Інструкція до препарату Флогоксиб-Здоров'я 200 мг капсули №10

Флогоксиб-Здоров'я (Flogoxib - Zdorovye) інструкція по застосуванню

Склад

діюча речовина: Celecoxib;

• 1 капсула містить целекоксиб 100 мг або 200 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; натрію кроскармелозу; натрію лаурилсульфат; повідон; магнію стеарат; оболонка капсули містить еритрозин (E 127), титану діоксид (Е 171), хіноліновий жовтий (E 104), желатин, чорнило чорне (при нанесенні торгового знаку підприємства – ЗТ; містять шеллак Glaze 45 % розчин в етанолі, заліза оксид Ер ), пропіленгліколь, аміаку розчин концентрований (дозування 100 мг) або патентований синій V (E 131), титану діоксид (Е 171), желатин (дозування 200 мг).

Лікарська форма

Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули з непрозорим корпусом та кришечкою жовтого (дозування 100 мг) або від світло-блакитного до блакитного (дозування 200 мг) кольору. Вміст капсул – порошок білого кольору. Допускається наявність агломерату частинок порошку. На капсулу (дозування 100 мг) допускається наносити товарний знак підприємства – ЗТ.

Фармакотерапевтична група

Протизапальні та антиревматичні засоби. Коксіби.
Код АТХ М01А Н01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Нестероїдний протизапальний препарат (НПЗП), що демонструє протизапальну, аналгетичну та жарознижувальну активність. Вважається, що механізм дії целекоксибу обумовлений пригніченням синтезу простагландинів переважно шляхом пригнічення циклооксигенази-2 (ЦОГ-2); у терапевтичних концентраціях у людини целекоксиб не пригнічує ізофермент циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1). У тварин целекоксиб знижував частоту виникнення та множинність пухлин товстого кишечника.

Тромбоцити. Целекоксиб в одноразових дозах до 800 мг та багаторазових дозах 600 мг 2 рази на добу протягом періоду до 7 днів (що перевищує рекомендовані терапевтичні дози) не зменшував агрегацію тромбоцитів та не збільшував час кровотечі. Целекоксиб не може замінити ацетилсаліцилову кислоту у профілактиці серцево-судинних захворювань, оскільки немає впливу на тромбоцити. Невідомо, чи целекоксиб впливає на тромбоцити в плані підвищення ризику розвитку серйозних серцево-судинних тромботичних побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням целекоксибу.

Затримка рідини. Пригнічення синтезу PGE 2 може призводити до затримки натрію та води за рахунок збільшення реабсорбції в товстій частині висхідної петлі Генле мозкового шару нирок і, можливо, в інших сегментах дистальних відділів нефрону. Вважається, що PGE 2 пригнічує реабсорбцію води у збірних трубочках, перешкоджаючи дії антидіуретичного гормону.

Фармакокінетика

Абсорбція. Максимальна концентрація целекоксибу в плазмі (Cmax) досягається через 3 години після перорального прийому препарату. Натщесерце C max і площа під кривою (AUC) приблизно пропорційні дозі 200 мг 2 рази на добу; при більш високих дозах спостерігається менш пропорційне збільшення CMAX та AUC. Дослідження абсолютної біодоступності не проводилося. При багаторазовому прийомі препарату рівноважний стан досягається на 5 день або раніше.

Фармакокінетичні параметри одноразової дози (200 мг) целекоксибу у здорових добровольців натщесерце:

Середні (КВ(%)) значення фармакокінетичних параметрів
T max , рік	Ефективний t 1/2 год	Vss / F, л	CL/F, л/рік
2,8 (37)	11,2 (31)	429 (34)	27,7 (28)

Вплив їжі. Якщо капсули препарату приймати разом з їжею з високим вмістом жирів, CMAX досягається приблизно на 1-2 години пізніше, а AUC ЗБІЛЬШУЄТЬСЯ НА 10-20%. При прийомі натщесерце в дозах вище 200 мг збільшення Cmax І AUC ВІДБУВАЄТЬСЯ менш пропорційно, що вважається наслідком низької розчинності препарату у водному середовищі.

Супутнє застосування целекоксибу з антацидами, що містять алюміній та магній, призводило до зниження концентрації целекоксибу в плазмі зі зменшенням CMAX НА 37% та AUC на 10%. Целекоксиб у дозах до 200 мг двічі на добу можна приймати незалежно від їжі. Вищі дози (400 мг двічі на добу) слід приймати з їжею для покращення абсорбції.

AUC Целекоксиб був однаковий при його прийомі у вигляді цілої капсули та при додаванні вмісту капсули в яблучне пюре. Після прийому вмісту капсули разом з яблучним пюре значних змін у показниках Cmax, Tmax або період напіввиведення (t 1/2 ) не спостерігалося.

Розподіл. Целекоксиб у межах діапазону клінічних доз має високий рівень зв'язування з білками крові (~97%). Целекоксиб зв'язується переважно з альбуміном і меншою мірою – з α1-кислим глікопротеїном. Здається обсяг розподілу в рівноважному стані (V ss / F) становить приблизно 400 л, що свідчить про екстенсивний розподіл препарату в тканинах. Целекоксиб переважно не зв'язується з еритроцитами.

Метаболізм. Метаболізм целекоксибу переважно здійснюється ізоферментом CYP 2 C 9. У плазмі крові людини було ідентифіковано три метаболіти: первинний спирт, відповідна карбонова кислота та її глюкуронідний кон'югат. Ці метаболіти не мають активності інгібування ЦОГ -1 або ЦОГ -2.

Екскреція. Целекоксиб виводиться переважно шляхом метаболізму в печінці, при цьому в сечі та калі виявляється невелика (<3%) кількість незміненого лікарського засобу. Після перорального застосування одноразової дози целекоксибу, міченого радіоізотопом, близько 57% виводилося з калом та 27% – із сечею. Основним метаболітом у сечі та калі була карбонова кислота (73% дози), при цьому в сечі також виявлялася невелика кількість глюкуроніду. Вважається, що низька розчинність препарату подовжує абсорбцію, що робить t 1/2. більш варіабельним. Ефективний період напіввиведення становить приблизно 11 годин при прийомі натще. Уявний кліренс (CL/F) плазми крові становить близько 500 мл/хв.

Пацієнти похилого віку. У пацієнтів похилого віку (більше 65 років) у рівноважному стані Cmax була на 40% вищою та AUC – на 50% вищою, ніж у пацієнтів молодшого віку. У жінок похилого віку C max та AUC для целекоксибу вищі, ніж у чоловіків похилого віку, але це підвищення переважно є наслідком меншої маси тіла у жінок. Загалом коригувати дозу для пацієнтів похилого віку не потрібно. Однак у пацієнтів з масою тіла менше 50 кг лікування слід починати з найменшої дози, що рекомендується.

Діти

Популяційний аналіз фармакокінетики целекоксибу у дітей не досліджено.

Расова приналежність. AUC целекоксибу приблизно на 40% більше у представників негроїдної раси порівняно з пацієнтами європеоїдної раси. Причина та клінічна значимість цього спостереження невідомі.

Печінкова недостатність. У пацієнтів з печінковою недостатністю легкого (клас А за шкалою Чайлда-П'ю) та середнього (клас В за шкалою Чайлда-П'ю) ступеня тяжкості AUC целекоксибу у рівноважному стані більше приблизно на 40% та 180% відповідно порівняно зі здоровими добровольцями. Тому пацієнтам із печінковою недостатністю середнього ступеня (клас В за шкалою Чайлда-П'ю) рекомендовану добову дозу слід зменшити приблизно на 50%.

Досліджень за участю пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда-П'ю) не проводили. Препарат не рекомендується застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю.

