Інструкція до препарату Флогоксиб -Здоров'я 100 мг капсули №10

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ФЛОГОКСИБ-ЗДОРОВ’Я

• Склад
• Лікарська форма
• Фармакотерапевтична група
• Фармакологічні властивості
• Клінічні характеристики
• Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
• Особливості застосування
• Застосування у період вагітності або годування груддю
• Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами
• Спосіб застосування та дози
• Діти
• Побічні реакції
• Термін придатності
• Умови зберігання
• Упаковка
• Категорія відпуску
• Виробник
• Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Склад:

діюча речовина: celecoxib;

1 капсула містить целекоксибу 100 мг або 200 мг;

допоміжні речовини: лактоза моногідрат; натрію кроскармелоза; натрію лаурилсульфат; повідон; магнію стеарат; оболонка капсули містить еритрозин (E 127) титану діоксид (Е 171) хіноліновий жовтий (E 104) желатин чорнила чорні (у разі нанесення торгового знаку підприємства – ЗТ; містять шелак Glaze 45 % розчин в етанолі заліза оксид чорний (Е 172) пропіленгліколь аміаку розчин концентрований) (дозування 100 мг) або патентований синій V (E 131) титану діоксид (Е 171) желатин (дозування 200 мг).

Лікарська форма.  Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули з непрозорими корпусом і кришечкою жовтого (дозування 100 мг) або від світло-блакитного до блакитного (дозування 200 мг) кольору. Вміст капсул – порошок білого кольору. Допускається наявність агломератів часток порошку. На капсулу (дозування 100 мг) допускається наносити товарний знак підприємства – ЗТ.

Фармакотерапевтична група. Протизапальні та антиревматичні засоби. Коксиби.

Код АТХ М01А Н01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Нестероїдний протизапальний засіб (НПЗЗ) що демонструє протизапальну аналгетичну та жарознижувальну активність. Вважається що механізм дії целекоксибу зумовлений пригніченням синтезу простагландинів переважно шляхом інгібування циклооксигенази-2 (ЦОГ-2); у терапевтичних концентраціях у людини целекоксиб не інгібує ізофермент циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1).

Тромбоцити. Внаслідок відсутності впливу на тромбоцити целекоксиб не може замінити аспірин у профілактиці серцево-судинних захворювань. Невідомо чи впливає целекоксиб на тромбоцити у плані підвищення ризику розвитку серйозних серцево-судинних тромботичних побічних реакцій пов’язаних із застосуванням целекоксибу.

Затримка рідини. Пригнічення синтезу PGE2 може призводити до затримки натрію та води за рахунок збільшення реабсорбції у висхідній товстій частині петлі Генле мозкового шару нирок і можливо в інших сегментах дистальних відділів нефрону. Вважається що PGE2 пригнічує реабсорбцію води у збірних трубочках перешкоджаючи дії антидіуретичного гормону.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Пікові концентрації целекоксибу у плазмі крові досягаються приблизно через 3 години після перорального прийому препарату. Натще пікові концентрації препарату у плазмі крові (C_max) та площа під кривою (AUC) є приблизно пропорційними дозі до 200 мг двічі на добу; при вищих дозах спостерігається менш пропорційне збільшення C_max і AUC. Дослідження абсолютної біодоступності не проводилися. При багаторазовому прийомі препарату рівноважний стан досягається на 5-й день або раніше.

Вплив їжі. Коли целекоксиб приймали разом з їжею з високим вмістом жирів пікові концентрації у плазмі крові досягалися приблизно на 1-2 години пізніше а загальна абсорбція (AUC) збільшувалася на 10-20 %. При прийомі натще у дозах вище 200 мг збільшення C_max і AUC відбувається менш пропорційно що вважається наслідком низької розчинності лікарського засобу у водному середовищі.

Супутнє застосування целекоксибу з антацидами які містять алюміній і магній призводило до зниження концентрацій целекоксибу у плазмі крові зі зменшенням C_max на 37 % і AUC на 10 %. Целекоксиб у дозах до 200 мг двічі на добу можна приймати незалежно від прийому їжі. Вищі дози препарату (400 мг двічі на добу) слід приймати з їжею для покращення абсорбції.

Загальна системна експозиція (AUC) целекоксибу була однаковою при його прийомі у вигляді цілої капсули і при додаванні вмісту капсули в яблучне пюре. Після прийому вмісту капсули разом із яблучним пюре значних змін у показниках C_max T_max або Т_½ не спостерігалося.

Розподіл. Целекоксиб у межах діапазону клінічних доз має високий ступінь зв’язування з білками (~97 %). Дослідження in vitro показують що целекоксиб зв’язується переважно з альбуміном і меншою мірою з α₁-кислим глікопротеїном. Уявний об’єм розподілу у рівноважному стані (V_ss/F) становить приблизно 400 л що свідчить про екстенсивний розподіл препарату у тканинах. Целекоксиб переважно не зв’язується з еритроцитами.

