Інструкція до препарату Астин 40 мг таблетки №30

Астин (Astin) інструкція по застосуванню

Склад

діючі речовини: аторвастатину кальцію тригідрат;

• 1 таблетка містить аторвастатину тригідрату кальцію еквівалентно аторвастатину 10 мг або 20 мг, або 40 мг, або 80 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (Avicel PH 101); кальцію карбонат; лактоза, моногідрат (Super tab 11 SD); натрію кроскармелозу (Ac-Di-Sol); гідроксипропілцелюлоза (Klucel EXF); полісорбат 80 (Tween 80); магнію стеарат (VG-EP);

плівкова оболонка Opadry white (YS-1-7040): HPMC 2910/гіпромелоза, макрогол/PEG, діоксид титану (Е 171), тальк.

Лікарська форма

Таблетки, покриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

• таблетки по 10 мг: білі або майже білі таблетки, покриті плівковою оболонкою, овальної форми, з гравіюванням «І» з одного боку та «90» з іншого, приблизно 9,70 мм завдовжки та 5,10 мм завширшки;
• таблетки по 20 мг: білі або майже білі таблетки, покриті плівковою оболонкою, овальної форми з гравіюванням «I» з одного боку та «91» з іншого, приблизно 12,00 мм завдовжки та 6,50 мм завширшки;
• таблетки по 40 мг: білі або майже білі таблетки, покриті плівковою оболонкою, овальної форми з гравіюванням «І» з одного боку та «92» з іншого, приблизно 15,30 мм завдовжки та 8,00 мм завширшки;
• таблетки по 80 мг: білі або майже білі таблетки, покриті плівковою оболонкою, овальної форми з гравіюванням «І» з одного боку та «93» з іншого, приблизно 19,00 мм завдовжки та 10,40 мм завширшки.

Фармакотерапевтична група

Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Код ATX C10A A05.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Астін є синтетичним гіполіпідемічним лікарським засобом. Аторвастатин є інгібітором 3-гідрокси-3-метилглутарил-коферменту A (ГМГ-КоА) редуктази – ферменту, що каталізує перетворення ГМГ-КоА на мевалонат – початковий та лімітуючий етап біосинтезу холестерину.

Аторвастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази – ферменту, від якого залежить швидкість перетворення 3-гідрокси-3-метилглутарил-коферменту A на мевалонат, речовина-попередник стеролів, у тому числі холестерину.

В експериментальних моделях у тварин аторвастатин знижує рівень холестерину та ліпопротеїнів у плазмі крові шляхом інгібування в печінці ГМГ-КоА-редуктази та синтезу холестерину та шляхом збільшення кількості печінкових рецепторів ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) на поверхні клітин для посилення поглинання та частинок.

Аторвастатин, як і його метаболіти, є фармакологічно активним в людини. Головним місцем дії аторвастатину є печінка, що грає головну роль у синтезі холестерину та кліренсі ЛПНЩ. Доза препарату, на відміну його системної концентрації, краще корелює зі зменшенням рівня холестерину ЛПНГ. Індивідуальний підбір дози препарату слід проводити залежно від терапевтичної відповіді (див. розділ "Спосіб застосування та дози").

Фармакокінетика

Всмоктування

Аторвастатин швидко абсорбується після прийому внутрішньо, і максимальна концентрація його в плазмі (Cmax) досягається протягом 1-2 годин. Ступінь абсорбції збільшується пропорційно дозі препарату Астін. Абсолютна біодоступність аторвастатину (початковий лікарський засіб) становить приблизно 14%, а системна біодоступність інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази становить приблизно 30%. Низьку системну доступність препарату пов'язують із передсистемним кліренсом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту та/або передсистемною біотрансформацією в печінці. Хоча їжа зменшує швидкість і ступінь абсорбції лікарського засобу приблизно на 25% і 9% відповідно, враховуючи показники Cmax та AUC (площа під кривою «концентрація-час»), зниження рівня холестерину ЛПНЩ подібно при прийомі препарату Астин як з їжею, так і окремо . При застосуванні аторвастатину ввечері його концентрація в плазмі була нижчою (приблизно на 30% за показниками Cmax та AUC), ніж при ранковому прийомі. Однак зниження рівня холестерину ЛПНГ однаково незалежно від часу прийому препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Поділ

Середній обсяг розподілу аторвастатину становить близько 381 л. Більше 98% зв'язується із білками плазми крові. Концентраційне співвідношення кров/плазма становить приблизно 0,25, вказує на погане проникнення препарату до еритроцитів. На підставі спостережень у щурів вважається, що аторвастатин здатний проникати у грудне молоко (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Метаболізм

Аторвастатин інтенсивно метаболізується до орто- та парагідроксильованих похідних та різних продуктів бета-окислення. При дослідженнях in vitro інгібування ГМГ-КоА-редуктази орто- та парагідроксильованими метаболітами еквівалентне інгібуванню аторвастатином. Приблизно 70% інгібіторної активності, що циркулює, відносно ГМГ-КоА-редуктази пов'язано з активними метаболітами. Дослідження in vitro свідчать про важливість метаболізму аторвастатину цитохромом P450 3A4 (CYP 3A4), що відповідає підвищеній концентрації аторвастатину в плазмі крові людини після одночасного застосування з еритроміцином, відомим інгібітором цього ізоферменту (див. розділ).

Екскреція

Аторвастатин та його метаболіти виводяться головним чином з жовчю після печінкового та/або позапечінкового метаболізму, але, очевидно, не піддаються кишково-печінковій рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину з плазми крові людини становить приблизно 14 годин, але період напівзменшення інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази становить від 20 до 30 годин через вплив активних метаболітів. Після перорального прийому препарату із сечею виділяється менше 2% дози.

