Інструкція до препарату Фазлодекс 250 мг/5 мл розчин для ін’єкцій шприц №2

Фазлодекс (faslodex) інструкція по застосуванню

Склад

діюча речовина: 1 попередньо заповнений шприц (5 мл) містить фулвестранту 250 мг;

допоміжні речовини: етанол 96 %, спирт бензиловий, бензилбензоат, олія рицинова.

Лікарська форма

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості:

прозора, від безбарвного до жовтого кольору, в’язка рідина.

Фармако-терапевтична група

Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Антиестрогенні засоби. Код АТХ L02B A03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти

Фулвестрант є конкурентним антагоністом естрогенових рецепторів (ЕР), спорідненість з якими порівнянна з естрадіолом. Фулвестрант блокує трофічну дію естрогенів, не проявляючи часткової агоністичної (естрогеноподібної) активності. Механізм дії пов’язаний з негативною регуляцією рівнів білків естрогенових рецепторів.

Клінічні дослідження за участю жінок у постменопаузі з первинним раком молочної залози показали, що фулвестрант порівняно з плацебо значно зменшує рівень білків ЕР при пухлинах із позитивними ЕР. Спостерігалося також значне зменшення експресії прогестеронових рецепторів, що узгоджується з відсутністю характерних для агоністів естрогенів ефектів. Також було показано, що фулвестрант у дозі 500 мг більшою мірою, ніж фулвестрант у дозі 250 мг, пригнічує ЕР і маркер проліферації Ki67 у пухлинах молочної залози при неоад’ювантному лікуванні жінок у постменопаузі.

Клінічна безпека та ефективність застосування лікарського засобу на пізніх стадіях раку молочної залози

Монотерапія

Клінічне дослідження фази 3 було проведено за участю 736 жінок у період постменопаузи з поширеним раком молочної залози, які мали рецидив захворювання на тлі чи після ад’ювантної ендокринної терапії або прогресування після ендокринної терапії з приводу поширеного захворювання. У дослідженні брали участь 423 пацієнтки, у яких захворювання рецидивувало чи прогресувало під час антиестрогенної терапії (підгрупа АЕ), і 313 пацієнток, у яких захворювання рецидивувало чи прогресувало на тлі лікування інгібіторами ароматази (підгрупа АІ). Це дослідження порівнювало ефективність та безпеку застосування лікарського засобу Фазлодекс у дозі 500 мг (n = 362) та у дозі 250 мг (n = 374). Головною кінцевою точкою була виживаність без прогресування захворювання (ВБП); ключові вторинні кінцеві точки ефективності включали частоту об’єктивної відповіді (ЧОВ), частоту клінічної ефективності (ЧКЕ) і загальну виживаність (ЗВ). Результати дослідження CONFIRM щодо ефективності узагальнено нижче у таблиці 1.

Таблиця 1. Узагальнення результатів аналізу головної кінцевої точки ефективності (ВБП) і ключових вторинних кінцевих точок ефективності у дослідженні CONFIRM

