Інструкція до препарату Флуконазол 0,2% розчин для інфузій 100 мл флакон №1

Флуконазол (Fluconazole) інструкція по застосуванню

Склад

Діюча речовина: флуконазол;

• 100 мл розчину містять флуконазол (у перерахуванні на суху 100% речовину) 0,2 г;

Допоміжні речовини: натрію хлорид, динатрію едетат, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма

Розчин для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості

Прозора безбарвна рідина; теоретична осмолярність 315 мосмоль/л; рН 4,0-7,0.

Фармакотерапевтична група

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні тріазолу. Код ATX J02A C01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Флуконазол є протигрибковим засобом класу тріазолів. Первинним механізмом його дії є пригнічення грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилювання, опосередкованого цитохромом Р450, що є невід'ємним етапом біосинтезу ергостеролу грибкового. Акумуляція 14-альфа-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини і може відповідати за протигрибкову активність флуконазолу.

Флуконазол більш селективний до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.

Застосування флуконазолу в дозі 50 мг на добу протягом 28 днів не впливає на рівень тестостерону у плазмі у чоловіків або на рівень ендогенних стероїдів у жінок репродуктивного віку. Флуконазол у дозі 200–400 мг на добу не впливає на клінічно значний вплив на рівень ендогенних стероїдів або на відповідь на стимуляцію адренокортикотропного гормону (АКТГ) у здорових добровольців чоловічої статі.

Дослідження взаємодії з антипірином показали, що застосування 50 мг флуконазолу одноразово чи багаторазово не впливає на метаболізм антипірину.

Чутливість in vitro

Флуконазол in vitro демонструє протигрибкову активність щодо видів, що найчастіше зустрічаються Candida (включаючи C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis) C. glabrata має знижену чутливість до флуконазолу, тоді як C. krusei і C. aureus резистентні до флуконазолу.

Також флуконазол in vitro демонструє активність як Cryptococcus neoformans і Cryptococcus gattii, так і проти ендемічних цвілевих грибів Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum і Paracoccidioides brasiliensis.

Взаємозв'язок фармакокінетичних та фармакодинамічних властивостей
Згідно з результатами досліджень на тваринах, існує кореляція між мінімальною інгібуючою концентрацією та ефективністю проти експериментальних моделей мікозів, спричинених видами Candida. Згідно з результатами клінічних досліджень, існує лінійна залежність між площею під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) та дозою флуконазолу (приблизно 1:1). Також існує прямий, але недостатній зв'язок між AUC або дозою та позитивною клінічною відповіддю на лікування орального кандидозу та меншою мірою кандидемії. Аналогічно лікування інфекцій, викликаних штамами, до яких флуконазол демонструє високу мінімальну інгібуючу концентрацію менш задовільним.

Механізм резистентності

Мікроорганізми роду Candida демонструють численні механізми резистентності до азольних протигрибкових засобів. Флуконазол демонструє високу мінімальну інгібуючу концентрацію проти штамів грибів, що мають один або більше механізмів резистентності, що негативно впливає на ефективність in vivo та в клінічній практиці. Повідомлялося про випадки суперінфекції, викликані видами Candida, відмінними від C. albicans, які часто мають знижену чутливість (C. glabrata) або резистентні до флуконазолу (наприклад, C. krusei, C. auris). Такі інфекції можуть вимагати альтернативної протигрибкової терапії.

Контрольні точки (відповідно до рекомендацій Європейського комітету з досліджень чутливості до антимікробних засобів)

На основі дослідження фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації, чутливості in vitro та клінічної відповіді були визначені контрольні точки для флуконазолу для мікроорганізмів роду Candida. Вони були розподілені на контрольні точки, не пов'язані з певним видом, які більшою мірою визначалися на основі фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації та не залежать від розподілу на певні види з мінімальної інгібуючої концентрації, та на контрольні точки, пов'язані з певним видом, які найчастіше асоціюються з інфекціями у людини. Ці контрольні точки наведені нижче.

Протигрибковий засіб	Контрольні точки, пов’язані з певним видом S ≤ / R >					Контрольні точки, не пов’язані з певним видомa S ≤ / R >
	Candida albicans	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Флуконазол	2/4	IE	--	2/4	2/4	2/4

S = чутливий; R = резистентний;

а – контрольні точки, не пов'язані з певним видом, які більшою мірою визначалися на основі фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації та не залежать від розподілу на певні види щодо мінімальної інгібуючої концентрації; вони досліджувалися лише в мікроорганізмів, які не мають специфічної контрольної точки;

– дослідження чутливості не рекомендовані, оскільки цей вид не є метою лікарської терапії;

IE - доказів того, чи є даний вид метою лікарської терапії, недостатньо.

Фармакокінетика

Фармакокінетичні властивості флуконазолу подібні при внутрішньовенному та пероральному застосуванні.

Абсорбція

Флуконазол добре всмоктується при пероральному застосуванні, а рівень препарату у плазмі крові та системна біодоступність перевищують 90% рівня флуконазолу у плазмі крові, що досягається при введенні препарату. Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування препарату за його перорального застосування. Максимальна концентрація в плазмі ( C max ) досягається через 0,5-1,5 години після прийому препарату натще. Концентрація препарату в плазмі пропорційна дозам і . Рівноважна 90% концентрація досягається на 4-5 діб лікування препаратом при багаторазовому застосуванні 1 раз на добу. Рівноважна концентрація на рівні 90% досягається на другий день лікування при застосуванні першого дня навантажувальної дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу.

Розподіл

Обсяг розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв'язування з білками плазми низьке (11-12%).

Флуконазол добре проникає у всі рідини організму, що вивчаються. Рівень флуконазолу в слині та мокротинні подібний до концентрації препарату в плазмі крові. У пацієнтів, хворих на грибковий менінгіт, рівень флуконазолу в спинномозковій рідині досягає 80% концентрації в плазмі крові.

Високі концентрації флуконазолу в шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються в роговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується у роговому шарі. При застосуванні дози 50 мг 1 раз на добу концентрація флуконазолу після 12 днів лікування становила 73 мкг/г, через 7 днів після завершення лікування концентрація становила 5,8 мкг/г. При застосуванні дози 150 мг 1 раз на тиждень концентрація флуконазолу на 7 день лікування становила 23,4 мкг/г, через 7 днів після наступної дози концентрація все ще становила 7,1 мкг/г.

