Еверолімус – селективний інгібітор mTOR (мішені рапаміцину у ссавців). mTOR являє собою основну серин-треонінкіназу, активність якої підвищується при розвитку багатьох видів онкологічних захворювань людини.

Еверолімус зв’язується з внутрішньоклітинним білком FKBP-12, утворюючи комплекс, що пригнічує активність комплексу 1 mTOR (mTORC1). Пригнічення сигнального шляху mTORC1 перешкоджає трансляції та синтезу білків шляхом зниження активності рибосомальної протеїнкінази S6 (S6K1) та еукаротичного фактора елонгації 4E-зв’язуючого білка (4EBP-1), що регулює білки, задіяні у клітинному циклі, ангіогенезі та гліколізі. Вважається, що S6K1 фосфорилює домен 1 активаційної функції рецептора естрогену, який відповідає за ліганд-незалежну активацію рецепторів. Еверолімус знижує рівні фактора росту ендотелію судин (VEGF), який посилює процеси ангіогенезу пухлини. У пацієнтів із туберозно-склерозним комплексом (ТСК) лікування еверолімусом призводить до підвищення концентрації VEGF‑A та зниження VEGF‑D. Еверолімус – сильнодіючий інгібітор росту та проліферації пухлинних клітин, клітин ендотелію, фібробластів та гладком’язових клітин кровоносних судин, він знижує гліколіз у солідних пухлинах in vitro та in vivo.

Фармакокінетика.

Абсорбція.

У пацієнтів із солідними пухлинами на пізній стадії максимальні концентрації (Cmax) еверолімусу досягаються через медіану часу, що дорівнює 1 годині, після щоденного застосування 5 або 10 мг еверолімусу натще або з легкою нежирною їжею. Значення Cmax пропорційне дозі у діапазоні від 5 до 10 мг. Еверолімус належить до субстратів та помірних інгібіторів PgP.

Вплив їжі.

У здорових добровольців їжа з високим вмістом жирів знижувала системну експозицію 10 мг еверолімусу (виміряну за допомогою AUC) на 22 %, а Cmax – на 54 %. Нежирна їжа знижувала AUC на 32 %, а Cmax – на 42 %. Проте їжа не мала очевидного впливу на профіль «концентрація–час» для постабсорбційної фази.

Відносна біодоступність/біоеквівалентність.

У дослідженні відносної біодоступності значення AUC0‑inf при прийомі таблеток еверолімусу в дозі 5 × 1 мг у вигляді водної суспензії було еквівалентне відповідному значенню при прийомі інтактних таблеток еверолімусу в дозі 5 × 1 мг. Значення Cmax при прийомі таблеток еверолімусу в дозі 5 × 1 мг у вигляді суспензії становило 72 % від відповідного значення при прийомі інтактних таблеток еверолімусу в дозі 5 × 1 мг.

Розподіл.

Співвідношення кров/плазма для еверолімусу, що залежить від концентрації в діапазоні від 5 до 5000 нг/мл, становить від 17 до 73 %. Кількість еверолімусу, що міститься у плазмі, становить приблизно 20 % від загальної концентрації у крові, що спостерігається у хворих на рак, які застосовують еверолімус по 10 мг/добу. Зв’язування з білками плазми становить приблизно 74 % як у здорових добровольців, так і в пацієнтів із помірними порушеннями функції печінки.

У пацієнтів із прогресуючими солідними пухлинами Vd становив 191 л для видимих центральних частин і 517 л‒для видимих периферичних частин.

Метаболізм.

Еверолімус – субстрат CYP3A4 та Р-глікопротеїну (PgP). Після перорального застосування еверолімус є основним циркулюючим компонентом у крові людини. У крові людини були виявлені 6 основних метаболітів еверолімусу, включаючи 3 моногідроксильовані метаболіти, 2 гідроксильовані продукти з відкритим кільцем та фосфатидилхоліновий кон’югат еверолімусу. Ці метаболіти були також виявлені у тварин, на яких проводилися дослідження токсичності. Активність цих метаболітів була майже у 100 разів меншою за активність еверолімусу. Отже, еверолімус відіграє головну роль у загальній фармакологічній активності.

Елімінація.