Перемінна	Тип оцінки; порівняння лікування	Фазлодекс 500 мг (n = 362)	Фазлодекс 250 мг (n = 374)	Порівняння груп (Фазлодекс 500 мг/Фазлодекс 250 мг)
				Співвідношення ризиків	95 % ДІ	p-значення
ВБП	K-M медіана у місяцях; співвідношення ризиків
Усі пацієнти		6,5	5,5	0,80	0,68; 0,94	0,006
– підгрупа AE (n=423)		8,6	5,8	0,76	0,62; 0,94	0,013
– підгрупа AI (n=313)a		5,4	4,1	0,85	0,67; 1,08	0,195
ЗВb	K-M медіана у місяцях; співвідношення ризиків
Усі пацієнти		26,4	22,3	0,81	0,69; 0,96	0,016c
– підгрупа AE (n=423)		30,6	23,9	0,79	0,63; 0,99	0,038c
– підгрупа AI (n=313)a		24,1	20,8	0,86	0,67; 1,11	0,241c
Перемінна	Тип оцінки; порівняння лікування	Фазлодекс 500 мг (n = 362)	Фазлодекс 250 мг (n = 374)	Порівняння між групами (Фазлодекс 500 мг/Фазлодекс 250 мг)
				Абсолютна різниця у %	95 % ДІ
ЧОВd	% пацієнтів з ОВ; абсолютна різниця у %
Усі пацієнти		13,8	14,6	–0,8	–5,8; 6,3
– підгрупа AE (n=296)		18,1	19,1	–1,0	8,2; –9,3
– підгрупа AI (n=205)a		7,3	8,3	–1,0	–5,5; 9,8
ЧКЕe	% пацієнтів з КЕ; абсолютна різниця у %
Усі пацієнти		45,6	39,6	6,0	–1,1; 13,3
– підгрупа AE (n=423)		52,4	45,1	7,3	–2,2; 16,6
– підгрупа AI (n=313) a		36,2	32,3	3,9	–6,1; 15,2

а Фазлодекс показаний пацієнткам, у яких хвороба рецидивувала або прогресувала на тлі антиестрогенної терапії. Результати у підгрупі АІ не є остаточними.

b Значення ЗВ представлене для остаточного аналізу виживаності при 75 % обробці даних.

с Номінальне р-значення без будь-яких коригувань, зроблених для повторюваності між первинними аналізами загальної виживаності при 50 % обробці та оновленими аналізами виживаності при 75 % обробці даних.

d ЧОВ була проаналізована у пацієнток, відповідь яких оцінювалася на вихідному рівні (тобто вони мали прояви захворювання, які можна було оцінити на вихідному рівні: 240 пацієнток у групі застосування Фазлодекс у дозі 500 мг і 261 пацієнтка у групі застосування Фазлодекс у дозі 250 мг).

e Пацієнти з кращою об’єктивною відповіддю у вигляді повної відповіді, з частковою відповіддю або стабілізацією захворювання впродовж ≥ 24 тижнів.

ВБП – виживаність без прогресування захворювання; ЧОВ – частота об’єктивної відповіді; ОВ – об’єктивна відповідь; ЧКЕ – частота клінічної ефективності; КЕ – клінічна ефективність; ЗВ – загальна виживаність; К-М – Каплан – Мейєр; ДІ – довірчий інтервал; AI – інгібітор ароматази; АЕ – антиестроген.

Було проведено рандомізоване подвійно сліпе з подвійним маскуванням мультицентрове дослідження фази 3 з вивчення ефективності лікарського засобу Фазлодекс 500 мг у порівнянні з анастрозолом 1 мг у жінок у постменопаузі з місцевопоширеним або метастатичним раком молочної залози з позитивними естроген- і/або прогестерон-рецепторами, які раніше не отримували гормонотерапії. Загалом 462 пацієнтки були послідовно рандомізовані 1:1 в групу фулвестранту 500 мг або анастрозолу 1 мг.

Рандомізація була стратифікована за ознаками захворювання (місцевопоширений рак або метастатичний), попередньо проведеною хіміотерапією у разі поширеного захворювання та клінічними проявами захворювання.

Первинною кінцевою точкою ефективності була виживаність без прогресування захворювання (ВБП) за оцінкою дослідника відповідно до RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Ключовими вторинними точками ефективності були прийняті загальна виживаність (ЗВ) та частота об’єктивної відповіді (ЧОВ).

Медіана віку пацієнток, залучених у це дослідження, становила 63 роки (у діапазоні від 39 до 90 років). У більшості пацієнток (87,0 %) спостерігалася метастатична форма захворювання на початку дослідження. П’ятдесят п’ять відсотків (55 %) пацієнток мали метастази у внутрішні органи на початку дослідження. Загалом 17,1 % пацієнток отримували хіміотерапію раніше у зв’язку з поширеним захворюванням; 84,2 % пацієнток мали вимірювані прояви захворювання.