Концентрація флуконазолу в нігтях після 4 місяців застосування 150 мг 1 раз на тиждень становила 4,05 мкг/г у здорових добровольців та 1,8 мкг/г при захворюваннях нігтів; флуконазол визначався у зразках нігтів через 6 місяців після завершення терапії.

Біотрансформація

Флуконазол метаболізується незначною мірою. При введенні дози, міченої радіоактивними ізотопами, лише 11 % флуконазолу. екскретується із сечею у зміненому вигляді. Флуконазол є помірним інгібітором ізоферментів CYP2C9 та CYP3A4, а також потужним інгібітором ізоферменту CYP2C19.

Висновок

Період напіввиведення флуконазолу з плазми становить приблизно 30 годин. Більшість препарату виводиться нирками, причому 80% введеної дози перебуває у сечі у незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційний кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.

Тривалий період напіввиведення з плазми дає можливість одноразового застосування препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату 1 раз на тиждень при інших показаннях.

Ниркова недостатність

У пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації < 20 мл/хв) період напіввиведення збільшується з 30 годин до 98 годин, тому цій категорії пацієнтів необхідно знизити дозу флуконазолу. Флуконазол видаляється шляхом гемодіалізу та меншою мірою шляхом інтраперитонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу в плазмі крові приблизно на 50%.

Лактація

Відомо, що концентрації флуконазолу в плазмі та материнському молоці протягом 48 годин після прийому одноразової дози 150 мг оцінювали у процесі фармакокінетичного дослідження за участю десяти жінок у період лактації, які тимчасово або постійно припинили годувати немовлят. У материнському молоці флуконазол виявили у середній концентрації приблизно 98% тієї, що відзначали у плазмі матері. Через 5,2 години після прийому дози середня пікова концентрація в материнському молоці становила 2,61 мг/л. Добова доза флуконазолу, отримана немовлям з материнського молока (якщо прийняти середнє споживання молока за 150 мл/кг/добу), розрахована на основі середньої пікової концентрації в молоці, що дорівнює 0,39 мг/кг/добу становить приблизно 40% дози, рекомендованої новонародженим (віком <2 тижні), або 13% від дози, рекомендованої немовлятам для лікування кандидозу слизових.

Діти

Дані з фармакокінетики були оцінені у 113 дітей під час 5 досліджень: 2 дослідження одноразового застосування, 2 дослідження багаторазового застосування та 1 дослідження недоношених новонароджених.
Після введення 2–8 мг/кг флуконазолу дітям віком від 9 місяців до 15 років AUC становила приблизно 38 мкг*год/мл на 1 мг/кг дози. Після багаторазового застосування середній період напіввиведення флуконазол із плазми крові варіювався між 15 та 18 годинами; обсяг розподілу становив 880 мл/кг. Більше тривалий період напіввиведення з плазми крові, що становив приблизно 24 години, спостерігався після одноразового застосування флуконазолу. Цей показник можна порівняти з періодом напіввиведення флуконазолу з плазми після одноразового застосування дози 3 мг/кг внутрішньовенно дітям віком від 11 днів до 11 місяців. Обсяг розподілу у пацієнтів цієї вікової групи становить приблизно 950 мл/кг.

Досвід застосування флуконазолу новонародженим обмежується фармакокінетичними дослідженнями 12 недоношених дітей із терміном гестації приблизно 28 тижнів. Середній вік дитини під час введення першої дози становив 24 год (від 9 до 36 год); середня маса тіла при народженні становила 900 г (від 750 до 1100 г). Для 7 пацієнтів протокол дослідження було виконано. Максимум 5 ін'єкцій флуконазолу у дозі 6 мг/кг вводили кожні 72 години. Середній період напіввиведення становив 74 години (44-185) першого дня, потім знизився до 53 годин (30-131) на 7-й день і до 47 (27-68) - на 13-й день. AUC (мкг *год/мл) становила 271 (173–385) у перший день, збільшилася до 490 (292–734) у 7-й день, потім знизилася до 360 (167–566) у 13-й день. Обсяг розподілу (мл/кг) склав 1183 (1070-1470) першого дня, збільшився до 1184 (510-2130) на 7-й день і до 1328 (1040-1680) на 13-й день.

Пацієнти похилого віку

Фармакокінетичне дослідження проводили за участю 22 пацієнтів (вік від 65 років), які застосовували 50 мг перорально флуконазолу. 10 пацієнтів одночасно застосовували діуретики. Cmax становила 1,54 мкг/мл і досягалася протягом 1,3 години після застосування флуконазолу. Середня AUC становила 764 ± 203 мкг *ч/мл. Середній період напіввиведення – 46,2 години. Ці фармакокінетичні показники вищі порівняно з аналогічними у здорових добровольців молодшого віку. Одночасне застосування діуретиків не мало значного впливу на Cmax та AUC. Також кліренс креатиніну (74 мл/хв), відсоток флуконазолу, екскретований із сечею у незміненому вигляді (0-24 години, 22%), та нирковий кліренс флуконазолу (0,124 мл/хв/кг) у пацієнтів даної вікової групи були нижчими за аналогічні. показники молодших добровольців. Тому зміни фармакокінетики у пацієнтів похилого віку залежить від параметрів функції нирок.

Клінічні властивості

Показання

Флуконазол показаний для лікування таких грибкових інфекцій у дорослих (див. розділ «Фармакодинаміка»):

• криптококовий менінгіт (див. розділ «Особливості застосування»);
• кокцидіоїдоз (див. розділ «Особливості застосування»);
• інвазивні кандидози;
• кандидози слизових, включаючи кандидоз ротоглотки та кандидоз стравоходу, кандидурію, хронічний кандидоз шкіри та слизових;
• хронічний атрофічний кандидоз ротової порожнини (кандидоз, викликаний використанням зубних протезів) при неефективності гігієни порожнини рота або місцевої терапії.