Метаболізм. Метаболізм целекоксибу переважно здійснюється ізоферментом CYP2C9. У плазмі крові людини було ідентифіковано три метаболіти: первинний спирт відповідна карбонова кислота та її глюкуронідний кон’югат. Ці метаболіти не мають активності щодо інгібування ЦОГ-1 або ЦОГ-2.

Екскреція. Целекоксиб виводиться переважно шляхом метаболізму у печінці при цьому у сечі та калі виявляється невелика (<3 %) кількість незміненого лікарського засобу. Після перорального застосування однократної дози препарату міченого радіоізотопом близько 57 % дози виводилося з калом і 27 % – із сечею. Основним метаболітом у сечі та калі була карбонова кислота (73 % дози) при цьому у сечі також виявлялася невелика кількість глюкуроніду. Вважається що низька розчинність препарату подовжує процес абсорбції що робить Т_½ більш варіабельним. Ефективний Т_½ становить приблизно 11 годин за умов прийому натще. Уявний кліренс (CL/F) плазми крові становить близько 500 мл/хв.

Пацієнти літнього віку.  У пацієнтів літнього віку (віком від 65 років) у рівноважному стані C_max була на 40 % вища і AUC – на 50 % вища порівняно з такими у пацієнтів молодшого віку. У жінок літнього віку C_max і AUC для целекоксибу є вищими ніж у чоловіків літнього віку але це підвищення переважно є наслідком меншої маси тіла у таких жінок. Загалом коригувати дозу для пацієнтів літнього віку не потрібно. Однак у пацієнтів з масою тіла менше 50 кг лікування слід починати з найменшої рекомендованої дози.

Расова приналежність. Результати мета-аналізу досліджень фармакокінетики свідчать про те що AUC целекоксибу є приблизно на 40 % більшою у представників негроїдної раси порівняно з пацієнтами європеоїдної раси. Причина і клінічна значущість цього спостереження невідомі.

Печінкова недостатність. Дослідження фармакокінетики проведене за участю пацієнтів з печінковою недостатністю легкого (клас А за шкалою Чайлда-П’ю) і середнього (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) ступеня тяжкості продемонструвало що AUC целекоксибу у рівноважному стані є більшою приблизно на 40 % і 180 % відповідно порівняно зі здоровими добровольцями контрольної групи. Тому пацієнтам з печінковою недостатністю середнього ступеня (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) рекомендовану добову дозу препарату слід зменшити приблизно на 50 %. Досліджень за участю пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда-П’ю) не проводили. Препарат не рекомендується застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю.

Ниркова недостатність. Згідно з результатами порівняння між дослідженнями AUC целекоксибу була приблизно на 40 % нижчою у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації 35-60 мл/хв) ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Значущого взаємозв’язку між швидкістю клубочкової фільтрації і кліренсом целекоксибу виявлено не було. Досліджень за участю пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю не проводилося. Як і у випадку з іншими НПЗЗ препарат не рекомендується застосовувати пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Дослідження in vitro показують що целекоксиб не є інгібітором ізоферментів 2C9 2C19 або 3A4 цитохрому P450.

У дослідженнях in vivo отримано результати наведені нижче.

Літій. У дослідженні проведеному за участю здорових добровольців середній рівень літію у плазмі крові у рівноважному стані підвищувався приблизно на 17 % у пацієнтів які отримували літій у дозі 450 мг двічі на добу разом з целекоксибом у дозі 200 мг двічі на добу порівняно з добровольцями які приймали лише літій.

Флуконазол. Супутнє застосування флуконазолу у дозі 200 мг 1 раз на добу призводило до підвищення концентрації целекоксибу у плазмі крові у 2 рази. Таке підвищення є наслідком інгібування флуконазолом метаболізму целекоксибу яке здійснюється ізоферментом CYP2C9.

Інші лікарські засоби. Вплив целекоксибу на фармакокінетику і/або фармакодинаміку глібуриду кетоконазолу метотрексату фенітоїну і толбутаміду вивчався у дослідженнях in vivo які не виявили клінічно важливих взаємодій з цими лікарськими засобами.

Активність ізоферменту CYP2C9 є зниженою у осіб з генетичними поліморфізмами які призводять до зниження ферментної активності (наприклад пацієнти гомозиготні за генами CYP2C9*2 і CYP2C9*3). Отримані з 4 медичних публікацій обмежені дані досліджень які включали усього         8 пацієнтів з гомозиготним генотипом CYP2C9*3/*3 свідчать що системні концентрації целекоксибу у цих пацієнтів були у 3-7 разів вищі порівняно з пацієнтами які мали генотипи CYP2C9*1/*1 або *I/*3. Фармакокінетика целекоксибу не оцінювалася у осіб з іншими видами поліморфізму гена CYP2C9 такими як *2 *5 *6 *9 і *11. Встановлено що частота гомозиготного генотипу *3/*3 у різних етнічних групах становить від 0 3 % до 1 %.