Достовірні результати спостерігалися у більшості пацієнток з попередньо визначених підгруп. У підгрупі пацієнток з метастазами не у внутрішні органи (n=208), які отримували Фазлодекс, показник ВР (відношення ризиків) становив 0,592 (95 % ДІ: 0,419; 0,837) порівняно з пацієнтками, які отримували анастрозол. У підгрупі пацієнток з метастазами у внутрішні органи (n = 254), які отримували Фазлодекс, показник ВР становив 0,993 (95 % ДІ: 0,740; 1,331), порівняно з пацієнтками, які отримували анастрозол. Результати ефективності дослідження FALCON наведено в таблиці 2 та на графіку 1.

Таблиця 2. Узагальнення результатів аналізу первинної кінцевої точки ефективності (ВБП) і ключових вторинних кінцевих точок ефективності у дослідженні FALCON (оцінювання дослідником, вибірка «усі рандомізовані пацієнти відповідно до призначеного лікування»).

	Фазлодекс 500 мг (n = 230)	Анастрозол 1 мг (n = 232)
Виживаність без прогресування
Кількість випадків ВБП (%)	143 (62,2 %)	166 (71,6 %)
ВБП відношення ризиків (95 % ДІ) та р-значення	ВР  0,797 (0,637–0,999) р = 0,0486
Медіана ВБП [місяць (95 % ДІ)]	16,6 (13,8; 21,0)	13,8 (12,0; 16,6)
Кількість випадків ЗВ*	67 (29,1 %)	75 (32,3 %)
Загальна виживаність відношення ризиків (95% ДІ) та р-значення	ВР  0,875 (0,629–1,217) р = 0,4277
ЧОВ**	89 (46,1%)	88 (44,9%)
ЧОВ відношення шансів (95 % ДІ) та р-значення	ВШ  1,074 (0,716–1,614) р = 0,7290
Медіана тривалості відповіді (місяців)	20,0	13,2
ЧКЕ (частота клінічної ефективності)	180 (78,3%)	172 (74,1%)
ЧКЕ відношення шансів (95 % ДІ) та p-значення	ВШ  1,253 (0,815–1,932) р = 0,3045

*(31% обробка) – аналіз ЗВ не є фінальним.

**Для пацієнток з вимірюваними проявами хвороби.

Два клінічні дослідження фази 3 були проведені в цілому з участю 851 жінки у постменопаузі з пізніми стадіями раку молочної залози, які мали рецидив захворювання на тлі чи після ад’ювантної гормональної терапії або прогресування після гормональної терапії з приводу пізніх стадій захворювання. Сімдесят сім відсотків (77 %) популяції дослідження хворіли на рак молочної залози з позитивними естрогеновими рецепторами. Ці дослідження порівнювали безпеку та ефективність щомісячного введення лікарського заосбу Фазлодекс у дозі 250 мг зі щоденним введенням 1 мг анастрозолу (інгібітора ароматази). Загалом Фазлодекс у щомісячній дозі 250 мг був принаймні настільки ж ефективним, як анастрозол, у значенні виживаності без прогресування захворювання, об’єктивної відповіді і часу до смерті. Між двома групами лікування не було статистично значущої різниці за жодною з цих кінцевих точок. Головною кінцевою точкою була виживаність без прогресування захворювання. Об’єднаний аналіз обох досліджень показав, що прогресування спостерігалось у 83 % пацієнток, які отримували Фазлодекс, порівняно з 85 % пацієнток, які отримували анастрозол. Об’єднаний аналіз обох досліджень виявив, що співвідношення ризиків для лікарського засобу Фазлодекс у дозі 250 мг та анастрозолу щодо параметра виживаності без прогресування захворювання становило 0,95 (95 % ДІ 0,82–1,10). Рівень об’єктивної відповіді для лікарського засобу Фазлодекс у дозі 250 мг становив 19,2 % порівняно з 16,5 % для анастрозолу. Медіана часу до смерті становила 27,4 місяця для пацієнток, які отримували Фазлодекс, і 27,6 місяця для пацієнток, які отримували анастрозол. Співвідношення ризиків лікарського засобу Фазлодекс у дозі 250 мг та анастрозолу щодо часу до смерті становило 1,01 (95 % ДІ 0,86–1,19).