Флуконазол показаний для профілактики таких захворювань у дорослих:

• рецидив криптококового менінгіту у пацієнтів із високим ризиком його розвитку;
• рецидив кандидозу ротоглотки або стравоходу у пацієнтів з ВІЛ із високим ризиком його розвитку;
• профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією (наприклад, пацієнтів із злоякісними захворюваннями крові, які отримують хіміотерапію, або пацієнтів при трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин) (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Флуконазол показаний дітям від народження для лікування кандидозів слизових оболонок (кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу), інвазивних кандидозів, криптококового менінгіту та для профілактики кандидозних інфекцій у пацієнтів зі зниженим імунітетом. Препарат можна застосовувати як підтримуючу терапію для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей з високим ризиком його розвитку (див. розділ «Особливості застосування»).

Терапію можна розпочинати до отримання результатів культуральних та інших лабораторних досліджень, проте після отримання результатів протиінфекційну терапію слід скоригувати відповідним чином.

Протипоказання Флуконазолу

Гіперчутливість до флуконазолу, інших азольних. сполук або будь-якої з допоміжних речовин препарату, зазначених у розділі «Склад».

Одночасне застосування флуконазолу та терфенадину пацієнтам, які приймають флуконазол багаторазово в дозах 400 мг на добу (згідно з результатами дослідження взаємодії багаторазового застосування).

Одночасне застосування флуконазолу та інших лікарських засобів, що подовжують інтервал QT та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4, наприклад цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину та еритроміцину (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами» та інші види взаємодій.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та іншими видами взаємодій

Протипоказано спільне застосування флуконазолу та нижчеперелічених лікарських засобів.

Цизаприд

Повідомлялося про розвиток побічних реакцій з боку серця, у тому числі про пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу пірует у пацієнтів, які одночасно застосовували флуконазол і цизаприд. Контрольоване дослідження показало, що одночасне застосування 200 мг флуконазолу 1 раз на добу та 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значного підвищення рівня цизаприду в плазмі та продовження інтервалу QT. Одночасне застосування флуконазолу та цизаприду протипоказане (див. «Протипоказання»).

Терфенадін

Через випадки розвитку тяжких серцевих аритмій, викликаних подовженням інтервалу QTc, у пацієнтів, які застосовували азольні протигрибкові лікарські засоби одночасно з терфенадином, були проведені дослідження взаємодії цих препаратів. У процесі одного дослідження при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу не було виявлено подовження інтервалу QTc. Інше дослідження при застосуванні флуконазолу у дозах 400 мг та 800 мг на добу показало, що застосування флуконазолу у дозах 400 мг на добу значно підвищує рівень терфенадину у плазмі крові при одночасному застосуванні цих препаратів. Сумісне застосування флуконазолу в дозах 400 мг або вище з терфенадином протипоказане (див. розділ "Протипоказання"). При застосуванні флуконазолу в дозах нижче 400 мг на добу, одночасно з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.

Астемізол

Спільне застосування флуконазолу та астемізолу може зменшити кліренс астемізолу. Викликане підвищення концентрації астемізолу в плазмі може призвести до подовження інтервалу QT і в поодиноких випадках — до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу пірует. Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу протипоказане (див. «Протипоказання»).

Пімозід і хінідин

Спільне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину може призводити до пригнічення метаболізму пімозиду або хінідину, хоча відповідних досліджень in vitro та in vivo не проводили. Підвищення концентрації пімозиду або хінідину в плазмі може викликати подовження інтервалу QT і в поодиноких випадках призводити до розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу пірует. Одночасне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Еритроміцин

Одночасне застосування еритроміцину та флуконазолу може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу пірует) та, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Застосування комбінації цих лікарських засобів протипоказане (див. розділ "Протипоказання").

Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу та нижчеперелічених лікарських засобів.

Галофантрін

Флуконазол може призвести до підвищення концентрації галофантрину в плазмі за рахунок пригнічення CYP3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів може спричинити підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу пірует) і, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Слід уникати застосування комбінації цих лікарських засобів (див. розділ «Особливості застосування»).

Спільне застосування флуконазолу та лікарських засобів потребує обережності.

Аміодарон

Одночасне застосування флуконазолу з аміодароном може призвести до подовження інтервалу QT. Флуконазол слід обережно застосовувати разом з аміодароном, особливо при призначенні високої дози флуконазолу (800 мг).

Спільне застосування флуконазолу та нижчеперелічених лікарських засобів потребує обережності та коригування дози.

Вплив інших лікарських засобів на флуконазол

Дослідження взаємодії продемонстрували, що пероральне застосування флуконазолу одночасно з вживанням їжі, прийомом циметидину, антацидів або з подальшим опроміненням всього тіла для пересадки кісткового мозку не впливає на клінічно значущий вплив на абсорбцію флуконазолу.

Рифампіцин

Одночасне застосування флуконазолу та рифампіцину призводило до зниження AUC на 25% та скорочувало період напіввиведення флуконазолу на 20%. Тому пацієнтам, які застосовують рифампіцин, слід розглянути доцільність підвищення дози флуконазолу.

Гідрохлортіазид

У дослідженні фармакокінетичної взаємодії одночасне застосування гідрохлортіазиду здоровим добровольцям, які отримували флуконазол, підвищувало концентрацію флуконазолу в плазмі крові на 40%. Такі параметри взаємодії не вимагають змін у режимі дозування флуконазолу у пацієнтів, які одночасно отримують сечогінні засоби.

Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби

Флуконазол є помірним інгібітором цитохрому P450 (CYP) ізоферменту 2C9 та 3A4. Флуконазол є сильним інгібітором ізоферменту CYP2C19. На додаток до спостережуваних/документально підтверджених описаних нижче взаємодій при одночасному застосуванні з флуконазолом існує ризик підвищення в плазмі концентрацій інших сполук, що метаболізуються CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4. Тому застосовувати такі комбінації препаратів слід обережно, при цьому слід ретельно спостерігати за станом пацієнтів. Пригнічуюча дія флуконазолу на ферменти зберігається протягом 4–5 діб після його застосування у зв'язку з тривалим періодом напіввиведення (див. «Протипоказання»).

Альфентаніл

При одночасному застосуванні альфентанілу в дозі 20 мкг/кг та флуконазолу в дозі 400 мг здоровим добровольцям спостерігалося дворазове збільшення AUC 10 можливе через інгібування CYP3A4. Може знадобитися коригування дози альфентанілу.