Особливі популяції пацієнтів

Пацієнти похилого віку. Концентрація аторвастатину в плазмі вище (приблизно 40% для Cmax та 30% для AUC) у здорових добровольців похилого віку (вік від 65 років), ніж у молодих дорослих пацієнтів. Клінічні дані свідчать про більший рівень зниження ЛПНЩ при застосуванні будь-якої дози препарату у пацієнтів похилого віку порівняно з молодими пацієнтами (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Уявний кліренс при пероральному прийомі аторвастатину у дітей виявився схожим на кліренс у дорослих при масштабуванні аллометрично по масі тіла, оскільки маса тіла була єдиною значною коваріатою в популяційній фармакокінетичній моделі аторвастатину з даними, які включали дітей з гетерозиготною сім'єю .

Підлога

Концентрація аторвастатину в плазмі крові жінок відрізняється від такої у чоловіків (приблизно на 20% вище за показником Cmax і на 10% нижче за показником AUC). Однак немає клінічно значущої відмінності у зниженні рівня холестерину ЛПНЩ при застосуванні аторвастатину у чоловіків та жінок.
Порушення функції нирок. Захворювання нирок не впливають на концентрацію аторвастатину в плазмі крові або зниження холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС-ЛПНЩ), тому коригування дози препарату для пацієнтів з порушеннями функції нирок не потрібне (див. розділи "Особливості застосування" та "Спосіб застосування та дози" ) .

Гемодіаліз

Незважаючи на те, що дослідження за участю пацієнтів із термінальною стадією захворювання нирок не проводилося, вважається, що гемодіаліз не підвищує значним чином кліренс аторвастатину, оскільки він інтенсивно зв'язується з білками плазми.

Печінкова недостатність

Концентрація аторвастатину в плазмі помітно підвищена у пацієнтів з хронічною алкогольною хворобою печінки. Значення показників Cmax та AUC у 4 рази вищі у пацієнтів із захворюванням печінки класу А за шкалою Чайлда – П'ю. У пацієнтів із захворюванням печінки класу В за шкалою Чайлда – П'ю значення показників Cmax та AUC підвищуються приблизно 16-кратно та 11-кратно відповідно (див. розділ "Протипоказання").

Дослідження взаємодії лікарських засобів. Аторвастатин є субстратом печінкових транспортерів, OATP1B1 та OATP1B3 транспортерів. Метаболіти аторвастатину є субстратами OATP1B1. Аторвастатин також ідентифікується як субстрат еффлюксного транспортера білка резистентності раку молочної залози (BCRP), який може обмежувати кишкову абсорбцію та жовчний кліренс аторвастатину.

Таблиця 1

Вплив препаратів, що застосовуються одночасно з аторвастатином, на його фармакокінетику

Одночасно застосовувані препарати та режим дозування	Аторвастатин
	Доза (мг)	Співвідношення AUC &	Відповідь- носіння C max &
Циклоспорин 5,2 мг/кг/добу, стабільна доза	10 мг 1 раз на добу протягом 28 днів	8,69	10,66
# Типранавір 500 мг 2 рази на добу/ритонавір 200 мг 2 рази на добу, 7 днів	10 мг одноразово	9,36	8,58
# Глекапревір 400 мг 1 раз на добу/пібрентасвір 120 мг 1 раз на добу, 7 днів	10 мг 1 раз на добу протягом 7 днів	8,28	22,00
# Телапревер 750 мг кожні 8 годин, 10 днів	20 мг одноразово	7,88	10,60
#, ‡ Саквінавір 400 мг 2 рази на добу/ритонавір 400 мг 2 рази на добу, 15 днів	40 мг 1 раз на добу протягом 4 днів	3,93	4,31
# Елбасвір 50 мг 1 раз на добу/гразопревер 200 мг 1 раз на добу, 13 днів	10 мг одноразово	1,94	4,34
# Симепревер 150 мг 1 раз на добу, 10 днів	40 мг одноразово	2,12	1,70
Кларитроміцин 500 мг 2 рази на добу, 9 днів	80 мг 1 раз на добу протягом 8 днів	4,54	5,38
# Дарунавір 300 мг 2 рази на добу/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 9 днів	10 мг 1 раз на добу протягом 4 днів	3,45	2,25
# Ітраконазол 200 мг 1 раз на добу, 4 дні	40 мг одноразово	3,32	1,20
Летермовер 480 мг 1 раз на добу, 10 днів	20 мг одноразово	3,29	2,17
# Фосампренавір 700 мг 2 рази на добу/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 14 днів	10 мг 1 раз на добу протягом 4 днів	2,53	2,84
# Фосампренавір 1400 мг 2 рази на добу, 14 днів	10 мг 1 раз на добу протягом 4 днів	2,30	4,04
# Нелфінавір 1250 мг 2 рази на добу, 14 днів	10 мг 1 раз на добу протягом 28 днів	1,74	2,22
Грейпфрутовий сік 240 мл 1 раз на добу*	40 мг 1 раз на добу	1,37	1,16
Ділтіазем 240 мг 1 раз на добу, 28 днів	40 мг 1 раз на добу	1,51	1,00
Еритроміцин 500 мг 4 рази на добу, 7 днів	10 мг 1 раз на добу	1,33	1,38
Амлодипін 10 мг, разова доза	80 мг 1 раз на добу	1,18	0,91
Циметидин 300 мг 4 рази на день, 2 тижні	10 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів	1,00	0,89
Колестипол 10 г 2 рази на добу, 24 тижні	40 мг 1 раз на добу протягом 8 тижнів	не застосовується	0,74**
Маалокс TC 30 мл 4 рази на добу, 17 днів	10 мг 1 раз на добу протягом 15 днів	0,66	0,67
Ефавіренз 600 мг 1 раз на добу, 14 днів	10 мг протягом 3 днів	0,59	1,01
# Рифампін 600 мг 1 раз на добу, 7 днів (при одночасному застосуванні) †	40 мг 1 раз на добу	1,12	2,90
# Рифампін 600 мг 1 раз на добу, 5 днів (окремими дозами) †	40 мг 1 раз на добу	0,20	0,60
# Гемфіброзіл 600 мг 2 рази на добу, 7 днів	40 мг 1 раз на добу	1,35	1,00
Фенофібрат 160 мг 1 раз на добу, 7 днів	40 мг 1 раз на добу	1,03	1,02
# Боцепревер 800 мг 3 рази на добу, 7 днів	40 мг 1 раз на добу	2,32	2,66