Комбінована терапія з палбоциклібом

Міжнародне рандомізоване подвійно сліпе мультицентрове дослідження фази 3 в паралельних групах для вивчення застосування лікарського засобу Фазлодекс 500 мг з палбоциклібом 125 мг порівняно із застосуванням лікарського засобу Фазлодекс 500 мг з плацебо проводилося за участю жінок із HR-позитивним, HER2-негативним місцевопоширеним раком молочної залози, який не піддається резекції або променевій терапії з лікувальною метою, незалежно від статусу менопаузи, у яких захворювання прогресувало після раніше проведеної ендокринної терапії у складі (нео)ад’ювантної терапії або при метастазах.

Загалом 521 жінку в період пре-/пери- та постменопаузи з прогресуванням захворювання протягом 12 місяців або після завершення ад’ювантної ендокринної терапії, або протягом 1 місяця чи після завершення попередньої ендокринної терапії поширеного захворювання було рандомізовано у співвідношенні 2:1 до групи застосування лікарського засобу Фазлодекс з палбоциклібом або лікарського засобу Фазлодекс з плацебо та стратифіковано за задокументованою чутливістю до попередньої гормональної терапії, статусом менопаузи на момент включення у дослідження (в період пре-/пери- або постменопаузи) та наявністю метастазів у внутрішні органи. Жінки в період пре-/перименопаузи отримували агоніст ЛГРГ гозерелін. Пацієнти з поширеним/метастатичним, симптоматичним, вісцеральним захворюванням із ризиком небезпечних для життя ускладнень у короткостроковій перспективі (включно з пацієнтками з масивним неконтрольованим випотом [плевральним, перикардіальним, перитонеальним], легеневим лімфангітом і ураженням печінки понад 50 %) не могли бути залучені в дослідження.

Пацієнтки продовжували отримувати призначене лікування до об’єктивного прогресування захворювання, погіршення симптомів, неприйнятної токсичності, смерті або відкликання згоди на участь у дослідженні. Перехресна зміна лікування в групах не дозволялася.

Пацієнтки були ретельно розподілені за початковими демографічними і прогностичними характеристиками у групи Фазлодекс плюс палбоцикліб та групу Фазлодекс плюс плацебо. Медіана віку включених у дослідження пацієнток становила 57 років (діапазон 29, 88). У кожній групі лікування більшість учасниць дослідження належали до європеоїдної раси, мали зареєстровану чутливість до попередньої гормональної терапії та були в періоді постменопаузи. Приблизно 20 % пацієнток були в періоді пре-/перименопаузи. Усі пацієнтки попередньо отримували системну терапію, і більшість пацієнток кожної групи лікування попередньо отримували хіміотерапію з приводу первинного діагнозу. Більш ніж половина пацієнток (62 %) мали функціональний статус за ECOG PS 0, у 60 % пацієнток були метастази у внутрішні органи і 60 % пацієнток отримали більше 1 попередньої гормональної терапії з приводу первинного діагнозу.

Первинною кінцевою точкою дослідження була виживаність без прогресування захворювання, визначеного за критеріями RECIST 1.1, за оцінкою дослідника. Додаткові аналізи ВБП було визначено на підставі оцінки незалежної центральної радіологічної експертизи. Вторинні кінцеві точки включали ОВ, ЧКЕ, загальну виживаність (ЗВ), безпеку та час до погіршення симптомів (TTD) за кінцевою точкою інтенсивності болю.