Клінічні характеристики.

Показання. Препарат показаний:

- для послаблення ознак і симптомів остеоартриту ревматоїдного артриту та анкілозуючого спондиліту;

- для лікування гострого болю у дорослих пацієнтів;

- для лікування первинної дисменореї.

Протипоказання. Препарат протипоказаний:

- пацієнтам з підвищеною чутливістю до целекоксибу аспірину або інших НПЗЗ;

- пацієнтам у яких спостерігалися реакції алергічного типу на сульфаніламіди;

- пацієнтам з наявністю в анамнезі бронхіальної астми кропив’янки або інших реакцій алергічного типу після застосування аспірину чи інших НПЗЗ. У таких пацієнтів спостерігалися тяжкі анафілактоїдні реакції на НПЗЗ деякі з яких призвели до летального наслідку;

- для лікування периопераційного болю при проведенні операції аортокоронарного шунтування;

- пацієнтам з гострою шлунково-кишковою кровотечею.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Загальна інформація. Метаболізм целекоксибу переважно здійснюється ізоферментом CYP2C9 у печінці. Супутнє застосування целекоксибу з лікарськими засобами які інгібують ізофермент CYP2C9 слід здійснювати з обережністю. Целекоксиб може значним чином взаємодіяти із лікарськими засобами які інгібують ізофермент CYP2C9.

Дослідження in vitro демонструють що целекоксиб є інгібітором ізоферменту CYP2D6 хоч і не є його субстратом. Тому існує ймовірність взаємодії препарату in vivo з лікарськими засобами які метаболізуються ізоферментом CYP2D6.

Варфарин. Пацієнтам які застосовують варфарин або подібні лікарські засоби після початку застосування препарату або внесення змін у застосування препарату особливо у перші кілька днів слід стежити за антикоагулянтною активністю оскільки такі пацієнти мають підвищений ризик розвитку ускладнень у вигляді кровотечі. Існують дані що вплив целекоксибу на антикоагулянтну дію варфарину досліджувався у групі здорових добровольців які щоденно отримували 2-5 мг варфарину. У добровольців целекоксиб не впливав на антикоагулянтну дію варфарину що визначалося за протромбіновим часом. Однак під час застосування препарату після виходу його на ринок у пацієнтів які одночасно отримували целекоксиб і варфарин спостерігалися серйозні побічні реакції у вигляді кровотеч деякі з яких призвели до летального наслідку (переважно у пацієнтів літнього віку) на фоні збільшення протромбінового часу.

Літій. Слід ретельно спостерігати за пацієнтами які отримують літій на початку застосування препарату або під час його відміни.

Аспірин. Препарат можна застосовувати разом із низькими дозами аспірину. Однак супутнє застосування аспірину з препаратом підвищує частоту утворення виразки шлунково-кишкового тракту або інших ускладнень порівняно із застосуванням лише целекоксибу.

Внаслідок відсутності впливу на тромбоцити препарат не може замінити аспірин у профілактиці серцево-судинних захворювань.

Інгібітори АПФ і антагоністи ангіотензину II. НПЗЗ можуть послаблювати антигіпертензивний ефект інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) і антагоністів ангіотензину II. Цю взаємодію слід враховувати якщо пацієнти приймають препарат разом з інгібіторами АПФ і антагоністами ангіотензину ІІ.

У пацієнтів літнього віку пацієнтів зі зниженим об’ємом циркулюючої крові (у т. ч. при застосуванні діуретиків) або порушенням функції нирок застосування інгібіторів АПФ разом із НПЗЗ включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2 може призводити до погіршення функції нирок включаючи можливий розвиток гострої ниркової недостатності. Зазвичай після припинення застосування НПЗЗ стан пацієнта повертається до рівня що спостерігався до початку лікування.

Флуконазол. Супутнє застосування флуконазолу у дозі 200 мг 1 раз на добу призводило до підвищення концентрації целекоксибу у плазмі крові у 2 рази. Таке підвищення є наслідком інгібування  флуконазолом  метаболізму  целекоксибу який здійснюється ізоферментом CYP2C9. У пацієнтів які отримують флуконазол застосування препарату слід починати з найменшої рекомендованої дози.

Фуросемід. У деяких пацієнтів НПЗЗ можуть послаблювати натрійуретичний ефект фуросеміду і тіазидів. Така реакція пояснюється інгібуванням синтезу простагландинів у нирках.

Метотрексат. У дослідженні взаємодії лікарських засобів що проводилося за участю пацієнтів з ревматоїдним артритом які приймали метотрексат целекоксиб не впливав на фармакокінетику метотрексату.

Супутнє застосування НПЗЗ. Препарат не слід застосовувати одночасно з будь-якими дозами неаспіринових НПЗЗ через потенційне підвищення ризику розвитку побічних реакцій.

Особливості застосування.