Ниркова недостатність. AUC целекоксибу була приблизно на 40% нижчою у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації 35-60 мл/хв), ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Значного зв'язку між швидкістю клубочкової фільтрації та кліренсом целекоксибу виявлено не було. Досліджень за участю пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю не проводилося. Як і з іншими нестероїдними протизапальними засобами, препарат не рекомендується застосовувати пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Целекоксиб не є інгібітором ізоферментів 2 C 9, 2 C 19 або 3 A 4 цитохрому P 450.

Літій. Середній рівень літію в плазмі крові в рівноважному стані підвищувався приблизно на 17% у осіб, які отримували літій у дозі 450 мг 2 рази на добу разом із целекоксибом у дозі 200 мг 2 рази на добу, порівняно з особами, які приймали лише літій.

Флуконазол. Супутнє застосування флуконазолу у дозі 200 мг 1 раз на добу призводило до підвищення концентрації целекоксибу у плазмі у 2 рази. Таке підвищення є наслідком інгібування. флуконазолом метаболізму целекоксибу, здійснюваного ізоферментом CYP2C9.

Інші лікарські засоби. Існують дані, що вплив целекоксибу на фармакокінетику та/або фармакодинаміку глибуриду, кетоконазолу, метотрексату, фенітоїну та толбутаміду вивчали у дослідженнях in vivo, які не виявили клінічно важливих взаємодій з цими лікарськими засобами.

Активність ізоферменту CYP 2 C 9 знижена в осіб із генетичним поліморфізмом, що призводить до зниження ферментної активності (наприклад, пацієнти, гомозиготні за генами CYP 2 C 9*2 та CYP 2 C 9*3). Обмежені дані у пацієнтів з гомозиготним генотипом CYP 2 C 9*3/*3 свідчать, що системні концентрації целекоксибу у цих пацієнтів були в 3-7 разів вищими, ніж у пацієнтів, які мають генотипи CYP 2 C 9*1/*1 або * 1/*3. Фармакокінетику целекоксибу не оцінювали в осіб з іншими видами поліморфізму гена CYP 2 C 9 , такими як *2, *5, *6, *9 та *11. Встановлено, що частота гомозиготного генотипу *3/*3 у різних етнічних групах становить від 0,3 до 1%.

Клінічні властивості

Показання

Для симптоматичного лікування остеоартриту, ревматоїдного артриту та анкілозуючого спондиліту.

Для лікування гострого болю у дорослих пацієнтів.

Для лікування первинної дисменореї.

Протипоказання Флогоксибу-Здоров'я

Підвищена чутливість до целекоксибу (наприклад, анафілактичні реакції та серйозні шкірні реакції), ацетилсаліцилової кислоти, інших нестероїдних протизапальних засобів або будь-яких компонентів лікарського засобу.

Реакції алергічного типу на сульфаніламіди в анамнезі.

Бронхіальна астма, кропив'янка або інші реакції алергічного типу після застосування ацетилсаліцилової кислоти або інших нестероїдних протизапальних засобів в анамнезі. У таких пацієнтів були зареєстровані важкі, іноді летальні, анафілактичні реакції на нестероїдні протизапальні засоби (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікування періопераційного болю під час проведення операції аортокоронарного шунтування.

Гостра шлунково-кишкова кровотеча.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та іншими видами взаємодій

Інгібітори або індуктори CYP 2 C 9. Метаболізм целекоксибу здійснюється переважно ізоферментом 2 C 9 цитохрому P 450 (CYP) у печінці. Супутнє застосування целекоксибу з лікарськими засобами, що інгібують ізофермент CYP 2 C 9 (наприклад, флуконазол), може посилювати рівень впливу та токсичність целекоксибу, тоді як одночасне застосування з індукторами CYP 2 C 9 (наприклад, рифампін) може призвести до послаблення ефективності.

Коли розглядається можливість призначення целекоксибу оцінюють анамнез кожного пацієнта. При застосуванні целекоксибу у комбінації з інгібіторами або індукторами цитохрому CYP 2 C 9 обґрунтовано корекцію дози цього препарату (див. розділ «Фармакокінетика»).

Субстрати CYP 2D 6. Целекоксиб є інгібітором ізоферменту CYP 2 D 6 in vitro, хоч і не є субстратом. Тому існує можливість взаємодії препарату in vivo з лікарськими засобами, що метаболізуються ізоферментом CYP 2 D 6 (наприклад, атомоксетин), також целекоксиб може підвищувати рівень впливу і токсичність цих лікарських засобів.

Коли розглядається можливість призначення целекоксибу оцінюють анамнез кожного пацієнта. При застосуванні целекоксибу у комбінації із субстратами цитохрому CYP 2 D 6 обґрунтовано корекцію дози цього препарату (див. розділ «Фармакокінетика»).

Лікарські засоби, що впливають на гемостаз. Целекоксиб та антикоагулянти, такі як варфарин, мають синергічний ефект на кровотечі.

Одночасне застосування целекоксибу та антикоагулянтів підвищує ризик серйозної кровотечі порівняно із застосуванням кожного з цих препаратів окремо. Серотонін, що вивільняється тромбоцитами, відіграє важливу роль у гемостазі. Дослідження показали, що одночасне застосування лікарських засобів, що перешкоджають зворотному захопленню серотоніну, і нестероїдні протизапальні засоби підвищують ризик виникнення кровотечі більше, ніж застосування нестероїдних протизапальних засобів як монотерапії.

Слід здійснювати моніторинг пацієнтів, які одночасно застосовують Флогоксиб-Здоров'я та антикоагулянти (наприклад, варфарин), антитромбоцитарні препарати (наприклад, ацетилсаліцилова кислота), селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та інгібітори зворотного захоплення серотоніну (норепіни). "Особливості застосування").

Літій. Нестероїдні протизапальні засоби викликали підвищення рівня літію в плазмі крові та зниження ниркового кліренсу літію. Середня мінімальна концентрація літію в плазмі підвищувалася на 15%, а нирковий кліренс знижувався приблизно на 20%. Цей ефект пояснюється пригніченням НПЗП синтезу простагландинів у нирках.
При одночасному застосуванні препарату Флогоксиб-Здоров'я з препаратами літію слід проводити моніторинг ознак токсичної дії літію на пацієнтів.

Ацетилсаліцилова кислота. Одночасне застосування нестероїдних протизапальних засобів та ацетилсаліцилової кислоти в дозі, що має знеболюючий ефект, не призводить ні до більшого терапевтичного ефекту, ніж до застосування нестероїдних протизапальних засобів окремо. Однак супутнє застосування ацетилсаліцилової кислоти з нестероїдними протизапальними засобами підвищує частоту побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту в порівнянні з застосуванням тільки нестероїдних протизапальних засобів окремо. Зазвичай не рекомендується одночасно застосовувати целекоксиб та ацетилсаліцилову кислоту в знеболювальних дозах через підвищений ризик кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»). Целекоксиб не впливає на кардіопротекторну антитромбоцитарну дію ацетилсаліцилової кислоти (доза 100-325 мг).

Целекоксиб не можна використовувати замість ацетилсаліцилової кислоти у низькій дозі для профілактики захворювань серцево-судинної системи.

НПЗП та саліцилати. Одночасне застосування целекоксибу з іншими нестероїдними протизапальними засобами або саліцилатами (наприклад, дифлунізалом і салсалатом) підвищує ризик токсичності для шлунково-кишкового тракту з незначним підвищенням ефективності або без підвищення (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування целекоксибу з іншими нестероїдними протизапальними засобами або саліцилатами не рекомендується.

Інгібітори АПФ, β-адреноблокатори та антагоністи ангіотензину II. НПЗЗ можуть послаблювати антигіпертензивний ефект інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) та антагоністів ангіотензину II або β-адреноблокаторів (у тому числі пропранололу).

У пацієнтів похилого віку, пацієнтів з зневодненням (у тому числі при застосуванні діуретиків) або порушенням функції нирок застосування інгібіторів АПФ разом з нестероїдними протизапальними засобами може призводити до погіршення функції нирок, у тому числі до розвитку гострої ниркової недостатності. Зазвичай після припинення застосування нестероїдних протизапальних засобів стан пацієнта повертається до вихідного рівня.