Дослідження досягло своєї основної кінцевої точки – тривалої ВБП за оцінками дослідника при проміжному аналізі 82 % запланованих даних ВБП; результати були вищими заздалегідь визначеної межі ефективності Хейбіттла–Пето (α=0,00135), демонструючи статистично значуще подовження ВБП і клінічно значущий ефект лікування. Медіана виживаності без прогресування захворювання при застосуванні комбінації Фазлодекс плюс палбоцикліб та комбінації Фазлодекс плюс плацебо становила 11,2 місяця та 4,6 місяця відповідно. Більш докладну інформацію щодо ефективності наведено у таблиці 3.

Після середнього періоду подальшого спостереження тривалістю 45 місяців був проведений заключний аналіз ЗВ на основі 310 небажаних явищ (60 % від рандомізованих пацієнтів). Виявлено різницю в середній ЗВ тривалістю 6,9 місяця у групі застосування палбоциклібу з фулвестрантом у порівнянні з плацебо з фулвестрантом; цей результат не був статистично достовірним на заданому рівні значущості 0,0235 (односторонній). У групі застосування плацебо з фулвестрантом 15,5 % з рандомізованих пацієнтів отримували палбоцикліб та інші інгібітори циклінзалежної кінази як наступні курси лікування після прогресування захворювання.

Результати аналізів ВБП та дані заключної ЗВ, оцінені дослідником, у дослідженні PALOMA3 представлено в таблиці 3.

Таблиця 3. Результати щодо ефективності, дослідження PALOMA3 (за оцінкою дослідника, вибірка пацієнтів «усі рандомізовані пацієнти відповідно до призначеного лікування»)

	Оновлений аналіз (дата закінчення збору даних – 23 жовтня 2015 р.)
	Фазлодекс плюс палбоцикліб (N=347)	Фазлодекс плюс плацебо (N=174)
Виживаність без прогресування
Медіана [місяців (95 % ДІ)]	11,2 (9,5;  12,9)	4,6 (3,5;  5,6)
Відношення ризиків (95 % ДІ) і р-значення	0,497 (0,398;  0,620), p<0,000001
Вторинні кінцеві точки ефективності*
ОВ [% (95% ДІ)]	26,2 (21,7;  31,2)	13,8 (9,0;  19,8)
ОВ (прояви захворювання, які піддаються вимірюванню) [% (95% ДІ)]	33,7 (28,1;  39,7)	17,4 (11,5;  24,8)
ЧКЕ [% (95% ДІ)]	68,0 (62,8;  72,9)	39,7 (32,3;  47,3)
Заключна загальна виживаність (ЗВ) (дата завершення збору даних – 13 квітня 2018)
Число подій (%)	201 (57,9)	109 (62,6)
Медіана [місяців (95 % ДІ)]	34,9 (28,8 – 40,0)	28,0 (23,6 – 34,6)
Відношення ризиків (95 % ДІ) і р-значення†	0,814 (0,644 – 1,029) p=0,0429†*

* Статистично недостовірно.

† Односторонні р-значення, стратифіковані згідно з лог-ранговим критерієм за наявністю вісцеральних метастазів та чутливістю до попередньої ендокринної терапії на момент рандомізації.

Зниження ризику прогресування захворювання або смерті на користь групи застосування Фазлодекс плюс палбоцикліб спостерігалося в усіх окремих підгрупах пацієнток, визначених за показниками стратифікації й початковими характеристиками. Ефект був показовим у жінок у пре-/перименопаузі (ВР 0,46 [95% ДІ: 0,28; 0,75]) та жінок у постменопаузі (ВР 0,52 [95% ДІ: 0,40; 0,66]), а також у пацієнток з метастазами у внутрішні органи (ВР 0,50 [95% ДІ: 0,38; 0,65]) та пацієнток без метастазів у внутрішні органи (ВР 0,48 [95% ДІ: 0,33; 0,71]). Користь також спостерігалась незалежно від ліній попередньої терапії за наявності метастазів, при 0 (ВР 0,59 [95% ДІ: 0,37; 0,93]), 1 (ВР 0,46 [95% ДІ: 0,32; 0,64]), 2 (ВР 0,48 [95% ДІ: 0,30; 0,76]) або ≥3 ліній (ВР 0,59 [95% ДІ: 0,28; 1,22]). Додаткові показники ефективності (ОВ і ЧПВ), які оцінювали в підгрупах пацієнтів із вісцеральним захворюванням або без нього, показано у таблиці 4.