Середнє значення CL/F еверолімусу після щоденної дози 10 мг у пацієнтів із солідними пухлинами на пізній стадії дорівнювало 24,5 л/годину. Середній елімінаційний період напіввиведення еверолімусу становить приблизно 30 годин.

Спеціальних досліджень виведення за участю онкопацієнтів не проводилося, проте є дані досліджень за участю пацієнтів, які перенесли трансплантацію. Після застосування одноразової дози еверолімусу, міченого радіоактивним ізотопом, разом із циклоспорином 80 % радіоактивності виводилося з фекаліями, а 5 % – із сечею. У калі та сечі вихідна речовина виявлена не була.

Фармакокінетика рівноважного стану.

Після застосування еверолімусу у пацієнтів із солідними пухлинами на пізній стадії рівноважне значення AUC0-τ було пропорційне дозі в діапазоні денних доз від 5 до 10 мг. Рівноважний стан досягався протягом 2 тижнів. Значення Cmax пропорційне дозі в діапазоні від 5 до 10 мг. Значення tmax спостерігається через 1-2 години після застосування дози. Значення AUC0-τ та мінімальна концентрація перед застосуванням дози значно корелювали.

Особливі групи пацієнтів.

Порушення функції печінки.

Безпека, переносимість та фармакокінетика еверолімусу оцінювалися у двох дослідженнях одноразових пероральних доз еверолімусу за участю 8 та 34 дорослих пацієнтів із порушеннями функції печінки порівняно з особами з нормальною функцією печінки.

У першому дослідженні середнє значення AUC еверолімусу у 8 осіб з помірним порушенням функції печінки (клас В за Чайлдом-П’ю) вдвічі перевищувало показник, зафіксований у 8 осіб з нормальною функцією печінки.

У другому дослідженні за участю 34 осіб із різним ступенем порушення функції печінки експозиція еверолімусу (тобто AUC0‑inf) у пацієнтів із легкими (клас А за Чайлдом-П’ю), помірними (клас В за Чайлдом-П’ю) та тяжкими (клас С за Чайлдом-П’ю) порушеннями печінки була відповідно у 1,6, 3,3 та 3,6 раза вище, ніж у здорових добровольців.

Результати моделювання фармакокінетики еверолімусу при багаторазовому застосуванні свідчать на користь дозування еверолімусу пацієнтам із порушеннями функції печінки залежно від їхнього статусу за класифікацією Чайлда-П’ю.

Виходячи з результатів двох досліджень, пацієнтам із порушеннями функції печінки рекомендована корекція дози.

Порушення функції нирок

У пацієнтів із солідними пухлинами на пізній стадії суттєвого впливу кліренсу креатиніну (25‑178 мл/хв) на значення CL/F еверолімусу виявлено не було. Порушення функції нирок після трансплантації (діапазон кліренсу креатиніну 11‑107 мл/хв) не впливали на фармакокінетику еверолімусу в пацієнтів, які перенесли трансплантацію.

Педіатрична популяція.

У пацієнтів із субепендимальною гигантоклітинною астроцитомою (СЕГА) рівноважні концентрації еверолімусу були дозопропорційними у добових дозах від 1,35 до 14,4 мг/м2.

У пацієнтів із СЕГА віком до 10 років та пацієнтів віком 10‑18 років середні геометричні значення Cmin, нормалізовані щодо дози у мг/м2, були меншими відповідно на 54 % та 40 % порівнянно з такими у дорослих (від 18 років), що дає змогу припустити, що значення кліренсу еверолімусу вище у молодших пацієнтів. Обмежені дані щодо пацієнтів віком до 3 років (n=13) вказують на те, що нормалізований щодо площі поверхні тіла ( ППТ) кліренс у пацієнтів із малою ППТ (ППТ = 0,556 м2) приблизно у 2 рази вищий, ніж у дорослих. Таким чином, вважається, що рівноважного стану у пацієнтів віком до 3 років можна досягти швидше.

Фармакокінетика еверолімусу не досліджувалась у пацієнтів віком до 1 року. Однак повідомлялось, що активність CYP3A4 знижується при народженні та збільшується протягом першого року життя, що негативно впливає на кліренс у цій групі пацієнтів.