& Співвідношення за методами лікування (одночасне застосування лікарського засобу з аторвастатином у порівнянні із застосуванням аторвастатину окремо).

# Для отримання інформації про клінічну значущість див.

"Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій" та "Особливості застосування".

* Повідомляли про підвищення AUC (співвідношення AUC до 2,5) та/або C max (співвідношення С max до 1,71) при надмірному споживанні грейпфрутового соку (750 мл – 1,2 літра на добу або більше).

** Співвідношення, що ґрунтується на одиничній вибірці, взятій через 8–16 годин після застосування дози.

† Через механізм подвійної взаємодії рифампіну рекомендується одночасне застосування аторвастатину з рифампіном, оскільки було показано, що відстрочений прийом аторвастатину після застосування рифампіну пов'язаний із значним зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові.

‡ Доза комбінації препаратів саквінавіру + ритонавіру в цьому дослідженні не є клінічно застосовуваною дозою. Підвищення експозиції аторвастатину при застосуванні в клінічних умовах, ймовірно, буде вищим, ніж те, що спостерігалося в цьому дослідженні. Тому препарат слід з обережністю та в найнижчій необхідній дозі.

Таблиця 2

Вплив аторвастатину на фармакокінетику лікарських засобів, що застосовують одночасно

Аторвастатин	Лікарський засіб, що застосовується одночасно з аторвастатином, та режим дозування.
	Препарат/доза (мг)	Співвідношення AUC	Співвідношення C max
80 мг 1 раз на добу протягом 15 днів	Антипірин 600 мг одноразово	1,03	0,89
80 мг 1 раз на добу протягом 10 днів	Дігоксин 0,25 мг 1 раз на добу, 20 днів	1,15	1,20
40 мг 1 раз на добу протягом 22 днів	Пероральні контрацептиви 1 раз на добу, 2 місяці: – норетистерон 1 мг; – етинілестрадіол 35 мкг	1, 28 1, 19	1, 23 1, 30
10 мг 1 раз на добу	Типранавір 500 мг 2 рази на добу/ритонавір 200 мг 2 рази на добу, 7 днів	1,08	0,96
10 мг 1 раз на добу протягом 4 днів	Фосампренавір 1400 мг 2 рази на добу, 14 днів	0,73	0,82
10 мг 1 раз на добу протягом 4 днів	Фосампренавір 700 мг 2 рази на добу/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 14 днів	0,99	0,94

# Для отримання інформації про клінічну значущість див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та іншими видами взаємодій».

Клінічні властивості

Показання

Запобігання серцево-судинним захворюванням у дорослих
Для дорослих пацієнтів без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з кількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як вік, куріння, артеріальна гіпертензія, низький рівень ЛПВЩ або наявність ранньої ішемічної хвороби серця в сімейному анамнезі, А показаний для:

• зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;
• зменшення ризику виникнення інсульту;
• зменшення ризику проведення процедур реваскуляризації та стенокардії.

Для дорослих пацієнтів з цукровим діабетом II типу та без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з кількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як ретинопатія, альбумінурія, куріння або артеріальна гіпертензія, препарат Астин показаний для:

• зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;
• зменшення ризику виникнення інсульту.

Для дорослих пацієнтів з клінічно вираженою ішемічною хворобою серця Астін показаний для:

• зменшення ризику виникнення нелетального інфаркту міокарда;
• зменшення ризику виникнення летального та нелетального інсульту;
• зменшення ризику проведення процедур реваскуляризації;
• зменшення ризику госпіталізації у зв'язку із застійною серцевою недостатністю;
• зменшення ризику виникнення стенокардії.

Гіперліпідемія

У дорослих пацієнтів:

• як доповнення до дієти, щоб зменшити підвищені рівні загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, аполіпопротеїну В та тригліцеридів, а також для підвищення рівня холестерину ЛПВЩ у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготною сімейною та несемейною) та змішаною дисліпіді;
• як доповнення до дієти для лікування пацієнтів із підвищеним рівнем тригліцеридів у сироватці крові (тип IV за класифікацією Фредріксона);
• для лікування пацієнтів з первинною дисбеталіпопротеїнемією (тип III за класифікацією Фредріксона) у випадках, коли дотримання дієти недостатньо ефективне;
• для зменшення загального холестерину та холестерину ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад, аферез ЛПНЩ) або якщо такі методи лікування недоступні.