Таблиця 4. Результати дослідження PALOMA3 щодо ефективності при вісцеральному та невісцеральному захворюванні (вибірка «усі рандомізовані пацієнти відповідно до призначеного лікування»)

	Вісцеральне захворювання		Невісцеральне захворювання
	Фазлодекс плюс палбоцикліб (N=206)	Фазлодекс плюс плацебо (N=105)	Фазлодекс плюс палбоцикліб (N=141)	Фазлодекс плюс плацебо (N=69)
ОВ [% (95% ДІ)]	35,0 (28,5;  41,9)	13,3 (7,5;  21,4)	13,5 (8,3;  20,2)	14,5 (7,2;  25,0)
ЧПВ*, медіана [місяців (діапазон)]	3,8 (3,5;  16,7)	5,4 (3,5;  16,7)	3,7 (1,9;  13,7)	3,6 (3,4;  3,7)

*Результати відповідей на підставі підтверджених і непідтверджених відповідей.

N – кількість пацієнтів; ДІ – довірчий інтервал; ОВ – об’єктивна відповідь; ЧПВ – час до першої відповіді пухлини.

Було зібрано інформацію про симптоми, про які повідомляли пацієнти, і проведено загальну оцінку якості життя з використанням анкети, розробленої Європейською організацією досліджень і лікування раку (EORTC) (QLQ)-C30, і модуля для раку молочних залоз (EORTC QLQ-BR23). Загалом 335 пацієнтів із групи застосування лікарського засобу Фазлодекс з палбоциклібом і 166 пацієнтів із групи застосування лікарського засобу Фазлодекс з плацебо відповіли на анкету на початку дослідження і принаймні під час 1-го візиту після початку.

Час до погіршення був заздалегідь встановлений як час між початковим рівнем болю й першим виникненням збільшення ≥10 балів у порівнянні з початковим станом за шкалою больового симптому. Включення палбоциклібу до схеми лікування лікарським засобом Фазлодекс призвело до значної затримки часу до погіршення симптомів болю в порівнянні з застосуванням лікарського засобу Фазлодекс з плацебо (в середньому 8,0 місяця порівняно з 2,8 місяця, ВР 0,64 [95 % ДІ: 0,49; 0,85]; p<0,001).

Вплив на ендометрій у постменопаузальний період

Доклінічні дані свідчать про відсутність стимулюючого впливу фулвестранту на ендометрій у постменопаузальний період. Двотижневе дослідження за участю здорових добровольців у постменопаузальному періоді, які отримували етинілестрадіол у дозі 20 мкг на добу, показало, що порівняно з попереднім лікуванням плацебо попереднє лікування лікарським засобом Фазлодекс у дозі 250 мг призводило до значного зменшення стимулюючого впливу на ендометрій у постменопаузальний період за даними ультразвукового вимірювання товщини ендометрія.

Неоад’ювантне лікування тривалістю до 16 тижнів у пацієнтів з раком молочної залози, які отримували лікування або лікарським засобом Фазлодекс у дозі 500 мг, або Фазлодекс у дозі 250 мг, не призводило до клінічно значущих змін у товщині ендометрія, що вказувало на відсутність агоністичного впливу. На сьогодні немає доказів небажаного впливу на ендометрій при лікуванні пацієнток з раком молочної залози. Немає доступних даних відносно морфологічної структури ендометрія.

У двох короткострокових дослідже