Серцево-судинні тромботичні події. Тривале застосування препарату може підвищити ризик розвитку серйозних побічних серцево-судинних тромботичних подій інфаркту міокарда та інсульту які можуть призвести до летального наслідку.

Застосування всіх НПЗЗ як селективних так і неселективних стосовно ЦОГ-2 може мати аналогічний ризик. У пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями або факторами ризику їх розвитку ризик може бути вищим. Щоб звести до мінімуму потенційний ризик побічних серцево-судинних подій у пацієнтів які застосовують препарат кожному окремому пацієнту слід застосовувати найменшу ефективну дозу протягом найкоротшого періоду часу відповідно до цілей лікування. Лікарям та пацієнтам слід бути дуже уважними щодо розвитку таких подій навіть за відсутності симптомів з боку серцево-судинної системи у минулому. Слід проінформувати пацієнтів про ознаки та/або симптоми серйозної серцево-судинної токсичності та заходи яких необхідно вжити при їх появі.

Переконливі докази того що супутнє застосування аспірину зменшує підвищений ризик розвитку серйозних серцево-судинних тромботичних подій пов’язаних із застосуванням НПЗЗ відсутні. Супутнє застосування аспірину і целекоксибу підвищує ризик розвитку серйозних побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту.

У двох великих контрольованих клінічних дослідженнях застосування різних НПЗЗ селективних стосовно ЦОГ-2 для лікування болю у перші 10-14 днів після операції аортокоронарного шунтування було виявлено підвищення частоти виникнення інфаркту міокарда та інсульту.

Артеріальна гіпертензія. Як і у випадку з усіма НПЗЗ застосування препарату може призвести до виникнення або погіршення перебігу вже існуючої артеріальної гіпертензії що може зумовити підвищення частоти розвитку серцево-судинних подій. У пацієнтів які приймають тіазиди або петлеві діуретики ефективність терапії цими лікарськими засобами може зменшуватися при застосуванні НПЗЗ. Слід з обережністю застосовувати НПЗЗ у т. ч. целекоксиб пацієнтам з артеріальною гіпертензією. На початку застосування препарату і протягом усього курсу лікування слід здійснювати ретельний моніторинг артеріального тиску. Існують дані що у клінічному дослідженні CLASS частота розвитку артеріальної гіпертензії у пацієнтів які застосовували целекоксиб ібупрофен і диклофенак становила 2 4 % 4 2 % і 2 5 % відповідно.

Застійна серцева недостатність і набряки. У деяких пацієнтів які приймали НПЗЗ у т. ч. целекоксиб спостерігалися затримка рідини і набряки. Сумарна частота розвитку периферичних набряків через 9 місяців розрахована за методом Каплана-Мейєра у пацієнтів які приймали целекоксиб у дозі 400 мг двічі на добу (що у 4 і 2 рази перевищує дози рекомендовані для лікування остеоартриту і ревматоїдного артриту відповідно) ібупрофен у дозі 800 мг тричі на добу і диклофенак у дозі 75 мг двічі на добу становила відповідно 4 5 % 6 9 % і 4 7 %. Пацієнтам із затримкою рідини або серцевою недостатністю препарат слід застосовувати з обережністю.

Вплив на шлунково-кишковий тракт. Ризик розвитку виразки шлунково-кишкового тракту кровотечі або перфорації. НПЗЗ включаючи целекоксиб можуть спричиняти розвиток серйозних шлунково-кишкових явищ у т. ч. кровотечі утворення виразки і перфорації шлунка тонкого або товстого кишечника що може призвести до летального наслідку. Ці серйозні побічні реакції можуть виникати у пацієнтів які приймають НПЗЗ у будь-який час за наявності або відсутності попереджувальних симптомів. Симптоми були наявні лише в одного з п’яти пацієнтів у яких розвинулася серйозна побічна реакція з боку верхнього відділу шлунково-кишкового тракту при застосуванні НПЗЗ. Частота ускладненої виразки і виразки з клінічними симптомами через 9 місяців становила 0 78 % серед усіх пацієнтів дослідження CLASS і 2 19 % у підгрупі пацієнтів які приймали ацетилсаліцилову кислоту у низьких дозах. У пацієнтів віком понад 65 років ця частота через 9 місяців становила 1 40 % а при супутньому прийомі ацетилсаліцилової кислоти – 3 06 %. При більш тривалому застосуванні НПЗЗ існує тенденція до підвищення ймовірності розвитку серйозних побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту у будь-який момент під час курсу лікування. Однак ризик існує навіть при короткочасному лікуванні.