У дітей:

• як доповнення до дієти для зменшення рівня загального холестерину, холестерину ЛПНГ та аполіпопротеїну В у дітей віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, якщо після відповідної дієтотерапії результати аналізів такі:

a) холестерин ЛПНГ залишається ≥190 мг/дл (4,91 ммоль/л) або
б) холестерин ЛПНГ ≥160 мг/дл (4,14 ммоль/л) та:

• у сімейному анамнезі є ранні серцево-судинні захворювання або
• два або більше інших факторів ризику серцево-судинних захворювань присутні у пацієнта дитячого віку.

Протипоказання Астину

• активне захворювання печінки, яке може включати стійке підвищення рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології.
• гіперчутливість до будь-якого компонента препарату.
• вагітність.
• період годування груддю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та іншими видами взаємодій

Ризик розвитку міопатії при лікуванні статинами підвищується при одночасному застосуванні похідних фіброєвої кислоти, ліпідомодифікуючих доз ніацину, циклоспорину або потужних інгібіторів цитохрому P450 3A4 (CYP 3A4) (наприклад, кларитроміцину та інгібітору).

Потужні інгібітори CYP 3A4 Аторвастатин метаболізується цитохромом P450 3A4. Одночасне застосування препарату АСТИН з потужними інгібіторами CYP 3A4 може призвести до підвищення концентрації аторвастатину в плазмі (див. таблицю 1 та детальну інформацію, наведену нижче). Ступінь взаємодії та посилення дії залежить від мінливості впливу на CYP 3A4. Слід по можливості уникати одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP 3A4 (наприклад, циклоспорином, телітроміцином, кларитроміцином, делавірдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, ітраконазолом, посаконазолом, деякими противірусними препаратами). ВІЛ, у тому числі з ритонавіром, лопінавіром, атазанавіром, індинавіром, даравіром). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування цих препаратів з аторвастатином, слід розглянути можливість застосування менших доз, початкової та максимальної аторвастатину. Також рекомендується проводити належний моніторинг стану пацієнта (див. таблицю 3).

Помірні інгібітори CYP 3A4 (наприклад, еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флуконазол) можуть збільшувати концентрацію аторвастатину в плазмі (див. таблицю 1). Одночасне застосування еритроміцину та статинів супроводжується підвищенням ризику розвитку міопатії. Дослідження взаємодії лікарських засобів для оцінки впливу аміодарону чи верапамілу на аторвастатин не проводилося. Відомо, що аміодарон і верапаміл пригнічують активність CYP 3A4, а отже, одночасне застосування цих препаратів з аторвастатином може призвести до збільшення експозиції аторвастатину. Таким чином, при одночасному застосуванні аторвастатину та помірних інгібіторів CYP 3А4 слід розглянути можливість призначення нижчих максимальних доз аторвастатину та проведення клінічного моніторингу стану пацієнта.

Клінічний моніторинг стану пацієнта рекомендується проводити після початку лікування інгібітором або після корекції дози.

Грейпфрутовий сік

Містить один або більше компонентів, що інгібують CYP 3A4 і може підвищувати концентрацію аторвастатину в плазмі крові, особливо при надмірному споживанні грейпфрутового соку (понад 1,2 літра на добу).

Кларитроміцину

Значення AUC аторвастатину значно підвищувалося при одночасному застосуванні аторвастатину у дозі 80 мг та кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу) порівняно із застосуванням тільки аторвастатину (див. розділ Фармакологічні властивості) . Отже, пацієнтам, які приймають кларитроміцин, слід з обережністю застосовувати Астін у дозі понад 20 мг (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Комбінація інгібіторів протеази

Значення AUC аторвастатину значно підвищувалося при одночасному застосуванні аторвастатину з кількома комбінаціями інгібіторів протеази (див. розділ Фармакологічні властивості). Пацієнтам, які приймають типранавір + ритонавір або глекапревір + пібрентасвір, слід уникати одночасного застосування з препаратом Астін. Пацієнтам, які приймають лопінавір + ритонавір або симепревір, препарат Астин слід застосовувати у найнижчій дозі. Для пацієнтів, які приймають саквінавір + ритонавір, даранавір + ритонавір, фосампренавір, фосампренавір + ритонавір або елбасвір + гразопревір, доза препарату АСТІН не повинна перевищувати 20 мг. При застосуванні пацієнтам, які приймають нелфінавір, доза препарату АСТИН не повинна перевищувати 40 мг, також рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингу пацієнтів (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Ітроконазол

Значення AUC аторвастатину значно підвищувалося при одночасному застосуванні аторвастатину у дозі 40 мг та ітраконазолу у дозі 200 мг (див. Фармакологічні властивості). Отже, пацієнтам, які приймають ітраконазол, слід бути обережними, якщо доза препарату АСТИН перевищує 20 мг (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Циклоспорин

Аторвастатин є субстратом печінкових транспортерів. Метаболіти аторвастатину є субстратами транспортера OATP1B1. Інгібітори OATP1B1 (наприклад, циклоспорин) можуть збільшувати біодоступність аторвастатину. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалося при одночасному застосуванні аторвастатину в дозі 10 мг та циклоспорину в дозі 5,2 мг/кг/добу порівняно із застосуванням тільки аторвастатину (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Слід уникати одночасного застосування препарату АСТИН та циклоспорину (див. розділ «Особливості застосування»).

Летермовер

Одночасне застосування аторвастатину в дозі 20 мг і летермовіру в дозі 480 мг на добу призводило до підвищення рівня впливу аторвастатину (співвідношення AUC: 3,29) (див. розділ «Фармакокінетика»).