При одночасному застосуванні препарату Флогоксиб-Здоров'я та інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину або β-адреноблокаторів слід здійснювати моніторинг АТ, щоб переконатися у досягненні необхідного рівня АТ.

При одночасному застосуванні препарату Флогоксиб-Здоров'я та інгібіторів АПФ або блокаторів рецепторів ангіотензину у пацієнтів похилого віку та осіб з зневодненням або порушеннями функції нирок слід проводити моніторинг таких пацієнтів на предмет виникнення ознак порушення функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Необхідно забезпечити належну гідратацію таких пацієнтів, а також перевіряти функцію нирок на початку спільного застосування цих препаратів та періодично після цього.

Діуретики. У деяких пацієнтів нестероїдні протизапальні засоби можуть послаблювати натрійуретичний ефект фуросеміду та тіазидів. Така реакція пояснюється пригніченням синтезу простагландинів у нирках.

При одночасному застосуванні препарату Флогоксиб-Здоров'я з діуретиками слід спостерігати за пацієнтами щодо появи ознак погіршення функції нирок, додатково переконуючись у ефективності діуретика, включаючи антигіпертензивну дію (див. розділ «Особливості застосування»).

Дігоксин. Повідомлялося про підвищення концентрації дигоксину в сироватці крові та подовження його t 1/2 при одночасному застосуванні целекоксибу з дигоксином.
При одночасному застосуванні препарату Флогоксиб Здоров'я з дигоксином слід проводити моніторинг рівня дигоксину в сироватці крові.

Метотрексат. Одночасне застосування нестероїдних протизапальних засобів та метотрексату може призвести до підвищення ризику токсичності метотрексату (наприклад, нейтропенії, тромбоцитопенії, порушення функції нирок). Целекоксиб не впливає на фармакокінетику метотрексату.

Протягом одночасного застосування препарату Флогоксиб-Здоров'я з метотрексатом слід проводити моніторинг пацієнтів щодо токсичності метотрексату.

Циклоспорин. Одночасне застосування препарату Флогоксиб-Здоров'я із циклоспорином може підвищувати рівень токсичності останнього.
Протягом одночасного застосування препарату Флогоксиб-Здоров'я з циклоспорином слід проводити моніторинг пацієнтів щодо ознак погіршення функції нирок.

Пеметрекседу. Одночасне застосування препарату Флогоксиб-Здоров'я та пеметрекседу може підвищувати ризик, пов'язаний із застосуванням пеметрекседу. мієлосупресії та токсичної дії на нирки та шлунково-кишковий тракт (див. інструкцію з медичного застосування пеметрекседу).

При одночасному застосуванні препарату Флогоксиб-Здоров'я та пеметрекседу пацієнтам з порушеннями функції нирок, кліренс креатиніну в яких коливається від 45 до 79 мл/хв, слід відстежувати ознаки мієлосупресії та токсичної дії на нирки та шлунково-кишковий тракт.

Слід уникати застосування нестероїдних протизапальних засобів з коротким t 1/2 (наприклад, диклофенак та індометацин) протягом двох днів до та після, а також у день застосування пеметрекседу.

У разі відсутності даних про потенційну взаємодію між пеметрекседом і нестероїдними протизапальними засобами з більш тривалим t 1/2 (наприклад, мелоксикам і набуметоном) пацієнтам, які застосовують ці нестероїдні протизапальні засоби, слід припинити їх застосування не менше ніж за 5 днів до застосування пеметрекседу, в день застосування пеметрекседу та у наступні 2 дні після його застосування.
Кортикостероїди. Одночасне застосування кортикостероїдів з препаратом Флогоксиб-Здоров'я може підвищувати ризик виникнення виразок у шлунково-кишковому тракті або кровотечі.

Слід проводити моніторинг пацієнтів, які одночасно застосовують Флогоксиб-Здоров'я та кортикостероїди, на предмет появи ознак кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості застосування препарату

Серцево-судинні тромботичні дії. Тривале застосування нестероїдних протизапальних засобів, як селективних, так і неселективних щодо ЦОГ-2, може підвищити ризик розвитку серйозних побічних серцево-судинних тромботичних подій, у тому числі інфаркту міокарда та інсульту, які можуть призвести до смерті. Невідомо, чи подібний цей ризик до всіх НПЗП. Відносне підвищення частоти серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень порівняно з частотою на початковому рівні, що зв'язується із застосуванням нестероїдних протизапальних засобів, відбувається як у пацієнтів з відомими серцево-судинними захворюваннями та факторами ризику їх виникнення, так і у пацієнтів без таких захворювань та факторів.

Однак пацієнти з відомими серцево-судинними захворюваннями або факторами ризику їх розвитку мали ще більшу абсолютну частоту серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень через підвищену частоту цих факторів та захворювань на початковому рівні. Підвищення ризику тромботичних серцево-судинних ускладнень найбільше стабільно спостерігалося при застосуванні препарату у більш високих дозах.

При застосуванні целекоксибу в дозі 400 мг 2 рази на добу та в дозі 200 мг 2 рази на добу в рамках профілактики аденоми спостерігалося підвищення ризику летального результату через серцево-судинні захворювання, інфаркт міокарда або інсульт приблизно в 3 рази в порівнянні з застосуванням плаценти. . Таке підвищення ризику в порівнянні з плацебо головним чином стало наслідком підвищення частоти виникнення інфаркту міокарда.

У дослідженні оцінки комплексної безпеки целекоксибу порівняно з ібупрофеном або напроксеном відносного ризику виникнення серцево-судинних тромботичних явищ, асоційованих з інгібітором ЦОГ-2 целекоксибом порівняно з таким при застосуванні неселективних НПЗП напроксену та ібупрофену цеокси див. розділ Фармакодинаміка).

Щоб звести до мінімуму потенційний ризик побічних серцево-судинних подій у пацієнтів, які застосовують препарат, кожному окремому пацієнту слід застосовувати найменшу ефективну дозу протягом найкоротшого періоду у відповідності з метою лікування. Лікарям та пацієнтам слід бути дуже уважними щодо розвитку таких подій, навіть у разі відсутності симптомів з боку серцево-судинної системи у минулому. Слід проінформувати пацієнтів про ознаки та/або симптоми серйозної серцево-судинної токсичності та заходи, які необхідно вжити при їх появі.
Переконливих доказів того, що супутнє застосування ацетилсаліцилової кислоти зменшує підвищений ризик розвитку серйозних серцево-судинних тромботичних подій, пов'язаних з нестероїдними протизапальними засобами, відсутні.

Супутнє застосування ацетилсаліцилової кислоти та целекоксибу підвищує ризик розвитку серйозних побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту.

За даними клінічного дослідження, частота виникнення артеріальної гіпертензії у пацієнтів, які отримували целекоксиб, ібупрофен та диклофенак, становила 2,4%, 4,2% та 2,5% відповідно.

Стан після хірургічної операції з аортокоронарного шунтування. При застосуванні різних нестероїдних протизапальних засобів, селективних щодо ЦОГ-2, для лікування болю в перші 10-14 днів після операції аортокоронарного шунтування було виявлено підвищення частоти інфаркту міокарда та інсульту. Застосування нестероїдних протизапальних засобів при аортокоронарному шунтуванні протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти після інфаркту міокарда. У процесі досліджень, проведених Данським національним реєстром, було продемонстровано, що пацієнти, які застосовували нестероїдні протизапальні засоби у період після інфаркту міокарда, перебували під підвищеним ризиком повторного інфаркту, летального результату, спричиненого серцево-судинними захворюваннями, та летального результату з якоїсь причини, починаючи з першого тижня лікування У тій же когорті серед пацієнтів, які застосовували нестероїдні протизапальні засоби, частота летального результату в перший рік після інфаркту міокарда становила 20 випадків на 100 людино- років порівняно з 12 випадками на 100 людино-років серед пацієнтів, які не застосовували нестероїдні протизапальні засоби. Хоча абсолютна кількість смертей зменшується після першого року після інфаркту міокарда, аналіз результатів принаймні чотирьох наступних років подальшого спостереження продемонстрував, що підвищений відносний ризик летальних випадків у пацієнтів, які застосовують нестероїдні протизапальні засоби, зберігається.
Слід уникати застосування препарату Флогоксиб-Здоров'я у пацієнтів з нещодавнім інфарктом міокарда, крім випадків, коли очікується, що користь від лікування превалюватиме ризик рецидиву тромботичного серцево-судинного ускладнення. Якщо Флогоксиб – Здоров'я застосовують пацієнтам з нещодавнім інфарктом міокарда, слід здійснювати моніторинг пацієнта щодо появи ознак серцевої ішемії.