Амітриптилін, нортриптилін

Флуконазол посилює дію амітриптиліну та нортриптиліну. Рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через 1 тиждень. У разі потреби слід відкоригувати дозу амітриптиліну/нортриптиліну.

Амфотерицин В

Одночасне застосування флуконазолу та амфотерицину В інфікованих мишах з нормальним імунітетом та інфікованих мишей зі зниженим імунітетом дало такі результати: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції C. albicans, відсутність взаємодії при внутрішньочерепній інфекції Cryptococcus tus. Клінічне значення результатів, отриманих під час цих досліджень, невідомо.

Антикоагулянти

Як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів, при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину повідомлялося про випадки розвитку кровотеч (гематома, носова кровотеча, шлунково-кишкова кровотеча, гематурія та молота) у поєднанні з подовженням протромбінового часу. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося дворазове підвищення протромбінового часу, ймовірно, внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP2С9. Слід ретельно контролювати протромбіновий час у пацієнтів, які одночасно застосовують кумаринові антикоагулянти або індандіон. Може знадобитися корекція дози антикоагулянту.

Бензодіазепіни короткої дії, наприклад, мідазолам, тріазолам.

Застосування флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу та посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 200 мг та мідазоламу у дозі 7,5 мг перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення. мідазоламу в 3,7 та 2,2 рази відповідно. Застосування флуконазолу у дозі 200 мг/добу та 0,25 мг триазоламу. перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення триазоламу у 4,4 та 2,3 рази відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу та триазоламу спостерігалося потенціювання та пролонгація ефектів триазоламу.

Якщо пацієнту, який проходить курс лікування флуконазолом, слід одночасно призначити терапію бензодіазепінами, дозу останніх слід зменшити та встановити належний нагляд за станом пацієнта.

Карбамазепін

Флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну та призводить до підвищення рівня карбамазепіну у сироватці крові на 30%. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може знадобитися коригування дози карбамазепіну в залежності від рівня його концентрації та дії препарату.

Блокатори кальцієвих каналів

Деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконазол може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендовано ретельний моніторинг розвитку побічних реакцій.

Целекоксиб

При одночасному застосуванні флуконазолу (200 мг/добу) та целекоксибу (200 мг) Cmax та AUC целекоксибу підвищувалися на 68% та 134% відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу та флуконазолу може знадобитися зменшення дози целекоксибу вдвічі.

Циклофосфамід

Одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну у сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно, зважаючи на ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну у сироватці крові.

Фентаніл

Повідомлялося про один летальний випадок інтоксикації фентанілом внаслідок можливої взаємодії фентанілу та флуконазолу. До того ж у дослідженні за участю здорових добровольців було продемонстровано, що флуконазол значно сповільнював елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення дихання, тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може знадобитися корекція дози фентанілу.

Інгібітори ГМГ-КоА – редуктази

Сумісне застосування флуконазолу та інгібіторів ГМГ-КoA - редуктази, метаболізуються CYP3A4 (аторвастатин і симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КoA - редуктази, що метаболізуються CYP2C9 (флувапатин ризику), флувапатин ризику). У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів слід ретельно спостерігати за пацієнтом з приводу виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу та контролювати рівень креатинкінази. При значному підвищенні рівня креатинкінази, а також при діагностуванні або підозрі на міопатію/рабдоміоліз застосування інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази слід припинити.

Олапариб

Помірні інгібітори CYP3A4, такі як флуконазол, збільшують плазмові концентрації олапарибу, тому їх одночасне застосування не рекомендується. Якщо такої комбінації не можна уникнути, прийом олапарибу обмежують 200 мг 2 рази на добу.

Імуносупресори (наприклад, циклоспорин, еверолімус, сиролімус і такролімус)

Циклоспорин

Флуконазол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному застосуванні флуконазолу в дозі 200 мг/добу та циклоспорину в дозі 2,7 мг/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину в 1,8 раза. Ці препарати можна застосовувати одночасно при зменшенні дози циклоспорину, залежно від його концентрації.

Еверолімус

Хоча досліджень in vitro та in vivo не проводили, відомо, що флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу у сироватці крові через пригнічення CYP3A4.

Сіролімус

Флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу в плазмі крові, ймовірно шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4 та P-глікопротеїном. Ці препарати можна застосовувати одночасно при коригуванні дози сиролімусу в залежності від рівня концентрації та ефектів препарату.

Такролімус

Флуконазол може підвищувати концентрацію такролімусу у сироватці крові до 5 разів при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP3A4 у кишечнику. При внутрішньовенному застосуванні такролімусу не спостерігалося значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються з нефротоксичністю. Дозу такролімусу для перорального застосування слід знижувати залежно від концентрації такролімусу.

Лозартон

Флуконазол пригнічує метаболізм лозартану до його активного метаболіту
(E 31 74), що зумовлює більшу частину антагонізму до рецепторів ангіотензину II під час застосування лозартану. Рекомендується проводити постійний моніторинг артеріального тиску у пацієнтів.

Метадон

Флуконазол може підвищувати концентрацію метадону у сироватці крові. При одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може знадобитися коригування дози метадону.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ)

При одночасному застосуванні з флуконазолом Cmax та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23% та 81% порівняно з відповідними показниками при застосуванні лише флурбіпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400 мг) Cmax та AUC фармакологічно активного ізомера S-(+)-ібупрофену підвищувалися на 15% та 82% відповідно порівняно з такими показниками при застосуванні лише рацемічного ібупрофену.

Хоча спеціальних досліджень не проводили, флуконазол може підвищувати системну експозицію інших нестероїдних протизапальних засобів, що метаболізуються CYP2C9 (наприклад, напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендується періодично проводити моніторинг побічних реакцій та токсичних проявів, пов'язаних із нестероїдними протизапальними засобами. Може знадобитися коригування дози НПЗП.