Летермовір є інгібітором ефлюксних транспортерів P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 та печінкового транспортера OATP1B1/1В3, таким чином, він підвищує рівень впливу аторвастатину. Доза препарату АСТИН не повинна перевищувати 20 мг на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Ступінь опосередкованих лікарських взаємодій CYP3A та OATP1B1/1B3 на супутні препарати може бути різною при одночасному застосуванні летермовіру з циклосплорином. Застосування препарату АСТИН не рекомендується пацієнтам, які приймають летермовер одночасно з циклоспорином.

Глекапревір та пібрентасвір, елбасвір та гразоперевір. Супутнє застосування глекапревіру та пібрентасвіру або елбасвіру та гразопревіру може призвести до підвищення концентрації аторвастатину в плазмі крові та підвищеного ризику міопатії.

При одночасному застосуванні глекапревіру та пібрентасвіру з аторвастатином плазмова концентрація аторвастатину підвищується до 8,3 раза частково через BCRP, OATP1B1/1В3 та CYP3A інгібування, тому не рекомендується одночасне застосування препарату Астін пацієнтам, які супроводжують
BC , OATP1B1/1В3 та CYP3A інгібування, тому доза препарату Астін не повинна перевищувати 20 мг на добу при застосуванні пацієнта. містять елбасвір та гразопревер (див. розділи «Фармакокінетика», «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози»).

Медичні рекомендації щодо застосування взаємодіючих лікарських засобів підведені в таблиці 3 (див. також розділи «Фармакологічні властивості», «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози»).

Таблиця 3

Взаємодія лікарських засобів, пов'язаних з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу

Взаємодіючі препарати	Медичні рекомендації щодо застосування
Циклоспорин, типранавір + ритонавір, глекапревір + пібрентасвір, летермовір при одночасному застосуванні з циклоспорином	Уникати застосування аторвастатину
Кларитроміцин, ітраконазол, саквінавір + ритонавір*, дарунавір + ритонавір, фосампренавір, фосампренавір + ритонавір, елбасвір + гразоперевірка, летермовір	Не перевищувати дозу 20 мг аторвастатину на добу.
Нелфінавір	Не перевищувати дози 40 мг аторвастатину на добу.
Лопінавір + ритонавір, симепревір, похідні фібринової кислоти, еритроміцин, азольні протигрибкові засоби, ліпідомодифікуючі дози ніацину, колхіцин	Застосовувати з обережністю та мінімальною необхідною дозою.

*Застосовувати в найменшій потрібній дозі.

Гемфіброзіл

У зв'язку з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу при одночасному прийомі інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази з гемфіброзилом слід уникати спільного застосування препарату АСТИН з гемфіброзилом (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші фібрати

Оскільки відомо, що ризик розвитку міопатії під час лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази підвищується при одночасному прийомі інших фібратів, АСТІН слід обережно застосовувати при спільному призначенні з іншими фібратами (див. розділ «Особливості застосування»).

Ніацін

Ризик виникнення побічних явищ з боку скелетних м'язів може збільшуватись при застосуванні препарату в комбінації з ніацином, отже, за таких умов слід розглянути можливість зниження дози препарату АСТІН (див. розділ «Особливості застосування»).

Рифампін або інші індуктори цитохрому P450 3A4

Одночасне застосування препарату з індукторами цитохрому P450 3A4 (наприклад, ефавіренз, рифампін) може призводити до нестійкого зменшення концентрації аторвастатину в плазмі. Через механізм подвійної взаємодії рифампіну рекомендується одночасне застосування препарату Астін з рифампіном, оскільки було показано, що відстрочений прийом препарату після введення рифампіну пов'язаний із значним зниженням концентрації аторвастатину в плазмі.

Ділтіазем гідрохлорид

Одночасний прийом аторвастатину (40 мг) та дилтіазему (240 мг) супроводжується підвищенням концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Ціметідін

В результаті проведених досліджень ознак взаємодії аторвастатину та циметидину не виявлено.

Антациди

Одночасний пероральний прийом аторвастатину та суспензії антацидного препарату, що містить гідроксид магній та алюмінію, супроводжується зниженням концентрації аторвастатину в плазмі приблизно на 35%. При цьому гіполіпідемічна дія аторвастатину не змінювалася.

Колестипол

Концентрація аторвастатину в плазмі крові була нижчою (співвідношення концентрації аторвастатину 0,74) при одночасному прийомі аторвастатину та колестиполу. При цьому гіполіпідемічна дія комбінації аторвастатину та колестиполу перевищувала ефект, який дає прийом кожного з цих препаратів окремо.

Азітроміцин

Одночасне застосування аторвастатину (10 мг 1 раз на добу) та азитроміцину (500 мг 1 раз на добу) не супроводжувалося змінами концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Інгібітори транспорту

Інгібітори транспортних білків (наприклад, циклоспорин, летермовір) здатні підвищувати рівень системної експозиції аторвастатину (див. таблицю 1). Вплив пригнічення накопичувальних транспортних білків на концентрацію аторвастатину у клітинах печінки невідомий. Якщо уникнути одночасного призначення цих препаратів неможливо, рекомендується зниження дози та проведення клінічного моніторингу ефективності аторвастатину (див. таблицю 1).

Езетіміб

Застосування езетимибу як монотерапії пов'язують із розвитком явищ із боку м'язової системи, зокрема рабдоміолізу. Таким чином, при одночасному застосуванні езетимибу та аторвастатину ризик розвитку цих явищ збільшується. Рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнтів.

Фузидова кислота

При одночасному застосуванні фузидової кислоти зі статинами може підвищуватись ризик розвитку міопатії, у тому числі рабдоміолізу. Механізм цієї взаємодії (чи він фармакодинамическим чи фармакокінетичним, чи обох видів одночасно) нині невідомий. Повідомлялося про випадки рабдоміолізу (у тому числі з летальним кінцем) у пацієнтів, які отримували комбінацію цих препаратів.