Слід з особливою обережністю призначати НПЗЗ пацієнтам у яких раніше спостерігалися виразкова хвороба або шлунково-кишкова кровотеча. У пацієнтів у яких раніше спостерігалися пептична виразка і/або шлунково-кишкова кровотеча і які приймають НПЗЗ ризик розвитку шлунково-кишкової кровотечі є вищим більш ніж у 10 разів порівняно з пацієнтами які не мають жодного з цих факторів ризику. До інших факторів що підвищують ризик розвитку шлунково-кишкової кровотечі у пацієнтів які приймають НПЗЗ належать супутнє застосування пероральних кортикостероїдів або антикоагулянтів більша тривалість лікування НПЗЗ паління вживання алкоголю літній вік і поганий загальний стан здоров’я. Більша частина спонтанних повідомлень про побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту з летальним наслідком стосується пацієнтів літнього віку або ослаблених пацієнтів і тому лікування таких пацієнтів слід проводити з особливою обережністю.

Щоб звести до мінімуму потенційний ризик розвитку побічних шлунково-кишкових явищ кожному окремому пацієнту слід застосовувати найменшу ефективну дозу протягом найкоротшого періоду часу відповідно до цілей лікування. Лікарям та пацієнтам необхідно бути дуже уважними щодо появи ознак і симптомів виникнення шлунково-кишкової виразки і кровотечі під час застосування препарату і у випадку підозри на розвиток серйозних побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту своєчасно проводити додаткове обстеження і лікування. Для пацієнтів які належать до групи високого ризику слід розглянути можливість застосування альтернативних видів лікування що не включають призначення НПЗЗ. Препарат протипоказаний пацієнтам з гострою шлунково-кишковою кровотечею.

Вплив на печінку. До 15 % пацієнтів які приймають НПЗЗ можуть мати граничне підвищення рівня одного або кількох печінкових ферментів а значне підвищення рівня АЛТ або АСТ (приблизно у     3 або більше разів відносно верхньої границі норми) спостерігалося приблизно у 1 % пацієнтів які брали участь у клінічних дослідженнях НПЗЗ. Такі відхилення лабораторних показників від норми можуть прогресувати залишатися незмінними або зникати при продовженні терапії. При застосуванні НПЗЗ у т. ч. целекоксибу спостерігалися поодинокі випадки тяжких печінкових реакцій включаючи жовтяницю і летальний блискавичний гепатит некроз печінки і печінкову недостатність (деякі з яких призводили до летального наслідку). Існують дані що у контрольованих клінічних дослідженнях частота виникнення граничного підвищення рівня печінкових ферментів (в 1 2-3 рази вище верхньої границі норми) становила 6 % для целекоксибу і 5 % для плацебо а значне підвищення рівня АЛТ і АСТ спостерігалося приблизно у 0 2 % пацієнтів які застосовували целекоксиб і у 0 3 % пацієнтів які отримували плацебо.

Під час застосування препарату за пацієнтами із симптомами і/або ознаками можливого порушення печінкової функції або відхиленнями показників печінкових проб від норми слід ретельно спостерігати на предмет розвитку більш тяжкої печінкової реакції. У разі появи клінічних ознак і симптомів захворювання печінки або розвитку системних проявів (наприклад еозинофілії висипання тощо) застосування препарату слід припинити.

Вплив на нирки. Тривале застосування НПЗЗ призводило до розвитку некрозу ниркових сосочків та інших видів ураження нирок. Ниркова токсичність також спостерігалася у пацієнтів у яких простагландини нирок відіграють компенсаторну роль у підтриманні ниркової перфузії. У таких пацієнтів застосування НПЗЗ може спричинити дозозалежне зменшення утворення простагландинів і як наслідок зниження ниркового кровотоку що може прискорити розвиток клінічних симптомів ниркової декомпенсації. До пацієнтів які мають найвищий ризик розвитку цієї реакції належать пацієнти з порушенням функції нирок серцевою недостатністю порушенням функції печінки пацієнти які приймають діуретики інгібітори АПФ антагоністи рецепторів ангіотензину II та пацієнти літнього віку. Зазвичай після припинення лікування НПЗЗ стан пацієнта повертається до такого як був до початку лікування. Вплив на нирки був подібний до впливу що спостерігався при застосуванні інших НПЗЗ. За необхідності призначення препарату рекомендується проводити ретельне спостереження за функцією нирок пацієнта.

Анафілактоїдні реакції. Як і для всіх НПЗЗ у цілому анафілактоїдні реакції спостерігалися у пацієнтів які раніше не застосовували целекоксиб. У пацієнтів які застосовували целекоксиб спостерігалися поодинокі випадки анафілактичних реакцій і ангіоневротичного набряку. Препарат не слід застосовувати пацієнтам з аспіриновою тріадою. Цей симптомокомплекс зазвичай розвивається у пацієнтів з бронхіальною астмою у яких спостерігається риніт за наявності чи відсутності назальних поліпів або у яких виникає тяжкий потенційно летальний бронхоспазм після прийому аспірину чи інших НПЗЗ. У випадку розвитку анафілактоїдної реакції слід звернутися по невідкладну медичну допомогу.