Результати досліджень фармакокінетичного аналізу популяції з участю 111 пацієнтів віком від 1,0 до 27,4 року (включаючи 18 пацієнтів віком від 1 до 3 років із ППТ 0,42– 0,74 м2) показали, що нормалізований щодо ППТ кліренс загалом вищий у молодих пацієнтів. Імітаційні моделі, що використовуються для фармакокінетичного аналізу популяції, показали, що початкова доза 7 мг/м2 необхідна для досягнення значення Cmin у межах від 5 до 15 нг/мл у пацієнтів віком до 3 років. Таким чином, вища початкова доза 7 мг/м2 рекомендується для пацієнтів віком від 1 до 3 років.

Пацієнти літнього віку.

При фармакокінетичній оцінці онкологічних хворих значного впливу віку (27‑85 років) на кліренс еверолімусу при пероральному застосуванні виявлено не було.

Етнічна приналежність.

Кліренс еверолімусу при пероральному застосуванні (CL/F) однаковий у пацієнтів монголоїдної та європеоїдної раси з однаковою функцією печінки. З огляду на аналіз популяційної фармакокінетики, кліренс при пероральному застосуванні (CL/F) у пацієнтів негроїдної раси, які перенесли трансплантацію, в середньому на 20 % вищий.

Показання

Лікування у комбінації з екземестаном прогресуючого гормон-рецептор-позитивного, HER2–негативного раку молочної залози у жінок у постменопаузному періоді, у яких відсутні швидкопрогресуючі захворювання внутрішніх органів, якщо попередня терапія нестероїдними інгібіторами ароматази призвела до рецидиву або прогресування.

Лікування пацієнтів із нирковоклітинною карциномою на пізній стадії, у яких захворювання прогресує на тлі або після VEGF-терапії (спрямованої на фактор росту ендотелію судин).

Лікування неоперабельних або метастатичних, добре чи помірно диференційованих нейроендокринних пухлин підшлункової залози у дорослих пацієнтів з прогресуючим захворюванням.

Лікування пацієнтів із субепендимальною гігантоклітинною астроцитомою (СЕГА), пов’язаною з туберозно-склерозним комплексом (ТСК), що вимагає терапевтичного втручання, за винятком хірургічного.

Доказом ефективності лікування є зміни у об’ємі СЕГА. Подальший клінічний результат, такий як покращення пов’язаних із захворюванням симптомів, не виявлений.

Лікування дорослих пацієнтів із нирковою ангіоміоліпомою, пов’язаною із ТСК, у яких існує ризик ускладнень (наприклад, розмір пухлини, наявність аневризми, наявність декількох пухлин або двобічні пухлини), які не потребують хірургічного втручання.

Доказом ефективності лікування є аналіз змін у сумарному об’ємі ангіоміоліпоми.

Лікування пацієнтів із нейроендокринними пухлинами шлунково-кишкового тракту або легень. Препарат Еверолімус-Віста призначений для лікування неоперабельних або метастатичних, добре диференційованих (ступеня 1 або ступеня 2) нефункціонуючих нейроендокринних пухлин шлунково-кишкового тракту або легень у дорослих із прогресивним захворюванням.

Протипоказання Еверолімусу-Віста

Підвищена чутливість до діючої речовини, інших похідних рапаміцину або до будь-якої допоміжної речовини препарату. Чутливість до сиролімусу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Еверолімус є субстратом CYP3A4, а також субстратом та помірним інгібітором PgP. Отже, на абсорбцію та подальшу елімінацію еверолімусу можуть впливати речовини, що діють на CYP3A4 та/або PgP. In vitro еверолімус є конкурентним інгібітором CYP3A4 та змішаним інгібітором CYP2D6.

Відомі та потенційні взаємодії з деякими інгібіторами та індукторами CYP3A4 та PgP зазначені в таблиці 1.

Інгібітори CYP3A4 та PgP, що підвищують концентрацію еверолімусу.

Речовини, що інгібують CYP3A4 або PgP, можуть підвищувати концентрацію еверолімусу в крові, уповільнюючи метаболізм або ефлюкс еверолімусу з клітин кишечнику.

Індуктори CYP3A4 та PgP, що знижують концентрацію еверолімусу.