Якщо необхідне системне застосування фузидової кислоти, слід припинити застосування аторвастатину на весь період застосування фузидової кислоти (див. розділ «Особливості застосування»).

Дігоксин

При одночасному застосуванні багаторазових доз аторвастатину та дигоксину рівноважні концентрації дигоксину в плазмі підвищуються (див. розділ Фармакокінетика). Слід належним чином контролювати стан пацієнтів, які приймають дигоксин.

Пероральні контрацептиви

Одночасне застосування аторвастатину з пероральними контрацептивами підвищувало значення AUC для норетистерону та етинілестрадіолу (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Ці підвищення слід брати до уваги при виборі перорального контрацептиву для жінки, яка приймає Астін.

Варфарін

Аторвастатин не чинив клінічно значущої дії на протромбіновий час у пацієнтів, які тривали лікування варфарином.

Колхіцин

При одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином повідомляли про випадки міопатії, у тому числі рабдоміолізу, тому слід обережно призначати аторвастатин з колхіцином.

Інші лікарські засоби

Клінічні дослідження показали, що одночасне застосування аторвастатину та гіпотензивних препаратів та його застосування в процесі естрогенозамісної терапії не супроводжувалося клінічно значущими побічними ефектами. Дослідження взаємодії з іншими препаратами не проводили.

Особливості застосування препарату

Скелетні м'язи

Надходили рідкісні повідомлення про випадки рабдоміолізу з гострою нирковою недостатністю внаслідок міоглобінурії при застосуванні аторвастатину та інших лікарських засобів цього класу. Наявність в анамнезі порушення функції нирок може бути фактором ризику розвитку рабдоміолізу. Такі пацієнти потребують ретельнішого моніторингу для виявлення порушень з боку скелетних м'язів.
Аторвастатин, як і інші препарати групи статинів, іноді викликає міопатію, що визначається як болі в м'язах або слабкість м'язів у поєднанні з підвищенням показників креатинфосфокінази (КФК) більш ніж у 10 разів вище за верхню межу норми. Одночасне застосування більш високих доз аторвастатину з певними лікарськими засобами, такими як циклоспорин та потужні інгібітори CYP 3A4 (наприклад, кларитроміцин, ітраконазол та інгібітори протеаз ВІЛ та вірусу гепатиту С) підвищує ризик міопатії/рабдоміолізу.

Надходили рідкісні повідомлення про випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) – аутоімунної міопатії, пов'язаної із застосуванням статинів. ІОНМ характеризується такими ознаками: слабкість проксимальних м'язів та підвищений рівень креатинкінази у сироватці крові, які зберігаються, незважаючи на припинення лікування статинами; м'язова біопсія виявляє некротизуючу міопатію без значного запалення; При застосуванні імуносупресивних засобів спостерігається позитивна динаміка.

Можливість розвитку міопатії слід розглядати у будь-якого пацієнта з дифузною міалгією, хворобливістю чи слабкістю м'язів та/або значним підвищенням КФК. Пацієнтам слід рекомендувати негайно повідомляти про випадки болю в м'язах, хворобливості або слабкості м'язів невідомої етіології, особливо якщо це супроводжується відчуттям нездужання або підвищенням температури або якщо ознаки та симптоми захворювання м'язів зберігаються після припинення прийому препарату АСТИН. Лікування препаратом слід припинити при значному підвищенні рівня КФК, діагностуванні чи підозрі на міопатію.

Ризик міопатії під час лікування препаратами цього класу підвищується при одночасному застосуванні лікарських засобів, зазначених у таблиці 3. Лікарі, які розглядають можливість комбінованої терапії препаратом Астін та будь-яким із зазначених препаратів, повинні ретельно зважити потенційні переваги та ризики, а також ретельно моніторити стан пацієнтів з приводу будь-яких проявів болю, болю чи слабкості в м'язах, особливо протягом початкових місяців терапії та протягом будь-якого з періодів титрування дози в напрямку збільшення будь-якого з препаратів. Слід розглянути можливість застосування низьких початкових та підтримуючих доз аторвастатину при одночасному прийомі згаданих вище лікарських засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У таких ситуаціях може розглядатися можливість періодичного визначення КФК, але немає гарантії, що такий моніторинг допоможе запобігти випадкам важкої міопатії.

Повідомлялося про випадки міопатії, у тому числі рабдоміолізу, при одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином, тому аторвастатин з колхіцином слід призначати пацієнтам з обережністю (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Терапію препаратом Астін слід тимчасово або повністю припинити пацієнтам з гострим, серйозним станом, що вказує на розвиток міопатії, або за наявності фактора ризику ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (наприклад, тяжка гостра інфекція, гіпотензія, хірургічна операція, травма, тяжкі метаболічні та електролітичні). розлади, а також неконтрольовані судоми).

Порушення функції печінки

Було показано, що статини, як інші гіполіпідемічні лікарські засоби, асоціюються з відхиленням від норми біохімічних показників функції печінки. Стійке підвищення (більш ніж у 3 рази вище за верхню межу нормального діапазону, що виникло в 2 рази або більше) рівнів сироваткових трансаміназ спостерігалося у 0,7% пацієнтів, які отримували аторвастатин під час клінічних досліджень. Частота цих відхилень від норми становила 0,2%, 0,2%, 0,6% та 2,3% для доз препарату 10, 20, 40 та 80 мг відповідно.