Реакції з боку шкіри. Препарат є сульфаніламідом і може спричиняти розвиток серйозних побічних реакцій з боку шкіри таких як ексфоліативний дерматит синдром Стівенса-Джонсона і синдром Лайєлла що можуть призвести до летального наслідку. Ці серйозні побічні реакції можуть виникати несподівано і розвиватися у пацієнтів у яких раніше не спостерігалося алергії на сульфаніламіди. Пацієнти повинні бути проінформовані про ознаки і симптоми що свідчать про серйозні зміни з боку шкіри; при першій появі шкірних висипань або будь-якої іншої ознаки підвищеної чутливості прийом препарату слід припинити.

Лікування кортикостероїдами. Не слід очікувати що препарат здатен замінити кортикостероїди або може застосовуватися для лікування кортикостероїдної недостатності. Раптове припинення лікування кортикостероїдами може призвести до загострення кортикостероїдозалежного захворювання. У випадку прийняття рішення про припинення застосування кортикостероїдів пацієнтам які отримували кортикостероїди тривалий час їх дозу слід знижувати поступово.

Гематологічні ефекти. У пацієнтів які застосовують препарат інколи спостерігається анемія. У контрольованих клінічних дослідженнях частота розвитку анемії становила 0 6 % при прийомі целекоксибу і 0 4 % при прийомі плацебо. Пацієнтам які приймають препарат упродовж тривалого часу у випадку появи будь-яких ознак або симптомів анемії чи втрати крові слід перевірити рівень гемоглобіну або гематокриту. Зазвичай препарат не впливає на кількість тромбоцитів протромбіновий час або частковий тромбопластиновий час і не інгібує агрегацію тромбоцитів при застосуванні у рекомендованих дозах.

Бронхіальна астма в анамнезі. Пацієнти із бронхіальною астмою можуть мати «аспіринову астму». Застосування аспірину пацієнтами з «аспіриновою астмою» асоціювалося з розвитком тяжкого бронхоспазму що може призвести до летального наслідку. Оскільки у таких пацієнтів чутливих до аспірину спостерігалися випадки перехресної реактивності (включаючи бронхоспазм) між аспірином та іншими НПЗЗ препарат не слід застосовувати пацієнтам з цією формою чутливості до аспірину і його слід з обережністю застосовувати пацієнтам з бронхіальною астмою в анамнезі.

Лабораторні аналізи. Оскільки серйозні шлунково-кишкові виразки і кровотечі можуть розвиватися за відсутності попереджувальних симптомів лікарям слід проводити спостереження на предмет появи ознак або симптомів шлунково-кишкової кровотечі. Пацієнтам які застосовують НПЗЗ протягом тривалого часу слід періодично проводити загальний і біохімічний аналізи крові. У разі збереження або збільшення відхилення від норми показників печінкових або ниркових проб застосування препарату слід припинити.

У контрольованих клінічних дослідженнях підвищення рівня азоту сечовини крові спостерігалося частіше у пацієнтів які застосовували целекоксиб порівняно з пацієнтами які отримували плацебо. Таке відхилення показників лабораторних аналізів від норми також спостерігалося у пацієнтів які отримували у цих дослідженнях НПЗЗ як препарати порівняння. Клінічна значущість цього відхилення показників від норми не визначена.

Запалення. Фармакологічна активність препарату щодо зменшення запалення і можливо зниження підвищеної температури тіла може послаблювати ці діагностичні ознаки при виявленні інфекційних ускладнень у випадках коли інфекція не підозрюється як причина болю.

Супутнє застосування НПЗЗ. Препарат не слід застосовувати одночасно з неаспіриновими НПЗЗ у будь-яких дозах через потенційне підвищення ризику розвитку побічних реакцій.

Застосування пацієнтам літнього віку. Серед загальної кількості пацієнтів які отримували целекоксиб у клінічних дослідженнях більш ніж 3300 осіб були віком
65-74 роки тоді як вік ще приблизно 1300 пацієнтів становив 75 років і більше. Значної різниці в ефективності для цих пацієнтів і молодших пацієнтів не спостерігалося. У клінічних дослідженнях в яких порівнювали функцію нирок за допомогою вимірювання швидкості клубочкової фільтрації рівня азоту сечовини крові та креатиніну а також функцію тромбоцитів за допомогою визначення часу кровотечі та агрегації тромбоцитів отримані результати не відрізнялися для добровольців літнього віку та молодих добровольців. Однак як і у випадку з іншими НПЗЗ у т. ч. НПЗЗ що селективно інгібують ЦОГ-2 кількість спонтанних повідомлень про побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту з летальним наслідком і гостру ниркову недостатність була більшою серед пацієнтів літнього віку ніж серед молодших пацієнтів.

Печінкова недостатність. Пацієнтам з печінковою недостатністю середнього ступеня (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) рекомендовану добову дозу препарату у капсулах слід зменшити на 50 %. Не рекомендується застосовувати препарат пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю.

Ниркова недостатність. Не рекомендується застосовувати препарат пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю.