Фенітоїн

Флуконазол пригнічує метаболізм фенітоїну в печінці. Одночасне багаторазове застосування 200 мг флуконазолу та 250 мг фенітоїну внутрішньовенно призводить до підвищення AUC 24 фенітоїну на 75% та мінімальної концентрації в плазмі крові (Сmin) на 128%. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів слід проводити моніторинг концентрації фенітоїну у сироватці крові, щоб уникнути розвитку токсичної дії фенітоїну.

Преднізон

Повідомлялося про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на фоні застосування преднізону розвинулась гостра недостатність кори надниркових залоз, що виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, ймовірно, призвело до посилення активності CYP3A4, що призвело до уболівання. Слід ретельно стежити за пацієнтами, які тривалий час одночасно застосовують флуконазол та преднізон, з метою запобігання розвитку недостатності кори надниркових залоз після припинення застосування флуконазолу.

Рифабутін

Флуконазол підвищує концентрацію рифабутину у сироватці крові, що призводить до збільшення AUС рифабутину до 80%. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину повідомлялося про випадки розвитку увеїту. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів слід брати до уваги симптоми токсичної дії рифабутину.

Саквіновір

Флуконазол підвищує AUC та Cmax саквінавіру приблизно на 50% та 55% відповідно через пригнічення метаболізму саквінавіру в печінці ферментом CYP3A4 та через інгібування P-глікопротеїну. Взаємодії між флуконазолом та саквінавіром/ритонавіром не досліджувалися, тому вони можуть бути більш вираженими. Може знадобитися коригування дози саквінавіру.

Похідні сульфонілсечовини

При одночасному застосуванні флуконазол пролонгує період напіввиведення пероральних похідних сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду та толбутаміду) при їх застосуванні здоровим добровольцям.

Рекомендується проводити частий контроль цукру в крові та відповідним чином знижувати дозу похідних сульфонілсечовини при одночасному застосуванні з флуконазолом.

Теофілін

У плацебо-контрольованому дослідженні взаємодії препаратів застосування флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призвело до зниження середнього кліренсу теофіліну в плазмі на 18%. За пацієнтами, які застосовують теофілін у високих дозах або мають підвищений ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин, слід встановити спостереження щодо виявлення ознак розвитку токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити з появою ознак токсичності.

Тофацітініб

Вплив тофацитинібу зростає при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, які призводять до помірного інгібування CYP3A4 та потужного інгібування CYP2C19 (наприклад, флуконазол). Тому рекомендується знизити дозу тофацитинібу до 5 мг 1 раз на добу у комбінаціях із цими препаратами.

Алкалоїди барвінку

Хоча відповідні дослідження не проводилися, флуконазол, ймовірно, через інгібування CYP3A4 може викликати підвищення концентрації алкалоїдів барвінку в плазмі крові (наприклад, вінкрістину та вінбластину), що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.

Вітамін А

Повідомлялося, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву кислоту (кислотну форму вітаміну А) та флуконазол, спостерігалися побічні реакції з боку центральної нервової системи (ЦНС) у формі псевдотумору головного мозку, цей ефект зник після відміни флуконазолу. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно, але слід пам'ятати про ризик побічних реакцій із боку ЦНС.

Вориконазол (інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4)

Одночасне застосування вориконазолу перорально (по 400 мг кожні 12 годин протягом 1 дня, потім по 200 мг кожні 12 годин протягом 2,5 днів) та флуконазолу перорально (400 мг у перший день, потім по 200 мг кожні 24 години протягом 4 днів). днів) 8 здоровим добровольцям чоловічої статі призвело до підвищення max і AUC вориконазолу в середньому до 57% (90% ДІ: 20%, 107%) і 79% (90% ДІ: 40%, 128%) відповідно. Невідомо, чи призводить до зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу до усунення такого ефекту. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереження за побічними ефектами, асоційованими з вориконазолом.

Зідовудін

Флуконазол підвищує Сmax та AUC зидовудину на 84% та 74% відповідно, що обумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45% при його пероральному застосуванні. Період напіввиведення зидовудину був також продовжений приблизно на 128% після застосування комбінації флуконазолу та зидовудину. За пацієнтами, які застосовують таку комбінацію лікарських засобів, слід спостерігати розвиток побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність зменшення дози зидовудину.

Азітроміцин

У процесі відкритого рандомізованого тристороннього перехресного дослідження, у якому взяли участь 18 здорових добровольців, оцінювали вплив азитроміцину та флуконазолу на фармакокінетику один одного при одночасному пероральному одноразовому застосуванні у дозах 1200 мг та 800 мг відповідно. Жодних значних фармакокінетичних взаємодій виявлено не було.

Пероральні контрацептиви

Проводилося 2 фармакокінетичні дослідження багаторазового застосування флуконазолу та комбінованого перорального контрацептиву. При застосуванні флуконазолу у дозі 50 мг впливу на рівень гормонів не було, тоді як при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу спостерігалося збільшення АУС етинілестрадіолу на 40% та левоноргестрелу – на 24%. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу у зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептиву.

Івакофтор

Супутнє застосування з івакафтором, підсилювачем муковісцидозного трансмембранного регулятора провідності, підвищує експозицію івакафтору в 3 рази, а гидроксиметиливакафтора (M1) - в 1,9 рази. Для пацієнтів, які одночасно застосовують помірні інгібітори CYP3A, такі як флуконазол та еритроміцин, рекомендується зниження дози івакафтору до 150 мг 1 раз на добу.

Особливості застосування препарату

Дерматофітія

Згідно з результатами дослідження флуконазолу для лікування дерматофітії у дітей, флуконазол не перевищує гризеофульвін за ефективністю, загальний показник ефективності становить менше 20%. Тому флуконазол не слід застосовувати для лікування дерматофітії.

Криптококоз

Доказів ефективності флуконазолу для лікування криптококкозу інших локалізацій (наприклад, легеневого криптококкозу та криптококкозу шкіри) недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Глибокі ендемічні мікози

Доказів ефективності флуконазолу для лікування інших форм ендемічних мікозів, таких як паракокцидіоїдомікоз, гістоплазмоз та шкірно-лімфатичний споротрихоз недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Кандидоз

Дослідження показали збільшення поширеності кандидозних інфекцій, спричинених видами, відмінними від C. albicans. Вони часто резистентні (наприклад, C. krusei та C. auris) або мають знижену чутливість до флуконазолу (C. glabrata). Такі інфекції можуть потребувати альтернативної протигрибкової терапії після неефективного лікування. Тому рекомендується враховувати поширеність резистентності різних видів Candida до флуконазолу.