Під час клінічних досліджень аторвастатину в одного пацієнта розвинулася жовтяниця. Підвищені показники функціональних проб печінки (ФПП) в інших пацієнтів були пов'язані з жовтяницею чи іншими клінічними симптомами. Після зменшення дози, перерви у застосуванні аторвастатину або припинення його застосування рівні трансаміназ поверталися до рівнів перед лікуванням або приблизно до цих рівнів без негативних наслідків. 18 із 30 пацієнтів із стійким підвищенням показників функціональних проб печінки продовжували лікування аторвастатином у нижчих дозах.

Перед тим як розпочинати терапію препаратом Астін, рекомендується отримати результати аналізів ферментів печінки та здавати аналізи повторно у разі клінічної необхідності. Надходили рідкісні постреєстраційні повідомлення про випадки летальної та нелетальної печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали препарати групи статинів, включаючи аторвастатин. При серйозному ураженні печінки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубінемією або жовтяницею під час застосування препарату Астін слід негайно припинити лікування. Якщо не визначено альтернативної етіології, не слід повторно розпочинати лікування препаратом.

Астін слід з обережністю призначати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають в анамнезі захворювання печінки. Астін протипоказаний при активному захворюванні печінки або стійкому підвищенні рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології (див. розділ "Протипоказання").

Ендокринна функція

Повідомлялося про підвищення рівня HbA1c та концентрації глюкози у сироватці крові натщесерце при застосуванні інгібіторів ГМГ КоА-редуктази, у тому числі аторвастатину.

Статини перешкоджають синтезу холестерину і теоретично можуть послаблювати секрецію стероїдів надниркових залоз та/або гонадних стероїдів. Клінічні дослідження показали, що аторвастатин не знижує базальну концентрацію кортизолу у плазмі та не порушує адреналовий резерв. Вплив статинів на запліднювальну спроможність сперми не досліджувався у достатньої кількості пацієнтів. Невідомо, яким чином препарат впливає і взагалі впливає на систему «статеві залози-гіпофіз-гіпоталамус» у жінок у передменопаузальний період. Слід бути обережними при одночасному застосуванні групи статинів з лікарськими засобами, які можуть знижувати рівні або активність ендогенних стероїдних гормонів, таких як кетоконазол, спіронолактон і циметидин.

Застосування пацієнтам із нещодавніми випадками інсульту або транзиторної ішемічної атаки (ТІА)

При post-hoc аналізі дослідження SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels/Запобігання інсульту шляхом різкого зменшення рівнів холестерину), під час якого аторвастатин у дозі 80 мг на противагу плацебо застосовували 4731 пацієнта без ішемічної хвороби серця. інсульту або ТІА протягом попередніх 6 місяців, спостерігалася велика частота випадків геморагічного інсульту у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин у дозі 80 мг порівняно з групою плацебо (55 випадків, 2,3% у групі аторвастатину порівняно з 33 випадками, 1,4 % у групі плацебо; порівн.: 1,68, 95% ДІ: 1,09, 2,59; р = 0,0168). Частота випадків летального геморагічного інсульту була подібною у всіх групах лікування (17 та 18 для груп аторвастатину та плацебо відповідно). Частота випадків нелетального геморагічного інсульту була значно вищою у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин (38, 1,6%) порівняно з групою плацебо (16, 0,7%). Деякі початкові характеристики, включаючи наявність геморагічного та лакунарного інсульту при включенні до дослідження, асоціювалися з більш високою частотою випадків геморагічного інсульту у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин (див. розділ «Побічні реакції»).

Серед 39828 пацієнтів, які отримували аторвастатин у клінічних дослідженнях, 15813 (40%) пацієнтів віком від 65 років, а 2800 (7%) пацієнтів віком від 75 років. Не спостерігалося жодної загальної відмінності щодо безпеки та ефективності застосування препарату пацієнтам похилого віку та пацієнтам молодшого віку, так само, як не було зареєстровано жодних відмінностей у відповіді на лікування між пацієнтами похилого віку та молодшими пацієнтами згідно з іншим клінічним досвідом, проте не можна виключати більшу чутливість деяких старших пацієнтів. Оскільки пацієнти похилого віку (вік від 65 років) схильні до міопатії, слід з обережністю призначати їм аторвастатин.

Печінкова недостатність

АСТИН протипоказаний пацієнтам з активним захворюванням печінки, включаючи стійке підвищення рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Протипоказання»).

До початку лікування

Аторвастатин слід обережно призначати пацієнтам зі схильністю до розвитку рабдоміолізу. До початку лікування статинами у пацієнтів, схильних до розвитку рабдоміолізу, слід визначати рівень креатинкінази (КК) при:

• порушення функції нирок;
• гіпофункції щитовидної залози;
• спадкових розладах м'язової системи у сімейному чи особистому анамнезі;
• перенесених у минулому випадках токсичної дії статинів чи фібратів на м'язи;
• перенесених у минулому захворюваннях печінки та/або зловживанні алкоголем.

Для пацієнтів похилого віку (віком від 70 років) необхідність проведення зазначених заходів слід оцінювати з урахуванням інших факторів схильності до розвитку рабдоміолізу.

Підвищення рівня препарату в плазмі крові можливе у разі взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») та застосування особливих популяцій пацієнтів (див. розділ «Фармакокінетика»), у тому числі пацієнтам зі спадковими хворобами.

У таких випадках рекомендується оцінювати співвідношення ризиків та очікуваної користі від лікування та проводити клінічний моніторинг стану пацієнтів. Якщо до початку лікування рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж у 5 разів), лікування не слід розпочинати.