Артеріальна гіпертензія. Як і при застосуванні всіх нестероїдних протизапальних засобів, застосування препарату може призвести до виникнення або погіршення перебігу існуючої артеріальної гіпертензії, що може спричинити підвищення частоти розвитку серцево-судинних подій. У пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, тіазиди або петлеві діуретики, ефективність терапії цими лікарськими засобами може зменшуватись при застосуванні нестероїдних протизапальних засобів. На початку застосування препарату та протягом усього курсу лікування слід проводити ретельний моніторинг АТ.

Серцева недостатність та набряки. Дослідження продемонстрували приблизно дворазове підвищення показника госпіталізації у зв'язку з серцевою недостатністю у пацієнтів, які отримували як селективні, так і неселективні у ЦОГ-2 препарати, та у пацієнтів, які застосовували неселективні нестероїдні протизапальні засоби, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Встановлено підвищення ризику інфаркту міокарда, госпіталізації у зв'язку з серцевою недостатністю та летальним кінцем при застосуванні нестероїдних протизапальних засобів. У деяких пацієнтів, які приймали нестероїдні протизапальні засоби, включаючи целекоксиб, спостерігалися затримка рідини та набряки. Целекоксиб може послаблювати серцево-судинні ефекти діуретиків, інгібіторів АПФ або блокаторів рецепторів ангіотензину, які можуть бути використані при таких станах (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Сумарна частота розвитку периферичних набряків через 9 місяців у пацієнтів, які приймали целекоксиб у дозі 400 мг 2 рази на добу (у 4 та 2 рази перевищують дози, рекомендовані для лікування остеоартриту та ревматоїдного артриту відповідно), ібупрофен у дозі 800 мг на добу 75 мг 2 рази на добу, становили відповідно 4,5%, 6,9% та 4,7%. Слід уникати застосування препарату Флогоксиб-Здоров'я у пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю, за винятком випадків, коли очікується, що користь від лікування перевищуватиме ризик погіршення серцевої недостатності. Якщо препарат застосовують пацієнтам із тяжкою серцевою недостатністю, слід проводити моніторинг ознак погіршення серцевої недостатності у пацієнтів.

Вплив на шлунково-кишковий тракт. Ризик розвитку виразки шлунково-кишкового тракту, кровотечі чи перфорації. Нестероїдні протизапальні засоби, включаючи целекоксиб, можуть викликати розвиток серйозних шлунково-кишкових явищ, у тому числі запалення, кровотечі, утворення виразки та перфорації стравоходу, шлунка, тонкого або товстого кишечника, що може призвести до летального результату. Ці серйозні побічні реакції можуть виникати у пацієнтів, які приймають нестероїдні протизапальні засоби у будь-який час за наявності або відсутності попереджувальних симптомів.

Симптоми були лише у одного з п'яти пацієнтів, у яких розвинулася серйозна побічна реакція з боку верхнього відділу шлунково-кишкового тракту при застосуванні нестероїдних протизапальних засобів. Частота виразки верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, тяжких кровотеч або перфорації, обумовлених застосуванням НПЗП, становила близько 1% серед пацієнтів, які застосовували целекоксиб протягом 3-6 місяців, і приблизно 2-4% у підгрупі пацієнтів, які застосовували препарат протягом 1 року. . Однак ризик існує навіть за короткочасного лікування.

Фактори ризику шлунково-кишкової кровотечі, виникнення виразок та перфорації. У пацієнтів, які мали раніше пептичну виразку та/або шлунково-кишкову кровотечу та приймають нестероїдні протизапальні засоби, ризик розвитку шлунково-кишкової кровотечі вищий більш ніж у 10 разів порівняно з пацієнтами, які не мають жодного з цих факторів ризику. До інших факторів, що підвищують ризик розвитку шлунково-кишкової кровотечі у пацієнтів, які приймають нестероїдні протизапальні засоби, відносяться супутнє застосування пероральних кортикостероїдів, ацетилсаліцилової кислоти, селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну або антикоагулянтів; Більшість побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту з летальним кінцем стосується пацієнтів похилого віку або ослаблених пацієнтів. Крім того, пацієнти з прогресуючим захворюванням печінки та коагулопатією схильні до підвищеного розвитку шлунково-кишкової кровотечі.

Частота ускладненої виразки та виразки з клінічними симптомами через 9 місяців склала 0,78% серед усіх пацієнтів, які застосовували целекоксиб, ібупрофен та диклофенак, та 2,19% у підгрупі пацієнтів, які приймали ацетилсаліцилову кислоту у низьких дозах. У пацієнтів віком від 65 років ця частота через 9 місяців склала 1,4%, а при супутньому прийомі ацетилсаліцилової кислоти – 3,06%.

Щоб звести до мінімуму потенційний ризик розвитку побічних шлунково-кишкових явищ, кожному окремому пацієнту слід застосовувати найменшу ефективну дозу протягом найкоротшого періоду часу згідно з метою лікування, уникати застосування більше одного НПЗП одночасно, а також уникати застосування пацієнтам групи високого ризику, крім випадків коли очікується, що користь буде переважати підвищеним ризиком виникнення кровотечі.

Лікарям та пацієнтам необхідно бути дуже уважними з приводу появи ознак та симптомів виникнення шлунково-кишкової виразки та кровотечі під час застосування препарату та у разі підозри на розвиток серйозних побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту припинити застосування препарату, допоки серйозна побічна реакція з боку шлунково-кишкового тракту. - кишечника не буде виключено, а також своєчасно проводити додаткове обстеження та лікування. Для пацієнтів, які належать до групи високого ризику, слід розглянути можливість застосування альтернативних препаратів замість нестероїдних протизапальних засобів. При застосуванні низьких доз ацетилсаліцилової кислоти для профілактики серцево-судинних ускладнень одночасно з целекоксибом слід здійснювати більш ретельне спостереження за пацієнтами щодо ознак шлунково-кишкової кровотечі (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).

Вплив на печінку. До 15% пацієнтів, які приймають нестероїдні протизапальні засоби, можуть мати граничне підвищення рівня одного або декількох печінкових ферментів, а значне підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) або аспартатамінотрансферази (АСТ) (приблизно в 3 або більше разів щодо верхньої межі норми) спостерігалося приблизно у 1% пацієнтів . При застосуванні нестероїдних протизапальних засобів, у тому числі целекоксибу, спостерігалися поодинокі випадки тяжких печінкових реакцій, включаючи фульмінантний гепатит, некроз печінки та печінкову недостатність (деякі з яких призводили до летального результату).

Існують дані, що частота виникнення граничного підвищення рівня печінкових ферментів (в 1,2-3 рази вище за верхню межу норми) становила 6% при застосуванні целекоксибу і 5% при застосуванні плацебо, а значне підвищення рівня АЛТ і АСТ спостерігалося приблизно в 0,2 % пацієнтів, які застосовували целекоксиб, та у 0,3 % пацієнтів, які отримували плацебо.