Ниркова система

Пацієнтам з порушенням функції нирок препарат слід застосовувати з обережністю (див. «Спосіб застосування та дози»).

Недостатність надниркових залоз

Кетоконазол, як відомо, призводить до недостатності надниркових залоз, і це також може стосуватися флуконазолу, хоча спостерігається рідко. Недостатність надниркових залоз, пов'язана з одночасним лікуванням преднізоном, описана в розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Вплив флуконазолу інші лікарські засоби».

Гепатобіліарна система

Пацієнтам із порушеннями функції печінки слід застосовувати з обережністю. Застосування флуконазолу асоціювалося з виникненням рідкісних випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаючи летальні випадки, переважно у пацієнтів з тяжкими основними захворюваннями. У випадках, коли розвиток гепатотоксичності асоціювався із застосуванням флуконазолу, не було відзначено її явної залежності від загальної добової дози препарату, тривалості терапії, статі або віку пацієнта. Зазвичай гепатотоксичність, викликана флуконазолом, є оборотною, а її прояви зникають після припинення терапії.
За пацієнтами, у яких при застосуванні флуконазолу спостерігається відхилення результатів функціональних проб печінки, слід встановити ретельне спостереження за розвитком більш тяжкого ураження печінки.

Пацієнтам слід поінформувати про симптоми, які можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювання та жовтяниця). У такому разі застосування флуконазолу слід негайно припинити та проконсультуватися з лікарем.

Серцево-судинна система

Деякі азоли, у тому числі флуконазол, асоціюються з подовженням інтервалу QТ на електрокардіограмі. Флуконазол подовжує інтервал QТ шляхом пригнічення калію, що випрямляє, (I kr). Подовження інтервалу QТ внаслідок дії інших лікарських засобів (наприклад, аміодарону) може посилюватись шляхом пригнічення ферменту CYP3A4 цитохрому Р450. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QТ та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу пірует при застосуванні флуконазолу. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів з тяжкими захворюваннями при поєднанні багатьох факторів ризику, таких як структурні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал QТ. Пацієнти з гіпокаліємією та прогресуючою серцевою недостатністю мають підвищений ризик виникнення загрозливих для життя шлуночкових аритмій та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу пірует.

Флуконазол слід обережно застосовувати пацієнтам з ризиком розвитку аритмій. Одночасне застосування разом із лікарськими засобами, що пролонгують інтервал QTс та метаболізуючими за допомогою ферменту CYP3А4 цитохрому Р450, протипоказано (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Галофантрін

Галофантрин є субстратом ферменту CYP3А4 та пролонгує інтервал QTс при застосуванні у рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрину та флуконазолу не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дерматологічні реакції

Повідомлялося про розвиток медикаментозної реакції з еозинофілією та системними проявами (DRESS). При застосуванні флуконазолу рідко повідомлялося про розвиток таких ексфоліативних реакцій шкіри, як синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз. Пацієнти зі СНІДом більш схильні до розвитку важких шкірних реакцій при застосуванні багатьох лікарських засобів. Якщо у пацієнта з поверхневою грибковою інфекцією з'являються висипання, які можуть бути пов'язані із застосуванням флуконазолу, подальше застосування препарату слід припинити. Якщо у пацієнта з інвазивною/системною грибковою інфекцією з'являються висипання на шкірі, за його станом слід ретельно спостерігати, а у разі розвитку бульозних висипів або мультиформної еритеми застосування флуконазолу слід припинити.

Гіперчутливість

В окремих випадках повідомлялося про розвиток анафілактичних реакцій (див. розділ «Протипоказання»).

Цитохром р450

Флуконазол є помірним інгібітором ферментів CYP2C9 та CYP3A4. Також флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP2C19. Слід спостерігати за станом пацієнтів, які одночасно застосовують флуконазол та препарати з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються за участю CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Терфенадін

Слід ретельно спостерігати за станом пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину та флуконазолу в дозі менше 400 мг на добу (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Допоміжні речовини

1 мл лікарського засобу містить 9 мг хлориду натрію та 0,05 мг динатрію едетату (еквівалент 0,1543 ммоль натрію). Це слід враховувати, призначаючи препарат пацієнтам, які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Дані лікування кількох тисяч жінок у першому триместрі вагітності з кумулятивною дозою флуконазолу ≤150 мг показують, що ризик розвитку вад у плода не збільшується. В одному великому обсерваційному когортному дослідженні пероральне застосування флуконазолу у першому триместрі вагітності було пов'язане з невеликим збільшенням ризику вад розвитку опорно-рухового апарату, що відповідає приблизно 1 додатковому випадку на 1000 жінок, які приймали кумулятивні дози ≤450 мг порівняно з жінками. приймали місцево азоли або приблизно 4 додаткові випадки на 1000 жінок, які приймали кумулятивні дози більше 450 мг. Відкоригований відносний ризик 1,29 (95% ДІ 1,05-1,58) для перорального застосування 150 мг флуконазолу та 1,98 (95% ДІ 1,23-3,17) для доз флуконазолу більше 450 мг.

За даними обсерваційного дослідження, існує підвищений ризик спонтанного аборту у жінок, які отримували флуконазол протягом першого триместру вагітності. Повідомлялося про численні вроджені патології у новонароджених (включаючи брахіцефалію, дисплазію вушної раковини, надмірне збільшення переднього джерельця, викривлення стегна, плечопроменевий. синостоз), матері яких приймали високі дози флуконазолу (400–800 мг/добу) або більше місяців для лікування кокцидіоїдозу. Зв'язок між застосуванням флуконазолу та цими випадками не визначено.

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.
Не слід застосовувати звичайні дози флуконазолу та короткочасні курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком крайньої необхідності.

Не слід застосовувати високі дози флуконазолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком лікування інфекцій, які можуть загрожувати життю.