Речовини, що індукують CYP3A4 або PgP, можуть знижувати концентрацію еверолімусу в крові, прискорюючи метаболізм або ефлюкс еверолімусу з клітин кишечнику.

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) і правастатин (субстрат Pg).

Одноразове застосування еверолімусу здоровими добровольцями одночасно з аторвастатином або правастатином не впливало на фармакокінетику аторвастатину, правастатину і еверолімусу та на загальну біореактивність HMG-Co-редуктази у плазмі крові клінічно значущою мірою. Однак ці результати не можуть екстраполюватися на інші інгібітори HMG-Co-редуктази.

Пацієнтів необхідно перевірити щодо розвитку рабдоміолізу та інших побічних ефектів.

Мідазолам (субстрат CYP3A4A).

У процесі двоперіодного перехресного дослідження лікарської взаємодії фіксованої послідовності 25 здорових добровольців застосовували перорально разову дозу 4 мг мідазоламу в період 1. В період 2 вони застосовували еверолімус 10 мг 1 раз на добу протягом 5 днів і одноразову дозу 4 мг мідазоламу з останньою дозою еверолімусу. Cmax мідазоламу збільшилася в 1,25 раза (90 % ДІ, 1,14-1,37), AUC∞ збільшилася в 1,30 раза (1,22‑1,39). Період напіввиведення мідазоламу залишався незмінним. Це дослідження показало, що еверолімус є слабким інгібітором CYP3A4.

Таблиця 1.

Вплив інших діючих речовин на еверолімус:

Активна речовина за видом взаємодії		Взаємодія – зміна AUC/C_max еверолімусу. Коефіцієнт значень середнього геометричного (спостережуваний діапазон)	Рекомендації щодо одночасного застосування
*Потужні інгібітори CYP3A4/PgP.*
Кетоконазол		Значення AUC збільшилося у 15,3 раза (діапазон 11,2-22,5). Значення C_max збільшилося у 4,1 раза (діапазон 2,6-7).	Не рекомендоване одночасне застосування еверолімусу та потужних інгібіторів.
Ітраконазол, позаконазол, вориконазол		Не досліджувалося. Можливе значне підвищення концентрації еверолімусу.
Телітроміцин, кларитроміцин
Нефазодон
Ритонавір, атазанавір, саквінавір, дарунавір, індинавір, нелфінавір
*Помірні інгібітори CYP3A4/PgP.*
Еритроміцин	Значення AUC збільшилося у 4,4 раза (діапазон 2-12,6). Значення C_max збільшилося у 2 рази (діапазон 0,9‑3,5).		Якщо застосування помірних інгібіторів CYP3A4 або PgP уникнути не можна, слід виявляти обережність. Пацієнти з ангіоміоліпомою нирки, пов’язаною з ТСК: якщо пацієнт потребує одночасного застосування помірного CYP3A4 або PgP інгібітора, можна розглянути доцільність зниження дози до 5 або 2,5 мг на добу. Проте клінічні дані щодо такої корекції дози відсутні. У зв’язку з міжсуб’єктною варіабельністю рекомендована корекція дози може не бути оптимальною для всіх пацієнтів, тому рекомендується проводити ретельний моніторинг побічних ефектів. Якщо застосування помірного інгібітора припиняють, слід враховувати, що період виведення препарату з організму становить щонайменше 2‑3 дні (середній період виведення для більшості помірних інгібіторів), і лише після його закінчення можна знову застосовувати препарат ЕВЕРОЛІМУС‒ВІСТА у дозі, яку пацієнт приймав до початку супутньої терапії. Пацієнти із СЕГА, пов’язаною з ТСК: якщо пацієнтам необхідне одночасне застосування помірних інгібіторів CYP3A4 або PGP, дозу знижують на 50 %. Подальше зниження дози рекомендовано для усунення небажаних реакцій. Мінімальна концентрація еверолімусу у цільній крові повинна оцінюватися приблизно через 1 тиждень після супутнього застосування помірних інгібіторів CYP3A4 або PgP. У разі відміни застосування помірних інгібіторів CYP3A4 або PgP слід враховувати, що період виведення препарату з організму становить щонайменше 2‑3 дні (середній період виведення для більшості помірних інгібіторів), і лише після його закінчення можна знову застосовувати препарат у дозі, що була до початку застосування помірних інгібіторів CYP3A4 або PgP, а мінімальну концентрацію еверолімусу в крові потрібно оцінити приблизно через 2 тижні після будь-якої зміни дози. Пацієнти з нирково-клітинною карциномою (НКК), нейроендокринними пухлинами підшлункової залози (НЕП) та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози: Якщо пацієнт потребує одночасного застосування помірного інгібітора CYP3A4 або PgP, дозу знижують до 5 або 2,5 мг 1 раз на добу. Однак клінічних даних щодо такої корекції дози немає. Через міжсуб’єктну варіабельність рекомендована корекція дози може виявитися не прийнятною для всіх пацієнтів, тому рекомендовано пильно слідкувати за виникненням побічних ефектів. Якщо застосування помірного інгібітора припиняють, слід враховувати, що період виведення препарату з організму становить щонайменше 2‑3 дні (середній період виведення для більшості помірних інгібіторів), і лише після його закінчення можна знову застосовувати еверолімус у дозі, яку пацієнт приймав до початку супутньої терапії.
Іматиніб	Значення AUC збільшилося у 3,7 раза. Значення C_max збільшилося у 2,2 раза.
Верапаміл	Значення AUC збільшилося у 3,5 раза (діапазон 2,2‑6,3). Значення C_max збільшилося у 2,3 раза (діапазон 1,3‑3,8).
Циклоспорин для орального застосування	Значення AUC збільшилося у 2,7 раза (діапазон 1,5‑4,7). Значення C_max збільшилося у 1,8 раза (діапазон 1,3‑2,6).
Флуконазол	Не досліджувалося. Можливе підвищення концентрації еверолімусу.
Дилтіазем
Дронедарон	Не досліджувалося. Можливе підвищення концентрації еверолімусу.
Ампренавір, фозампренавір	Не досліджувалося. Можливе підвищення концентрації еверолімусу.
Грейпфрутовий сік або інші харчові продукти, що впливають на CYP3A4/PgP	Не досліджувалося. Можливе підвищення концентрації еверолімусу (варіанти ефекту можуть бути різними).		Слід уникати цієї комбінації.
*Потужні та помірні індуктори CYP3A4*
Рифампіцин	Значення AUC знизилося на 63 % (діапазон 0‑80 %). Значення C_max знизилося на 58 % (діапазон 10‑70 %).		Не слід одночасно застосовувати потужні індуктори CYP3A4. Пацієнти з ангіоміоліпомою нирки, пов’язаною з ТСК: якщо пацієнт потребує одночасного застосування потужного індуктора CYP3A4, слід розглянути доцільність підвищення дози препарату з 10 мг на добу до 20 мг на добу, поетапно підвищуючи дозу на 5 мг на 4-у та 8-у добу після початку застосування індуктора. Передбачається, що така доза препарату корегує показник AUC до діапазону, що спостерігається без застосування індукторів. Проте клінічні дані щодо такої корекції дози відсутні. При припиненні застосування індуктора, слід враховувати, що період виведення препарату з організму становить 3‑5 днів (достатній строк, щоб стимуляція ферментів значним чином минула), і лише після закінчення цього періоду можна знову застосовувати препарат у дозі, яку застосовували до початку одночасного застосування препаратів. Пацієнти із СЕГА, пов’язаною з ТСК: пацієнти, які застосовують потужні індуктори CYP3A4, можуть потребувати підвищення дози еверолімусу для досягнення такої ж експозиції, як і в пацієнтів, які не застосовують потужних індукторів. Дозування слід титрувати до досягнення концентрацій 5‑15 нг/мл. Якщо концентрації менші за 5 нг/мл, добову дозу можна збільшувати на 2,5 мг кожні 2 тижні, перевіряючи концентрацію еверолімусу та оцінюючи його переносимість перед збільшенням дози. Додавання іншого потужного індуктора CYP3A4 не вимагає додаткової корекції дози. Оцінюють мінімальну концентрацію еверолімусу через 2 тижні після початку прийому додаткового індуктора. У разі необхідності дозу коригують шляхом її підвищення на 2,5 мг для підтримки цільової концентрації. Припинення прийому одного з численних потужних індукторів CYP3A4 не вимагає додаткової корекції дози. Оцінюють мінімальну концентрацію еверолімусу через 2 тижні після припинення прийому одного з численних потужних індукторів CYP3A4. При припиненні застосування потужного індуктора слід враховувати, що період виведення препарату з організму становить 3‑5 днів (достатній строк, щоб стимуляція ферментів значним чином минула), і лише після закінчення цього періоду можна знову застосовувати препарат Еверолімус-Віста, доза повинна бути такою ж, як і до застосування потужного індуктора CYP3A4. Концентрацію еверолімусу потрібно оцінити приблизно через 2‑4 тижні, оскільки слід враховувати природний час розпаду індукованих ферментів. Пацієнти з НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози: якщо пацієнт потребує одночасного застосування потужного індуктора CYP3A4, дозу еверолімусу підвищують від 10 мг до 20 мг на добу, додаючи по 5 мг на 4-у добу та 8-у добу від початку застосування індуктора. Вважається, що така доза еверолімусу призведе до значення AUC, що спостерігається без застосування індукторів. Однак клінічних даних щодо такої корекції дози немає. При припиненні лікування індуктором слід враховувати, що період виведення препарату з організму становить 3‑5 днів (достатній період, щоб стимуляція ферментів значним чином минула), і лише після його закінчення знову можна застосовувати еверолімус у дозі, яку пацієнт приймав до початку супутньої терапії.
Дексаметазон	Не досліджувалося. Можливе зниження концентрації.
Протиепілептичні засоби (наприклад, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн)	Не досліджувалося. Можливе зниження концентрації.
Ефавіренц, невірапін	Не досліджувалося. Можливе зниження концентрації.
Звіробій (Hypericum perforatum)	Не досліджувалося. Можливе значне зниження концентрації.		Під час терапії еверолімусом не слід застосовувати препарати, що містять звіробій.

