див. розділ «Особливості застосування»).

Інтраспінальна гематома може спостерігатися при одночасному застосуванні НМГ та епідуральної чи спинальної анестезії.

Рідко: тромбоцитопенія (див. Відмінності застосування), тромбоцитоз (безсимптомне та оборотне підвищення рівня тромбоцитів). Існують два типи тромбоцитопенії:

• тип I зустрічається частіше – помірне зниження рівня тромбоцитів > 100000/мм 3 , що розвивається рано (до 5-го дня терапії) та не потребує припинення застосування лікарського засобу;
• імуноалергічна тромбоцитопенія (ГІТ) типу II зустрічається менш часто і іноді ускладнюється артеріальним або венозним тромбозом. Її частота ще не встановлена (див. розділ «Особливості застосування»).

Дуже рідко: еозинофілія (ізольована або пов'язана з ураженнями шкіри), оборотна при припиненні лікування.

Імунна система

Дуже рідко: реакції гіперчутливості (включаючи ангіоневротичний набряк, шкірні реакції, бронхоспазм та анафілактичний шок), що іноді потребують припинення застосування препарату.

Метаболізм та порушення травлення

Дуже рідко: оборотна гіперкаліємія, пов'язана з гепариніндукованим пригніченням секреції альдостерону, головним чином у хворих з факторами ризику (див. Особливості застосування).

Гепатобіліарна система

Часто: підвищення активності печінкових трансаміназ, зазвичай оборотне.

Репродуктивна система та молочні залози

Дуже рідко: пріапізм.

Шкіра та підшкірна тканина

Рідко: висипання, кропив'янка, еритема, свербіж.

Дуже рідко: некроз шкіри, головним чином місці введення (див. розділ «Особливості застосування»).

Скелетна мускулатура та сполучна тканина

При тривалому застосуванні НМГ, як і при лікуванні нефракціонованими гепаринами, не можна виключати ризик остеопорозу.

Загальні порушення та зміни у місці введення

Дуже часто: гематоми у місці введення. Такі гематоми виникають при недотриманні техніки ін'єкції або використання матеріалів, які не підходять для ін'єкції.

У деяких випадках можлива поява твердих вузликів, спричинених запаленням, які не означають обґрунтування гепарину та зникають через кілька днів. Їхня поява не вимагає припинення застосування препарату.

Часто: реакції у місці введення (у тому числі запалення, свербіж та еритема). Зареєстровано рідкісні випадки реакцій гіперчутливості типу IV та реакцій гіперчутливості уповільненого типу, які мали форму контактного дерматиту.

Рідко кальциноз у місці введення.

Кальциноз частіше виникає у пацієнтів із зміненим метаболізмом фосфату кальцію, наприклад, у разі ХНН.

Дуже рідко шкірний некроз у місці ін'єкції.

Цій реакції можуть передувати інфільтровані або болючі еритематозні бляшки або пурпури. У разі виникнення некрозу шкіри застосування надропарину слід негайно припинити.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Після реєстрації лікарського засобу дуже важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції, які можуть бути пов'язані із застосуванням препарату. Це дозволяє здійснювати постійний моніторинг співвідношення ризик/користування при застосуванні лікарського засобу. Медичним працівникам слід повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції за допомогою національної системи повідомлень.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі нижче 30°С. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Несумісність

Не змішуємо з іншими препаратами.

Упаковка

По 2 попередньо заповнені скляні шприци з автоматичною системою безпеки в блістері; по 5 блістерів у картонній коробці.
Розчини для ін'єкцій у попередньо заповнених шприцах містять:

Об'єм, мл	Шприц	Надропарин кальцію, МО анти-ха
0,6	Градуйований	5700
0,8	Градуйований	7600

Категорія відпуску з аптеки

За рецептом.