Пацієнтів слід поінформувати про симптоматику гепатотоксичності (наприклад, нудота, підвищена стомлюваність, летаргія, діарея, свербіж, жовтяниця, болючість у правому підребер'ї та грипоподібні симптоми). При появі клінічних ознак та симптомів захворювання печінки або розвитку системних проявів (наприклад, еозинофілії, висипки) застосування препарату слід припинити та провести клінічне обстеження пацієнта.

Вплив на нирки. Тривале застосування нестероїдних протизапальних засобів призводило до розвитку некрозу ниркових сосочків та інших видів ураження нирок. Ниркова токсичність також спостерігалася у пацієнтів, у яких простагландини нирок відіграють компенсаторну роль у підтримці ниркової перфузії. У таких пацієнтів застосування НПЗЗ може спричинити дозозалежне зменшення утворення простагландинів і, як наслідок, зниження ниркового кровотоку, що може прискорити розвиток клінічних симптомів ниркової декомпенсації. До пацієнтів, які мають найвищий ризик розвитку цієї реакції, належать пацієнти з порушеннями функції нирок, серцевою недостатністю, порушеннями функції печінки, які приймають діуретики, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину. II, та пацієнти похилого віку. Зазвичай після припинення лікування нестероїдними протизапальними засобами стан пацієнта повертається до такого, як було до початку лікування. Вплив целекоксибу на нирки може прискорювати прогресування наявного порушення функції нирок у пацієнтів.

Перед початком лікування целекоксибом необхідно відновити гідратацію та скоригувати гіповолемію, якщо вони є у пацієнта. У пацієнтів з порушеннями функції нирок або печінки, серцевою недостатністю, зневодненням або гіповолемією під час застосування препарату Флогоксиб-Здоров'я слід проводити моніторинг функції нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід уникати застосування препарату Флогоксиб-Здоров'я пацієнтам із прогресуючим захворюванням нирок, крім випадків, коли очікується, що користь переважатиме над ризиком погіршення функції нирок. Якщо Флогоксиб-Здоров'я застосовують пацієнтам із прогресуючим захворюванням нирок, слід проводити моніторинг стану пацієнтів щодо появи ознак погіршення функції нирок.

Гіперкаліємія. Випадки підвищення концентрації калію у сироватці крові, у тому числі гіперкаліємія, були зареєстровані при застосуванні нестероїдних протизапальних засобів, навіть у деяких пацієнтів без порушення функції нирок. У пацієнтів із нормальною функцією нирок ці ефекти були пов'язані з гіпоренінемічно – гіпоальдостеронічним станом.

Анафілактоїдні реакції. Розвиток анафілактичних реакцій можливий у пацієнтів з відомою чутливістю до целекоксибу, так і без неї, а також у пацієнтів з аспіриновою астмою. Як і при застосуванні інших нестероїдних протизапальних засобів, у пацієнтів, які раніше не застосовували целекоксиб, спостерігалися анафілактоїдні реакції. Целекоксиб є сульфаніламідним препаратом, при цьому як нестероїдні протизапальні засоби, так і сульфаніламідні препарати можуть викликати реакції алергічного типу, у тому числі анафілактичні симптоми та небезпечні для життя або менш важкі епізоди бронхіальної астми у деяких чутливих осіб (див. розділ «Протипоказання»). У разі розвитку анафілактоїдної реакції слід звернутися за невідкладною медичною допомогою.

Загострення бронхіальної астми пов'язане із чутливістю до ацетилсаліцилової кислоти. У пацієнтів з бронхіальною астмою може виникнути "аспіринова астма", яка може включати хронічний риносинусит, ускладнений назальними поліпами або у яких виникає тяжкий, потенційно летальний бронхоспазм після прийому ацетилсаліцилової кислоти або інших нестероїдних протизапальних засобів. Оскільки у пацієнтів, чутливих до ацетилсаліцилової кислоти, спостерігалися випадки перехресної реактивності (включаючи бронхоспазм) між ацетилсаліциловою кислотою та іншими нестероїдними протизапальними засобами, препарат не слід застосовувати пацієнтам з цією формою чутливості до ацетилсаліцилової кислоти. При застосуванні препарату Флогоксиб-Здоров'я пацієнтам, хворим на бронхіальну астму (без відомої чутливості до ацетилсаліцилової кислоти) слід здійснювати ретельний нагляд щодо зміни ознак і симптомів бронхіальної астми.

Реакція з боку шкіри. Целекоксиб може викликати розвиток серйозних побічних реакцій з боку шкіри, таких як мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона, медикаментозна висипка з симптомами еозинофілії та системними симптомами, а також гострий генералізований екзантематозний пустулез . Ці серйозні побічні реакції можуть бути несподівано. Пацієнтів слід проінформувати про ознаки та симптоми, що свідчать про серйозні зміни з боку шкіри; при першій появі шкірних висипів або будь-якої іншої ознаки підвищеної чутливості прийом препарату слід припинити.

Передчасне закриття артеріальної протоки плода. Целекоксиб може спричинити передчасне закриття артеріальної протоки. Слід уникати застосування нестероїдних протизапальних засобів у вагітних жінок, починаючи з 30-го тижня вагітності (III триместр).

Гематологічні ефекти У пацієнтів, які застосовують целекоксиб, іноді спостерігається анемія. Є дані, що частота розвитку анемії становила 0,6% при прийомі целекоксибу та 0,4% при прийомі плацебо. У пацієнтів, які приймають препарат тривалий час, у разі виникнення будь-яких ознак або симптомів анемії або втрати крові слід перевірити рівень гемоглобіну або гематокриту. НПЗП, у тому числі Флогоксиб-Здоров'я, можуть підвищувати ризик виникнення кровотеч. Такі супутні фактори, як порушення згортання крові або одночасне застосування варфарину, інших антикоагулянтів, протитромбоцитарних препаратів (наприклад, ацетилсаліцилової кислоти), інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. та норепінефрину можуть підвищувати цей ризик. Слід проводити моніторинг таких пацієнтів щодо появи ознак кровотечі (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).

Лабораторні аналізи Оскільки серйозні шлунково-кишкові кровотечі можуть розвиватися за відсутності попереджувальних симптомів, лікарям слід проводити спостереження щодо появи ознак або симптомів шлунково-кишкової кровотечі. Для пацієнтів, які застосовують нестероїдні протизапальні засоби протягом тривалого часу, слід періодично проводити загальний та біохімічний аналіз крові.

Існують дані, що підвищення рівня азоту сечовини крові спостерігалося частіше у пацієнтів, які застосовували целекоксиб, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Таке відхилення показників лабораторних аналізів від норми також спостерігалося у пацієнтів, які отримували інші нестероїдні протизапальні засоби. Клінічна значимість цього відхилення не визначено.

Запалення. Фармакологічна активність препарату щодо зниження запалення та, можливо, зниження підвищеної температури тіла може послаблювати ці діагностичні ознаки при виявленні інфекційних ускладнень у випадках, коли інфекція не підозрюється як причина болю.

Дисемінована внутрішньосудинна згортання крові. Оскільки при застосуванні целекоксибу існує ризик виникнення дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові у дітей із системними проявами ювенільного ревматоїдного артриту, слід здійснювати моніторинг пацієнтів на предмет ознак та симптомів порушення згортання крові або кровотечі та інформувати пацієнтів та їх опікунів про необхідність якомога швидше повідомити.

фертильність. В результаті особливості механізму своєї дії застосування нестероїдних протизапальних засобів, у тому числі целекоксибу, може спричинити затримку або пошкодити розрив фолікула при овуляції, що у деяких жінок супроводжувалося оборотною безплідністю. Тому рекомендується відмовитися від застосування нестероїдних протизапальних засобів, включаючи целекоксиб, жінкам, які планують вагітність, або пацієнткам, які проходять дослідження з безпліддя.