Препарати, на плазмову концентрацію яких може вплинути еверолімус.

З огляду на результати in vitro, малоймовірно, що системні концентрації, отримані після щоденного перорального застосування препарату Еверолімус-Віста у дозі 10 мг, призведуть до пригнічення PgP, CYP3A4 та CYP2D6. Однак не виключається пригнічення CYP3A4 та PgP у кишечнику. Дослідження взаємодії у здорових добровольців показало, що супутнє застосування перорального мідазоламу, чутливого субстратного зонда CYP3A, з еверолімусом призводило до зростання Cmax мідазоламу на 25 %, AUC(0‑inf) – на 30 %. Цей вплив, ймовірно, зумовлений пригніченням кишкового CYP3A4 під дією еверолімусу. Отже, еверолімус може впливати на біодоступність при одночасному застосуванні з препаратами, які є субстратами CYP3A4 та/або PgP.

Однак клінічно значущого впливу на експозицію субстратів CYP3A4, що застосовуються системно, не очікується.

Під час дослідження EXIST-3 (дослідження CRAD001M2304) еверолімус підвищував концентрацію протисудомних засобів – карбамазепіну, клобазаму – та метаболіту клобазаму – N-десметилклобазаму – в крові до прийому чергової дози приблизно на 10 %. Підвищення концентрації цих протисудомних засобів в крові до прийому чергової дози не може бути клінічно значущим, але можливе врахування корекції дози протисудомних засобів з вузьким терапевтичним індексом, наприклад, карбамазепіну. Еверолімус не впливав на концентрацію протисудомних засобів, що є субстратами CYP3A4 (клоназепам, діазепам, фелбамат і зонісамід), в крові до прийому чергової дози.

– Пацієнти з НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози

Одночасне застосування еверолімусу і депо октреотиду збільшило мінімальну концентрацію Cmin октреотиду із середнім геометричним співвідношенням (еверолімус/плацебо) 1,47. Клінічно значущого впливу на ефективність відповіді на еверолімус у пацієнтів із прогресуючими нейроендокринними пухлинами встановити не вдалося.