Період годування груддю

Флуконазол проникає в грудне молоко і досягає концентрації, схожої на рівень у плазмі (див. розділ «Фармакокінетика»). Годування груддю можна продовжувати після одноразового застосування звичайної дози флуконазолу, що становить 150 мг. Годувати грудьми не рекомендується при багаторазовому застосуванні флуконазолу або при високих дозах флуконазолу. Слід оцінити користь грудного вигодовування для розвитку та здоров'я дитини, а також клінічну потребу матері в препараті та будь-які потенційні побічні ефекти препарату або основного захворювання матері для дитини, яка перебуває на грудному вигодовуванні.

Фертильність

Флуконазол не впливав на фертильність самців та щурів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом чи іншими механізмами.

Дослідження впливу флуконазолу на здатність керувати автотранспортом чи працювати з іншими механізмами не проводились.

Пацієнтам слід проінформувати про можливість розвитку запаморочення або судом (див. розділ «Побічні реакції») при застосуванні флуконазолу. У разі розвитку таких симптомів не рекомендується керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози Флуконазол

Доза флуконазолу залежить від виду та тяжкості грибкової інфекції.

При необхідності багаторазового застосування препарату лікування інфекцій слід продовжувати до зникнення клінічних та лабораторних проявів активності грибкової інфекції. Недостатня тривалість лікування може призвести до відновлення активного інфекційного процесу.

Флуконазол застосовують залежно від лікарської форми перорально або внутрішньовенно шляхом інфузії. Спосіб застосування препарату залежить від клінічного стану пацієнта. Немає необхідності у зміні добової дози препарату при зміні шляху застосування з перорального на внутрішньовенне і навпаки.
Розчин для інфузій слід вводити зі швидкістю трохи більше 10 мл/хв.

Сумісність препарату.

Флуконазол сумісний з наступними розчинами:

• 5% та 20% розчин глюкози;
• розчин Рінгера;
• розчин Хартмана;
• розчин калію хлориду у глюкозі;
• 4,2% та 5% розчин натрію бікарбонату;
• 3,5% розчин аміназину;
• 0,9% розчин хлориду натрію;
• діалафлекс (6,36% розчин для інтраперитонеального діалізу).

Флуконазол можна вводити в інфузійну систему разом з одним із зазначених вище розчинів. Хоча випадки неспецифічної несумісності з іншими засобами не описані, не рекомендується змішувати флуконазол з іншими препаратами перед інфузією.

Розчин для внутрішньовенних інфузій призначений лише для одноразового застосування. Розведення слід проводити в асептичних умовах. Розчин необхідно перевірити на наявність сторонніх частинок та зміну забарвлення. Розчин слід використовувати тільки в тому випадку, якщо він є прозорим і не містить сторонніх частинок. Невикористані залишки препарату слід знищити.

Дорослі

Криптококоз

Лікування криптококового менінгіту: навантажувальна доза становить 400 мг першого дня. Підтримуюча доза – 200–400 мг 1 раз на добу. Тривалість лікування зазвичай становить щонайменше 6–8 тижнів. При інфекціях, що загрожують життю, добову дозу можна збільшити до 800 мг.

Підтримуюча терапія для запобігання рецидиву криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку: рекомендована доза становить 200 мг 1 раз на добу протягом необмеженого часу.

Кокцидіоїдоз

Рекомендована доза становить 200-400 мг один раз на день. Тривалість лікування становить 11-24 місяці або довше, залежно від стану пацієнта. Для лікування деяких форм інфекції, особливо для лікування менінгіту, може бути доцільним є застосування дози 800 мг на добу.

Інвазивні кандидози

Навантажувальна доза становить 800 мг першого дня. Підтримуюча доза – 400 мг 1 раз на добу. Зазвичай тривалість лікування кандидемії становить 2 тижні після перших негативних результатів гемокультури та зникнення ознак і симптомів кандидемії.

Кандидоз слизових

Кандидоз ротоглотки: навантажувальна доза становить 200-400 мг першого дня, підтримуюча доза - 100-200 мг 1 раз на добу. Тривалість лікування становить 7-21 день (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів з тяжким імунодефіцитом.

Кандидоз стравоходу: навантажувальна доза становить 200–400 мг першого дня, підтримуюча доза – 100–200 мг 1 разів у добу. Тривалість лікування становить 14-30 днів (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів з тяжким імунодефіцитом.

Кандидурія: рекомендована доза становить 200–400 мг 1 раз на добу протягом 7–21 днів. Для пацієнтів з тяжким імунодефіцитом тривалість лікування може бути збільшена.

Хронічний атрофічний кандидоз: рекомендована доза становить 50 мг 1 раз на день протягом 14 днів.

Хронічний кандидоз шкіри та слизових оболонок: рекомендована доза становить 50–100 мг 1 раз на добу. Тривалість лікування становить до 28 днів, але може бути збільшена залежно від тяжкості та виду інфекції або зниження імунітету.

Попередження рецидиву слизових кандидозу у пацієнтів з ВІЛ, які мають високий ризик його розвитку

Кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу: рекомендована доза становить 100-200 мг 1 раз на добу або 200 мг 3 рази на тиждень. Тривалість лікування не обмежена для пацієнтів із пригніченим імунітетом.

Профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією
Рекомендована доза становить 200–400 мг 1 раз на день. Лікування слід розпочинати за кілька днів до очікуваного розвитку нейтропенії та продовжувати протягом 7 днів після підвищення кількості нейтрофілів понад 1000/мм 3 .

Пацієнти похилого віку

Дозу слід підбирати залежно від стану функції нирок (див. «Пацієнти з нирковою недостатністю» нижче).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Флуконазол виводиться з організму переважно із сечею у незміненому вигляді. При одноразовому застосуванні коригувати дозу флуконазолу не потрібно. Пацієнтам (включно з дітьми) з порушеннями функції нирок за необхідності багаторазового застосування препарату в перший день лікування слід застосовувати початкову дозу 50–400 мг залежно від показань. Після цього добову дозу (залежно від показань) слід розрахувати згідно з таблицею нижче:

Кліренс креатиніну (мл/хв)	Відсоток від рекомендованої дози
> 50	100 %
≤ 50 (без гемодіалізу)	50 %
Гемодіаліз	100 % після кожного гемодіалізу

Пацієнти, які перебувають на гемодіалізі, повинні отримувати 100% рекомендованої дози після кожного гемодіалізу. У день, коли діалізу не проводиться, пацієнт повинен отримувати дозу, відкориговану залежно від креатиніну.