Препарат містить лактозу. Якщо у пацієнта встановлено непереносимість деяких цукрів, слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати препарат.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Затримка синтезу простагландину може негативно вплинути на вагітність. Целекоксиб не слід застосовувати на пізніх термінах вагітності, починаючи з 30-го тижня, оскільки він може спричинити передчасне закриття артеріальної протоки плода. Дослідження за участю вагітних жінок не проводилося, тому целекоксиб не слід застосовувати жінкам у ІІІ триместрі вагітності. Дані про вплив целекоксибу протягом вагітності та розвитку плода при прийомі його протягом І або ІІ триместрів вагітності обмежені. Починаючи з 20 тижня вагітності застосування НПЗЗ може викликати олігогідрамніон внаслідок дисфункції нирок плода. Ця патологія може виникнути невдовзі після початку лікування і зазвичай оборотна після припинення лікування. Крім того, є повідомлення про звуження артеріальної протоки після лікування у ІІ триместрі вагітності, яке у більшості випадків проходило після припинення лікування. Може бути доцільним опологовий моніторинг щодо олігогідрамніону та звуження артеріальної протоки, якщо мало вплив нестероїдних протизапальних засобів протягом кількох днів, починаючи з 20-го гестаційного тижня. Застосування нестероїдних протизапальних засобів слід припинити, якщо виявлено олігогідрамніон або звуження артеріальної протоки.

У тварин прийом інгібіторів синтезу простагландину призводить до підвищення частоти перед-і постімплантаційних втрат.

Усі вагітності супроводжуються фоновим ризиком уроджених дефектів, втрати плода чи інших небажаних наслідків. Зазвичай, незалежно від впливу препарату, всі клінічно встановлені випадки вагітності характеризуються ймовірністю значних уроджених дефектів близько 2-4% та 15-20% втрати плода. Розрахунковий фоновий ризик небажаних наслідків, пов'язаних із прийомом целекоксибу, невідомий.

Сутички та пологи

Вплив целекоксибу на сутички та пологи у вагітних жінок не досліджували. У тварин нестероїдні протизапальні засоби, включаючи целекоксиб, інгібують синтез простагландинів, викликаючи затримку пологів і підвищуючи частоту мертвонародження.

Період годування груддю

Обмежені дані свідчать про наявність низького рівня целекоксибу в грудному молоці, що годують груддю. Середні добові дози лікарського засобу, отриманого з грудним молоком, для немовлят становили 10-40 мкг/кг/добу, що становить менше 1% від розрахованої за масою тіла терапевтичної дози для дворічної дитини. Існують дані, що у двох дітей 17 та 22 місяці, які перебували на грудному годуванні, не відмічено жодних побічних реакцій.

Целекоксиб слід з обережністю застосовувати грудьми, що годують, з урахуванням потреби матері в препараті Флогоксиб-Здоров'я, а також будь-якими потенційними побічними ефектами препарату або впливом основного захворювання матері на немовля.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом чи іншими механізмами

Під час застосування целекоксибу у разі виникнення таких небажаних реакцій, як запаморочення, вертиго чи сонливість, слід утримуватися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози Флогоксиб-Здоров'я

Перед прийняттям рішення про застосування препарату слід ретельно зважити потенційну користь та ризик застосування препарату та розглянути інші варіанти лікування. Кожному окремому пацієнту слід застосовувати найменшу ефективну дозу протягом найкоротшого періоду у відповідності з метою лікування.

Препарат можна приймати незалежно від часу їжі.

Остеоартрит. Для ослаблення ознак та симптомів остеоартриту рекомендована доза становить 200 мг на добу та може застосовуватися 1-2 рази на добу по 100 мг на добу.

Ревматоїдний артрит. Для ослаблення ознак та симптомів ревматоїдного артриту рекомендована доза становить 100-200 мг двічі на добу.

Анкілозуючий спондиліт. Для лікування ознак та симптомів анкілозивного спондиліту рекомендована доза препарату становить 200 мг на добу та може застосовуватися одноразово (1 раз на добу) або бути розподіленою на 2 прийоми (2 рази на добу). За відсутності ефекту через 6 тижнів лікування добову дозу можна збільшити до 400 мг. У разі відсутності ефекту через 6 тижнів застосування препарату в дозі 400 мг на добу слід розглянути можливість застосування альтернативних методів лікування.

Лікування гострого болю та первинної дисменореї. Початкова доза препарату становить 400 мг. При необхідності в перший день можна використовувати додаткову дозу препарату, яка становить 200 мг. У наступні дні рекомендована доза становить 200 мг 2 рази на день за необхідності.

Особливі групи пацієнтів

Печінкова недостатність. Для пацієнтів із печінковою недостатністю середнього ступеня (клас В за шкалою Чайлда-П'ю) рекомендовану добову дозу слід зменшити на 50%. Не рекомендується застосовувати препарат пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю.

Пацієнти із повільним метаболізмом субстратів ізоферменту CYP2C9. Слід з обережністю застосовувати целекоксиб пацієнтам з підтвердженим або запідозреним (на основі результатів дослідження генотипу або анамнестичних даних щодо інших субстратів CYP 2 C 9 (таких як варфарин, фенітоїн) повільним метаболізмом субстратів ізоферменту CYP 2 C 9. Для пацієнтів 9*3/*3) слід розглянути можливість розпочати лікування з половини найменшої рекомендованої дози. Для пацієнтів з повільним метаболізмом із ювенільним ревматоїдним артритом слід розглянути можливість альтернативного лікування.

Ниркова недостатність. Застосовувати Флогоксиб – Здоров'я пацієнтам із нирковою недостатністю тяжкого ступеня не рекомендовано.
Пацієнти похилого віку. Пацієнти похилого віку мають більший ризик розвитку серйозних побічних реакцій з боку серцево-судинної системи, шлунково-кишкового тракту та/або нирки порівняно з пацієнтами молодшого віку.

Якщо передбачувана користь для пацієнтів похилого віку більша за потенційні ризики, слід починати застосування препарату з найнижчої дози та проводити моніторинг стану пацієнта щодо розвитку побічних реакцій.

У процесі клінічних досліджень показано, що суттєвих відмінностей ефективності для пацієнтів похилого віку та для молодших пацієнтів не виявлено. При порівнянні функції нирок (визначали швидкість клубочкової фільтрації, азот сечовини крові та креатиніном) та функції тромбоцитів (визначали за часом кровотечі та агрегацію тромбоцитів) не спостерігали різницю в результатах для людей похилого віку та для молодших людей. Однак, як і при застосуванні інших нестероїдних протизапальних засобів, у тому числі вибірково пригнічують ЦОГ - 2, у постмаркетинговий період було більше спонтанних повідомлень про шлунково-кишкові події з летальним кінцем та про гостру ниркову недостатність у пацієнтів похилого віку порівняно з пацієнтами молодшого віку.

Діти

Препарат не показано для використання дітям.

Передозування

Симптоми, що з'являються після гострого передозування нестероїдних протизапальних засобів, зазвичай обмежуються летаргією, сонливістю, нудотою, блюванням і болем в епігастральній ділянці і в цілому мають оборотний характер при проведенні підтримуючого лікування. Може виникнути шлунково-кишкова кровотеча. Можуть спостерігатися артеріальна гіпертензія, гостра ниркова недостатність, пригнічення дихання і кома, але в поодиноких випадках.

Протягом клінічних досліджень випадків передозування не було зареєстровано. При застосуванні препарату людям у дозах до 2400 мг на добу протягом періоду до 10 днів не було виявлено серйозної інтоксикації. При передозуванні нестероїдних протизапальних засобів пацієнтам слід проводити симптоматичне та підтримуюче лікування. Специфічних антидотів немає. Інформація про виведення целекоксибу шляхом гемодіалізу не отримана, але через його високий ступінь зв'язування з білками плазми крові (>97%) малоймовірно, що діаліз буде корисним у разі передозування. Протягом 4 годин після перорального прийому препарату пацієнтам із симптомами передозування або при значній передозуванні можна спровокувати блювання та/або призначити активоване вугілля (60-100 г дорослим, 1-2 г на 1 кг маси тіла дітям) та/або осмотичне проносне. Через високий рівень зв'язування препарату з білками плазми форсований діурез, підлужування сечі, гемодіаліз або гемоперфузія можуть бути неефективними. Для отримання додаткової інформації щодо лікування передозувань необхідно звернутися до токсикологічного центру.