Супутнє застосування еверолімусу та екземестану збільшувало Cmin і C2h екземестану на 45 % і 64 % відповідно. Проте відповідні рівні естрадіолу в рівноважному стані (4 тижні) не відрізнялися у двох групах лікування. Збільшення частоти небажаних ефектів, пов’язаних із застосуванням екземестану, не спостерігалося серед пацієнток із гормон-рецептор-позитивним прогресуючим раком молочної залози, які отримували комбінацію препаратів. Збільшення рівнів екземестану навряд чи впливатиме на ефективність або безпеку.

Супутнє застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ).

Пацієнти, які супутньо застосовують інгібітор АПФ (наприклад, раміприл), мають підвищений ризик виникнення ангіоневротичного набряку.

Вакцинація.

Імунна відповідь на вакцини може змінюватися, тому протягом лікування еверолімусом ефективність вакцинації може знизитися. Під час лікування еверолімусом слід уникати щеплення живими вакцинами. Приклади живих вакцин: інтраназальна вакцина проти грипу, вакцина проти кору, паротиту, краснухи, пероральна вакцина проти поліомієліту, БЦЖ (бацила Кальметта-Герена), вакцина проти жовтої гарячки, вітряної віспи та тифозні вакцини TY21a.

Особливості застосування препарату

Неінфекційний пневмоніт.

Неінфекційний пневмоніт є клас-ефектом для похідних рапаміцину, включаючи еверолімус. Неінфекційний пневмоніт (включаючи інтерстиціальне захворювання легенів) спостерігався у пацієнтів, які застосовували еверолімус, зокрема у пацієнтів, які застосовували еверолімус за показанням (НКК) на пізній стадії. Деякі випадки були тяжкими, рідко спостерігалися летальні наслідки. У пацієнтів з неспецифічними респіраторними симптомами та такими симптомами, як гіпоксія, випіт у плевральну порожнину, кашель або диспное, у яких у результаті відповідних досліджень були виключені причини інфекційного, пухлинного або іншого немедичного генезу, можливий неінфекційний пневмоніт. У пацієнтів із НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози слід виключити із диференціальної діагностики неінфекційного пневмоніту опортуністичні інфекції, такі як пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP). Пацієнтам рекомендовано негайно повідомляти про всі нові та посилення вже наявних респіраторних симптомів.

Пацієнти, у яких на рентгенівських знімках виявлені зміни, що вказують на неінфекційний пневмоніт, та які мають незначну кількість симптомів або зовсім їх не мають, можуть продовжувати застосування еверолімусу без корекції дози.

Якщо симптоми помірні (ступінь 2) або тяжкі (ступінь 3), може бути показано застосування кортикостероїдів до зникнення клінічних симптомів.

Пацієнти з ангіоміоліпомою нирки, пов’язаною з ТСК, пацієнти із СЕГА, пов’язаною з ТСК.

У разі розвитку тяжких симптомів неінфекційного пневмоніту терапію еверолімусом відміняють та призначають кортикостероїди до регресії клінічних симптомів. Повторне застосування еверолімусу розпочинають зі зменшеної на 50 % добової дози, що була призначена залежно від індивідуальної клінічної картини.

Пацієнти з НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози.

У разі розвитку тяжких або середньої тяжкості симптомів неінфекційного пневмоніту терапію еверолімусом відміняють та призначають кортикостероїди до регресії клінічних симптомів. Повторне застосування еверолімусу розпочинають з дози 5 мг на добу.

Для пацієнтів, які потребують застосування кортикостероїдів для лікування неінфекційного пневмоніту, може бути доцільне проведення профілактики пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

Інфекції.

Еверолімус має імуносупресивні властивості і може сприяти розвитку в пацієнта бактеріальних, грибкових, вірусних або протозойних інфекцій, включаючи інфекції, спричинені умовно-патогенними мікроорганізмами. У пацієнтів, які застосовували еверолімус, спостерігався розвиток місцевих та системних інфекцій, включаючи пневмонію, інші бактеріальні інфекції, інвазивні грибкові інфекції, такі я

Склад
Лікарська форма
Фармакотерапевтична група
Фармакологічні властивості
Показання
Протипоказання Еверолімусу-Віста
Особливості застосування препарату

Завантажити повну інструкцію

Завантажити everolmus-vsta-10-mg-tabletki-30.pdf