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Флуконазол слід обережно застосовувати пацієнтам з порушеннями функції печінки, оскільки інформації про застосування флуконазолу цієї категорії пацієнтів недостатньо (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Діти

Не слід перевищувати максимальну добову дозу 400 мг.

Як і при аналогічних інфекціях у дорослих, тривалість лікування залежить від клінічної та мікологічної відповіді. Флуконазол використовують один раз на день.
Дозування препарату для дітей з порушеннями функції нирок наведено у розділі «Пацієнти з нирковою недостатністю».

Фармакокінетика флуконазолу не досліджувалась у дітей із нирковою недостатністю (див. нижче інформацію про застосування новонародженим, у яких часто спостерігається первинна незрілість нирок).

Діти віком від 12 років

Залежно від маси тіла та пубертатного розвитку лікарю слід оцінити, яка доза препарату (для дорослих чи дітей) оптимальна для пацієнта. Клінічні дані свідчать, що в дітей віком кліренс флуконазолу вище проти дорослими. Застосування доз 100, 200 та 400 мг дорослим та 3, 6 та 12 мг/кг дітям призводить до досягнення порівнянної системної експозиції.

Діти віком від 28 днів до 11 років

Кандидоз слизових оболонок: початкова доза становить 6 мг/кг/добу, підтримуюча доза – 3 мг/кг 1 раз на добу. Початкову дозу можна застосовувати в перший день для швидшого досягнення рівноважної концентрації.

Інвазивні кандидози, криптококовий менінгіт: доза препарату становить 6–12 мг/кг 1 раз на добу залежно від тяжкості захворювання.

Підтримуюча терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей з високим ризиком його розвитку: доза препарату становить 6 мг/кг 1 раз на добу в залежності від тяжкості захворювання.

Профілактика кандидозів у пацієнтів з імунодефіцитом: доза препарату становить 3-12 мг/кг 1 раз на добу в залежності від вираженості та тривалості індукованої нейтропенії (див. дози для дорослих).

Діти від народження до 27 днів

У новонароджених флуконазол виводиться із організму повільно. Дані щодо фармакокінетики, на яких базуються дози для доношених новонароджених, наведені нижче, наведено в розділі «Фармакокінетика».

Доношені новонароджені від 0 до 14 днів: дози, аналогічні зазначеним вище для дітей віком від 28 днів до 11 років, слід застосовувати кожні 72 години. Не слід перевищувати максимальну дозу 12 мг/кг кожні 72 години.

Доношені новонароджені від 15 до 27 днів: дози, аналогічні зазначеним вище для дітей віком від 28 днів до 11 років, слід застосовувати кожні 48 годин. Не слід перевищувати максимальну дозу 12 мг/кг кожні 48 годин.

Діти

Препарат застосовують дітям від народження, див. розділ «Спосіб застосування та дози».

Передозування

Отримано повідомлення про передозування флуконазолом; одночасно повідомлялося про галюцинації та параноїдальну поведінку.

При передозуванні необхідно провести симптоматичну підтримуючу терапію та за необхідності промити шлунок.

Флуконазол значною мірою екскретується із сечею; форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу в плазмі крові приблизно на 50%.

Побічні реакції Флуконазолу

Найчастіше (>1/10) повідомлялося про такі побічні реакції: головний біль, біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення лужної фосфатази крові, висип. Повідомлялося про розвиток медикаментозної реакції з еозинофілією та системними проявами (DRESS) при лікуванні флуконазолом (див. розділ «Особливості застосування»).

Для оцінки частоти виникнення побічних реакцій використовують таку класифікацію: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), рідко (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо оцінити наявні дані).

З боку крові та лімфатичної системи. Нечасто анемія. Рідко: агранулоцитоз, лейкопенія, тромбоцитопенія, нейтропенія.

З боку імунної системи. Рідко: Анафілаксія.
Метаболічні та аліментарні порушення. Нечасто: зниження апетиту. Рідко: гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, гіпокаліємія.

Психічні розлади. Нечасто: безсоння, сонливість.

З боку нервової системи. Часто: головний біль. Нечасто: судоми, парестезія, запаморочення, порушення смаку. Рідко: тремор.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату. Нечасто вертиго.

З боку серця. Рідко: пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу пірует, подовження інтервалу QT (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку шлунково-кишкового тракту. Часто: біль у черевній порожнині, нудота, діарея, блювання. Нечасто: запор, диспепсія, метеоризм, сухість у роті.
Гепатобіліарні розлади. Часто підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня АСТ, підвищення рівня лужної фосфатази (див. розділ «Особливості застосування»). Нечасто: холестаз, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну (див. розділ «Особливості застосування»). Рідко: печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатит, гепатоцелюлярна поразка (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку шкіри та підшкірної тканини. Часто: висипання (див. розділ «Особливості застосування»). Нечасто: медикаментозний дерматит (включаючи фіксований медикаментозний дерматит), кропив'янка, свербіж, підвищене потовиділення (див. розділ «Особливості застосування»). Рідко: токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, алопеція (див. розділ «Особливості застосування»). Частота невідома: медикаментозна реакція з еозинофілією та системними проявами (DRESS).

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини. Нечасто: міалгія.

Загальні порушення та реакції у місці введення. Нечасто: підвищена стомлюваність, нездужання, астенія, лихоманка.

Діти

Частота та характер побічних реакцій та відхилень від норми результатів лабораторних аналізів у процесі клінічних досліджень за участю дітей можна порівняти з дорослими.

Звіт про підозрювані побічні реакції.

Звіт про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дозволяє проводити безперервний моніторинг відносин між користю і ризиками, пов'язаними із застосуванням цього лікарського засобу. Медичних працівників просять звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до вимог місцевого законодавства.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C у недоступному для дітей місці.

Несумісність

Особливостей несумісності препарату не відзначено. Не слід змішувати препарат з іншими лікарськими засобами в одній ємності, крім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

Упаковка

По 100 мл у пляшці; по 1 пляшці у пачці.

Категорія відпустку з аптеки

За рецептом.