Побічні реакції Флогоксибу-Здоров'я

Контролювалися дослідження застосування препарату на лікування артриту, які проводили до виходу препарату ринку.

У таблиці нижче наведено всі побічні реакції, незалежно від причинного зв'язку, зареєстрованих у ≥ 2% пацієнтів під час контрольованих досліджень за участю пацієнтів з остеоартритом або ревматоїдним артритом, які включали групу плацебо та/або групу позитивного контролю. Оскільки ці дослідження мали різну тривалість і час на пацієнтів у цих дослідженнях міг бути різним, ці відсоткові показники не відображають сумарну частоту виникнення побічних реакцій.

Побічні реакції, що виникають більш ніж у 2% пацієнтів, які приймали целекоксиб під час контрольованих досліджень щодо застосування препарату для лікування артриту, що проводилися до виходу препарату на ринок.

	ЦБС N=4146	Платебо N=1864	НАП N=1366	ОКФ N=387	ІБУ N=345
З боку шлунково-кишкового тракту Біль в шлунку Діарея Диспепсія Метеоризм Нудота	4,1% 5,6% 8,8% 2,2% 3,5%	2,8% 3,8% 6,2% 1,0% 4,2%	7,7% 5,3% 12,2% 3,6% 6,0%	9,0% 9,3% 10,9% 4,1% 3,4%	9,0% 5,8% 12,8% 3,5% 6,7%
Організм загалом Біль у спині Периферичний набряк Травма випадкова	2,8% 2,1% 2,9%	3,6% 1,1% 2,3%	2,2% 2,1% 3,0%	2,6% 1,0% 2,6%	0,9% 3,5% 3,2%
З боку нервової системи Запаморочення Головний біль	2,0% 15,8%	1,7% 20,2%	2,6% 14,5%	1,3% 15,5%	2,3% 15,4%
З боку психіки Безсоння	2,3%	2,3%	2,9%	1,3%	1,4%
З боку дихальної системи Фарингіт Риніт Синусіт Інфекція верхніх дихальних шляхів	2,3% 2,0% 5,0% 8,1%	1,1% 1,3% 4,3% 6,7%	1,7% 2,4% 4,0% 9,9%	1,6% 2,3% 5,4% 9,8%	2,6% 0,6% 5,8% 9,9%
З боку шкіри Висип	2,2%	2,1%	2,1%	1,3%	1,2%

ЦБС – целекоксиб у дозі 100–200 мг двічі на добу або дозі 200 мг один раз на добу;

НАП – напроксен у дозі 500 мг двічі на добу;

ДКФ – диклофенак у дозі 75 мг 2 рази на добу;

ІБУ – ібупрофен у дозі 800 мг 3 рази на добу.

Наступні побічні реакції були зареєстровані у 0,1-1,9% пацієнтів, які застосовували целекоксиб (100-200 мг 2 рази на добу або 200 мг 1 раз на добу).

З боку шлунково-кишкового тракту: запор, дивертикуліт, дисфагія, відрижка, езофагіт, гастрит, гастроентерит, гастроезофагеальний. рефлюкс, геморой, грижа стравохідного отвору діафрагми, мелена, сухість у роті, стоматит, тенезми, блювання.

Серцево-судинна система: загострення артеріальної гіпертензії, стенокардія, ішемічна хвороба серця, інфаркт міокарда.

Організм загалом: загострення алергії, алергічна реакція, біль у грудях, кіста, генералізовані набряки, набряк обличчя, підвищена стомлюваність, підвищення температури тіла, припливи, грипоподібні симптоми, біль, периферичний біль.

З боку центральної та периферичної нервової системи: судоми у ногах, гіпертензія, гіпестезія, мігрень, парестезія, вертиго.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: глухота, шум у вухах.

Порушення частоти серцевих скорочень та серцевого ритму: відчуття посиленого серцебиття, тахікардія.

З боку печінки та жовчовидільної системи: порушення функції печінки, підвищення рівня АСТ, підвищення рівня АЛТ.

З боку метаболізму та харчування: підвищення рівня азоту сечовини крові, підвищення рівня креатинфосфокінази, гіперхолестеринемія, гіперглікемія, гіпокаліємія, підвищення рівня небілкового азоту, збільшення вмісту креатиніну, підвищення рівня лужної фосфатази, збільшення маси тіла.

Порушення з боку опорно-рухового апарату: артралгія, артроз, міалгія, синовіт, тендиніт.

З боку системи крові та лімфатичної системи: анемія, екхімоз, носова кровотеча, тромбоцитемія.

Порушення з боку психіки: анорексія, тривожність, підвищення апетиту, депресія, нервозність, сонливість.

З боку дихальної системи: бронхіт, бронхоспазм, загострення бронхоспазму, кашель, задишка, ларингіт, пневмонія.

З боку шкіри та підшкірної тканини: алопеція, дерматит, реакції фоточутливості, свербіж, еритематозний висип, макулопапульозний висип, зміни з боку шкіри, сухість шкіри, підвищене потовиділення, кропив'янка.

Порушення у місці застосування препарату: панікуліт, контактний дерматит.

З боку сечовидільної системи: альбумінурія, цистит, дизурія, гематурія, часті сечовипускання, сечокам'яна хвороба.

Наступні серйозні побічні реакції (причинний зв'язок не оцінювали) були зареєстровані у <0,1% пацієнтів.

Серцево-судинна система: непритомність, застійна серцева недостатність, фібриляція шлуночків, тромбоемболія легеневої артерії, гостре порушення мозкового кровообігу, периферична гангрена, тромбофлебіт.

З боку шлунково-кишкового тракту: кишкова непрохідність, перфорація кишечника, шлунково-кишкова кровотеча, коліт із кровотечею, перфорація стравоходу, панкреатит.

Організм загалом: сепсис, раптовий летальний наслідок.

З боку печінки та жовчовидільної системи: жовчнокам'яна хвороба.

З боку крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія.

З боку центральної та периферичної нервової системи: атаксія, суїцид.

З боку сечовидільної системи: ГНН.

Дослідження довгострокової безпеки застосування целекоксибу на лікування артриту.

Гематологічні розлади. Частота випадків клінічно значущого зниження рівня гемоглобіну (>2) г/дл) була нижчою у пацієнтів, які застосовували целекоксиб у дозі 400 мг 2 рази на добу (0,5%) порівняно з пацієнтами, які застосовували диклофенак у дозі 75 мг 2 рази. на добу (1,3%) або ібупрофен у дозі 800 мг 3 рази на добу (1,9%). Така менша частота реакцій при застосуванні целекоксибу зберігалася як і натомість прийому ацетилсаліцилової кислоти, і без неї.

Припинення застосування препарату/серйозні побічні реакції. Сумарна частота припинення застосування целекоксибу, диклофенаку та ібупрофену через побічні реакції за 9 місяців, розрахована за методом Каплана-Майєра, становила 24%, 29% та 26% відповідно. Частота серйозних побічних реакцій (тобто, що призводять до госпіталізації або становлять загрозу життю пацієнта, або іншим чином є важливими медичними реакціями), незалежно від причинного зв'язку, у різних досліджуваних групах пацієнтів не відрізнялася (8%, 7% і 8% відповідно ).

Дослідження застосування препарату у лікуванні ювенільного ревматоїдного артриту.