Пацієнти з повільним метаболізмом субстратів ізоферменту CYP2C9. Слід з обережністю застосовувати целекоксиб пацієнтам з підтвердженим або підозрюваним (на основі результатів дослідження генотипу або анамнестичних даних щодо інших субстратів ізоферменту CYP2C9 (таких як варфарин фенітоїн)) повільним метаболізмом субстратів ізоферменту CYP2C9. Для пацієнтів з повільним метаболізмом (тобто з геном CYP2C9*3/*3) слід розглянути можливість розпочати лікування з половини найменшої рекомендованої дози. Для пацієнтів з ювенільним ревматоїдним артритом які мають повільний метаболізм субстратів ізоферменту CYP2C9 слід розглянути можливість проведення альтернативного лікування.

Препарат містить лактозу що слід враховувати пацієнтам із рідкісними спадковими формами непереносимості галактози недостатністю лактази синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Препарат не слід застосовувати на пізніх термінах вагітності починаючи з 30-го тижня оскільки він може спричинити передчасне закриття артеріальної протоки.

Категорія С безпечності застосування препарату у період вагітності. Категорія D безпечності застосування препарату при вагітності починаючи з 30-го тижня вагітності.

Досліджень за участю вагітних жінок не проводилося. Препарат слід застосовувати під час вагітності лише тоді коли потенційна користь від його застосування виправдовує потенційний ризик для плода.

Досліджень з оцінки впливу целекоксибу на закриття артеріальної протоки у людини не проводилося. Тому препарат не слід застосовувати під час III триместру вагітності.

Вплив препарату на перейми та пологи у вагітних жінок невідомий.

Годування груддю. Препарат слід з обережністю застосовувати жінкам які годують груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Під час застосування целекоксибу при виникненні таких небажаних реакцій як запаморочення вертиго або сонливість слід утримуватися від керування автотранспортом або від роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози. Перед прийняттям рішення про застосування препарату слід ретельно зважити потенційну користь і ризики застосування препарату та інших варіантів лікування. Кожному окремому пацієнту слід застосовувати найменшу ефективну дозу протягом найкоротшого періоду часу відповідно до цілей лікування.

Препарат можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Остеоартрит. Для послаблення ознак і симптомів остеоартриту рекомендована доза препарату становить 200 мг на добу та може застосовуватися однократно або двічі на добу по 100 мг.

Ревматоїдний артрит. Для послаблення ознак і симптомів ревматоїдного артриту рекомендована доза препарату становить 100-200 мг двічі на добу.

Анкілозуючий спондиліт. Для лікування ознак і симптомів анкілозуючого спондиліту рекомендована доза препарату становить 200 мг на добу та може застосовуватися однократно (1 раз на добу) або бути розподіленою на 2 прийоми (двічі на добу). За відсутності ефекту через 6 тижнів лікування варто спробувати застосувати добову дозу 400 мг. За відсутності ефекту через 6 тижнів застосування препарату у дозі 400 мг на добу лікування швидше за все є неефективним і слід розглянути можливість застосування альтернативних видів лікування.

Лікування гострого болю і первинної дисменореї. Початкова рекомендована доза препарату становить 400 мг. За необхідності у перший день можна застосувати додаткову дозу препарату що становить 200 мг. У наступні дні рекомендована доза становить 200 мг двічі на добу за потреби.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Для пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) рекомендовану добову дозу препарату слід зменшити на 50 %. Не рекомендується застосовувати препарат пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю.

Пацієнти з повільним метаболізмом субстратів ізоферменту CYP2C9. Слід з обережністю застосовувати целекоксиб пацієнтам з підтвердженим або підозрюваним (на основі результатів дослідження генотипу або анамнестичних даних щодо інших субстратів CYP2C9 (таких як варфарин фенітоїн)) повільним метаболізмом субстратів ізоферменту CYP2C9. Для пацієнтів з повільним метаболізмом (тобто з геном CYP2C9*3/*3) слід розглянути можливість розпочати лікування з половини найменшої рекомендованої дози. Для пацієнтів з повільним метаболізмом з ювенільним ревматоїдним артритом слід розглянути можливість проведення альтернативного лікування.

Діти. Препарат не показаний для застосування дітям.

Передозування. Симптоми які з’являються після гострого передозування НПЗЗ зазвичай обмежуються загальмованістю сонливістю нудотою блюванням і болем в епігастральній ділянці та загалом мають оборотний характер при проведенні підтримувального лікування. Може виникнути шлунково-кишкова кровотеча. Можуть спостерігатися артеріальна гіпертензія гостра ниркова недостатність пригнічення дихання та кома але у поодиноких випадках. При терапевтичному застосуванні НПЗЗ повідомляли про розвиток анафілактоїдних реакцій які також можуть виникати при передозуванні.