У клінічному дослідженні брали участь пацієнти з ювенільним ревматоїдним артритом віком від 2 до 17 років, застосовувався целекоксиб або напроксен. 77 пацієнтів з ювенільним ревматоїдним артритом застосовували целекоксиб у дозі 3 мг/кг 2 рази на добу, 82 пацієнти застосовували целекоксиб у дозі 6 мг/кг 2 рази на добу та 83 пацієнти застосовували напроксен у дозі 7,5 мг/кг. Найбільш поширеними побічними реакціями (5%), що реєструвалися у пацієнтів, які застосовували целекоксиб, були головний біль, підвищення температури (гіпертермія), біль у верхній частині живота, кашель, назофарингіт, біль у животі, нудота, артралгія, діарея та блювання. Найбільш поширеними побічними реакціями (5%), що реєструвалися у пацієнтів, які застосовували напроксен, були головний біль, нудота, блювання, підвищення температури, біль у верхній частині живота, діарея, кашель, біль у животі та запаморочення. Під час цього дослідження із застосуванням целекоксибу у дозах 3 та 6 мг/кг 2 рази на добу порівняно з напроксеном шкідливого впливу на ріст та розвиток не спостерігалось. Між групами лікування не спостерігалося значних відмінностей у кількості клінічних загострень увеїту чи системних ознак ювенільного ревматоїдного артриту.

У відкритій розширеній фазі описаного вище дослідження 202 пацієнти з ювенільним ревматоїдним артритом застосовували целекоксиб у дозі 6 мг/кг двічі на добу. Частота побічних реакцій була подібна до показника, отриманого раніше; не спостерігалося жодних несподіваних клінічно значимих побічних реакцій.

Побічні реакції, що виникають у 5% пацієнтів з ювенільним ревматоїдним артритом у будь-якій групі лікування, розподілені за системно-органними класами (% від кількості пацієнтів з побічними реакціями).

Класи систем та органів	Усі дози 2 рази на добу
	Целекоксиб 3 мг/кг N=77	Целекоксиб 6 мг/кг N=82	Напроксен 7,5 мг/кг N=83
Будь-яка реакція	64	70	72
З боку органів зору	5	5	5
З боку шлунково - кишкового тракту	26	24	36
Болі у животі без додаткових уточнень	4	7	7
Біль у верхній частині живота	8	6	10
Блювота без додаткових уточнень	3	6	11
Діарея без додаткових уточнень	5	4	8
Нудота	7	4	11
Загальні розлади	13	11	18
Пірексія	8	9	11
Інфекції	25	20	27
Назофарингіт	5	6	5
Травма та отруєння	4	6	5
Результати лабораторних аналізів*	3	11	7
З боку кістково- м'язової системи	8	10	17
Артралгія	3	7	4
З боку нервової системи	17	11	21
Головний біль без додаткових уточнень	13	10	16
Запаморочення (за винятком вертиго)	1	1	7
З боку дихальної системи	8	15	15
Кашель	7	7	8
З боку шкіри та підшкірних тканин.	10	7	18

* Відхилення від норми результатів лабораторних аналізів, що включають збільшений активований частковий тромбопластиновий час, бактеріурію (без додаткових уточнень), підвищений рівень креатинфосфокінази в крові, позитивний результат посіву крові, підвищений рівень глюкози в крові, підвищений артеріальний тиск, знижений рівень гемоглобіну, відхилення від норми біохімічних показників функції печінки (без додаткових уточнень); наявність протеїнурії; підвищення рівня трансамінази (без додаткових уточнень); відхилення від норми показників аналізу сечі (без додаткових уточнень).

Інші дослідження проводилися до виходу препарату ринку.

Побічні реакції, зареєстровані у дослідженнях лікування анкілозуючого спондиліту. Досліджували застосування препарату у дозах до 400 мг 1 раз на добу. Типи побічних реакцій, про які повідомляли в дослідженнях лікування анкілозуючого спондиліту, були подібні до тих, про які повідомляли в дослідженнях лікування остеоартриту/ревматоїдного артриту.

Побічні реакції, зареєстровані у дослідженнях знеболення та лікування дисменореї. У дослідженнях за участю пацієнтів із болем у результаті хірургічної операції у порожнині рота всі учасники отримали разову дозу досліджуваного препарату. У дослідженнях лікування первинної дисменореї та болю після ортопедичного хірургічного втручання досліджували застосування целекоксибу у дозах до 600 мг/добу. Типи побічних реакцій, про які повідомляли в дослідженнях знеболювання та лікування дисменореї, були такими ж, як і ті, про які повідомляли у дослідженнях артриту. Єдиною додатковою зареєстрованою побічною реакцією у дослідженнях болю після хірургічного ортопедичного втручання був альвеолярний остит після екстракції зуба (луночковий) постекстракційний альвеоліт).

Дослідження PreSAP та дослідження застосування целекоксибу для профілактики аденоми.

Побічні реакції у довгострокових плацебо-контрольованих дослідженнях із профілактики поліпів. Вплив целекоксибу на пацієнтів у дослідженні застосування цього препарату для профілактики аденоми та дослідженні PreSAP становив 400–800 мг на добу протягом періоду до 3 років.

Деякі побічні реакції виникали у більшого відсотка пацієнтів, ніж при дослідженнях препарату на лікування артриту, які проводили до виходу препарату ринку (тривалість лікування – до 12 тижнів). У таблиці нижче наведені побічні реакції, які частіше виникали у пацієнтів, які застосовували целекоксиб у порівнянні з пацієнтами, які брали участь у дослідженнях препарату для лікування артриту, проведених до виходу препарату на ринок.

Побічні реакції	Целекоксиб (від 400 до 800 мг на добу), N=2285	Платебо N = 1303
Діарея	10,5%	7,0%
Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба	4,7%	3,1%
Нудота	6,8%	5,3%
Блювота	3,2%	2,1%
Задишка	2,8%	1,6%
Артеріальна гіпертензія	12,5%	9,8%
Нефролітіаз	2,1%	0,8%

Наступні додаткові побічні реакції спостерігали у ≥ 0,1% та < 1% пацієнтів, які застосовували целекоксиб і частота яких перевищувала частоту виникнення при прийомі плацебо у тривалих дослідженнях з профілактики поліпів, і про них або не повідомляли під час контрольованих досліджень препарату для лікування артриту. які проводили до виходу препарату на ринок, або їх спостерігали з більшою частотою у тривалих плацебо – контрольованих дослідженнях з профілактики поліпів:

З боку центральної та периферичної нервової системи: ішемічний інсульт.

З боку органів зору: помутніння склоподібного тіла, крововилив у кон'юнктиву.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: лабіринтит.

Серцево-судинна система: нестабільна стенокардія, функціональна недостатність аортального клапана, атеросклероз коронарної артерії, синусова брадикардія, гіпертрофія шлуночка.

Порушення з боку судин: тромбоз глибоких вен.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: кіста яєчника.

Результати лабораторних аналізів: підвищений рівень калію у крові, підвищений рівень натрію у крові, підвищений рівень тестостерону у крові.

Травма, отруєння та ускладнення процедур: епікондиліт, розрив сухожилля.

Досвід застосування препарату після виходу ринку.

Після виходу ринку целекоксиба виявили такі побічні реакції. Оскільки ці реакції повідомляються добровільно від групи невизначеної кількості пацієнтів, не завжди можна достовірно оцінити їх частоту або встановити причинний зв'язок із впливом препарату.

Серцево-судинна система: васкуліт, тромбоз глибоких вен.

Організм загалом: анафілактоїдна реакція, ангіоневротичний набряк.

З боку печінки та жовчовидільної системи: некроз печінки, гепатит, жовтяниця, печінкова недостатність.

З боку крові та лімфатичної системи: агранулоцитоз, апластична анемія, панцитопенія, лейкопенія.

З боку метаболізму та харчування: гіпоглікемія, гіпонатріємія.

З боку центральної та периферичної нервової системи: асептичний менінгіт, а гевзія (смакова анестезія), аносмія (втрата нюху), летальний внутрішньочерепний крововилив.

З боку бруньок: інтерстиціальний нефрит.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці за температури не вище 25°С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

Капсули №10, №10х2 у блістерах у коробці.

Категорія відпуску з аптеки

За рецептом.