При передозуванні НПЗЗ пацієнтам слід проводити симптоматичне та підтримувальне лікування. Специфічних антидотів не існує. Інформації щодо виведення целекоксибу шляхом гемодіалізу не отримано але зважаючи на його високий ступінь зв’язування з білками плазми крові (>97 %) малоймовірно що діаліз буде корисним у випадку передозування. Протягом 4 годин після перорального прийому препарату пацієнтам із симптомами передозування або при значному передозуванні можна спровокувати блювання і/або призначити активоване вугілля (60-100 г дорослим) і/або осмотичне проносне. Через високий ступінь зв’язування препарату з білками плазми крові форсований діурез підлуження сечі гемодіаліз або гемоперфузія можуть бути неефективними.

Побічні реакції.

З боку шлунково-кишкового тракту: біль у животі біль у верхніх ділянках живота діарея диспепсія метеоризм нудота запор дивертикуліт дисфагія відрижка езофагіт гастрит гастроентерит гастроезофагеальний рефлюкс гастроезофагеальна рефлюксна хвороба геморой грижа стравохідного отвору діафрагми мелена сухість у роті стоматит тенезми блювання кишкова непрохідність перфорація кишечника шлунково-кишкова кровотеча коліт з кровотечею перфорація стравоходу панкреатит ілеус альвеолярний остит після видалення зуба (суха лунка).

З боку серцево-судинної системи: загострення артеріальної гіпертензії стенокардія захворювання коронарних артерій інфаркт міокарда відчуття посиленого серцебиття тахікардія непритомність застійна серцева недостатність фібриляція шлуночків емболія легеневої артерії порушення мозкового кровообігу периферична гангрена тромбофлебіт васкуліт тромбоз глибоких вен інфаркт головного мозку нестабільна стенокардія недостатність аортального клапана атеросклероз коронарних артерій синусова брадикардія гіпертрофія шлуночка.

Загальні: загострення алергії алергічна реакція біль у грудях кіста кіста яєчника генералізовані набряки набряк обличчя швидка втомлюваність підвищення температури тіла гарячі припливи грипоподібні симптоми біль периферичний біль біль у спині периферичні набряки випадкове ушкодження сепсис раптова смерть анафілактоїдна реакція ангіоневротичний набряк; відхилення лабораторних показників від норми включаючи подовження активованого часткового тромбопластинового часу наявність бактеріурії позитивний результат посіву крові підвищення артеріального тиску збільшення вмісту сечової кислоти у крові підвищення гематокриту відхилення від норми печінкових проб наявність протеїнурії підвищення рівня трансаміназ відхилення від норми показників загального аналізу сечі.

З боку центральної і периферичної нервової системи: судоми у ногах головний біль гіпертензія гіпестезія мігрень парестезія запаморочення вертиго.

З боку органів зору: плаваючі помутніння склистого тіла кон’юнктивальний крововилив.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: глухота шум у вухах лабіринтит.

З боку печінки та жовчовидільної системи: порушення функції печінки підвищення рівня СГОТ підвищення рівня СГПТ жовчнокам’яна хвороба гепатит жовтяниця печінкова недостатність.

Порушення метаболізму та харчування: підвищення рівня азоту сечовини крові підвищення рівня КФК гіперхолестеринемія гіперглікемія гіпокаліємія підвищення рівня небілкового азоту збільшення вмісту креатиніну підвищення рівня лужної фосфатази збільшення маси тіла гіпоглікемія гіпонатріємія гіперкаліємія гіпернатріємія зниження вмісту тестостерону у крові.

З боку опорно-рухового апарату: артралгія артроз міалгія синовіїт тендиніти епікондиліт розрив сухожилля.

З боку психіки: анорексія тривожність підвищення апетиту депресія нервозність сонливість безсоння атаксія самогубство асептичний менінгіт агевзія аносмія летальний внутрішньочерепний крововилив.

З боку системи крові: зниження рівня гемоглобіну анемія екхімоз носова кровотеча тромбоцитемія тромбоцитопенія агранулоцитоз апластична анемія панцитопенія лейкопенія.

З боку дихальної системи: бронхіт бронхоспазм загострення бронхоспазму кашель задишка ларингіт пневмонія фарингіт назофарингіт риніт синусит інфекція верхніх дихальних шляхів.

З боку шкіри та підшкірної тканини: алопеція дерматит реакція фоточутливості свербіж висипання (у т. ч. еритематозні макулопапульозні) зміни з боку шкіри сухість шкіри підвищене потовиділення кропив’янка мультиформна еритема ексфоліативний дерматит синдром Стівенса-Джонсона синдром Лайєлла медикаментозне висипання що супроводжується еозинофілією і системними проявами (DRESS-синдром або синдром підвищеної чутливості).

Порушення у місці застосування препарату: целюліт контактний дерматит.

З боку сечовидільної системи: альбумінурія цистит дизурія гематурія часте сечовипускання камені в нирках гостра ниркова недостатність інтерстиціальний нефрит.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. Капсули № 10 № 10х2 у блістерах у коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ТОВ «Фармацевтична компанія «Здоров’я».

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Україна 61013 м. Харків вул. Шевченка 22.