Вимірювання рівня КК

Рівень КК слід визначати після інтенсивних фізичних навантажень чи за наявності будь-яких можливих альтернативних причин підвищення рівня КК, оскільки це може ускладнити інтерпретацію результатів. Якщо на початковому рівні спостерігається значне підвищення КК (перевищення ВМН більш ніж 5 разів), то через 5–7 днів необхідно провести повторне визначення для підтвердження результату.

Під час лікування

Пацієнти повинні знати про необхідність негайно повідомляти про розвиток болю в м'язах, судомах чи слабкостях, особливо коли вони супроводжуються нездужанням або лихоманкою.

З появою цих симптомів при лікуванні аторвастатином необхідно визначити рівень КК цього пацієнта. Якщо рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж 5 разів), лікування слід припинити.

Доцільність припинення лікування також слід розглянути, якщо підвищення рівня КК не досягає п'ятикратного перевищення ВМН, але симптоми з боку м'язів мають тяжкий характер і щодня спричиняють неприємні відчуття.

Після зникнення симптомів та нормалізації рівня КК можна розглянути можливість відновлення лікування аторвастатином або початку лікування альтернативним статином за умови застосування мінімальної можливої дози препарату та ретельного спостереження за станом пацієнта.

Лікування аторвастатином необхідно припинити, якщо спостерігається клінічно значуще підвищення рівня КК (перевищення ВМН більш ніж у 10 разів) або встановлений діагноз рабдоміолізу (або підозра на розвиток рабдоміолізу).

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами

Ризик розвитку рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з деякими лікарськими засобами, які можуть збільшити концентрацію аторвастатину у плазмі. Прикладами таких препаратів можуть бути потужні інгібітори CYP 3A4 або транспортних білків: циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, посаконазол та інгібітори протеази ВІЛ, у тому числі ритна. При одночасному застосуванні з гемфіброзилом та іншими похідними фібрової кислоти, боцепревіром, еритроміцином, ніацином та езетимибом, тілапревіром або з комбінацією тілапревер/ритонавір також зростає ризик виникнення міопатії. Якщо можна, слід застосовувати інші лікарські засоби (які не взаємодіють з аторвастатином) замість вищезгаданих.

Якщо необхідно проводити одночасне лікування аторвастатином та згаданими препаратами, слід ретельно зважити на користь та ризики. Якщо пацієнти приймають ліки, які підвищують концентрацію аторвастатину в плазмі, рекомендується знижувати дозу аторвастатину до мінімальної. Крім того, при застосуванні потужних інгібіторів CYP 3A4 слід розглянути можливість застосування меншої початкової дози аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнтів.

Аторвастатин не можна призначати одночасно з системно-фузидовою кислотою або протягом 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. Пацієнтам, яким системне застосування фузидової кислоти вважається за необхідне, лікування статинами слід призупинити на весь період застосування фузидової кислоти. У пацієнтів, які отримували фузидову кислоту та статини у комбінації, були зареєстровані випадки рабдоміолізу (у тому числі летальні) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнту слід рекомендувати негайно звертатися за медичною допомогою у разі виникнення будь-яких симптомів слабкості, болю чи хворобливої чутливості у м'язах.

Терапію статинами можна продовжити через 7 днів після отримання останньої дози фузидової кислоти.

У виняткових обставинах, коли потрібне довготривале системне застосування фузидової кислоти, наприклад для лікування важких інфекцій, необхідно одночасне застосування препарату Астін та фузидової кислоти слід розглядати лише в індивідуальному порядку та здійснювати під ретельним наглядом лікаря.

Інтерстиціальна хвороба легень (ІХЛ)

Під час лікування деякими статинами (особливо при тривалому лікуванні) було описано виняткові випадки розвитку ІХЛ. До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та загальне погіршення самопочуття (стомлюваність, зниження маси тіла та лихоманка). У разі підозри на ІХЛ слід припинити лікування статинами.

Терапія ліпідомодифікуючими препаратами має бути однією із складових комплексної терапії для пацієнтів із значно підвищеним ризиком розвитку атеросклеротичних захворювань судин через гіперхолестеринемію. Медикаментозна терапія рекомендується як доповнення до дієти, коли результату від дотримання дієти, що обмежує споживання насичених жирів та холестерину, а також інших немедикаментозних заходів було недостатньо. Пацієнтам з ішемічною хворобою серця або кількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця прийом препарату АСТІН можна розпочати одночасно з дотриманням дієти.

Обмеження застосування

Аторвастатин не був досліджений за умови, що основним відхиленням від норми ліпопротеїнів є підвищення рівня хіломікронів (типи I і V за класифікацією Фредріксона).

Допоміжні речовини

До складу препарату входить лактоза. Цей препарат не слід приймати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов'язаними з непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Оцінка ризиків

Астін протипоказаний вагітним жінкам, оскільки не встановлена безпека застосування вагітним і немає явної користі прийому ліпідознижувальних препаратів під час вагітності. Оскільки інгібітори ГМГ-КоА-редуктази знижують синтез холестерину та, можливо, синтез інших біологічно активних речовин, похідних холестерину, Астін може шкідливо впливати на плід. Прийом препарату АСТИН слід припинити, як тільки встановлена вагітність (див. розділ «Протипоказання»).

Розрахунковий фоновий ризик значних уроджених мальформацій та викиднів для зазначеної популяції невідомий. У загальній популяції США розрахунковий фоновий ризик значних уроджених мальформацій та викиднів при клінічно визнаних вагітностях становить 2-4% та 15-20% відповідно.

Контрацепція

Аторвастатин може шкодити плоду при застосуванні вагітною жінкою. Жінки репродуктивного віку повинні бути поінформовані про необхідність ефективної контрацепції під час лікування препаратом.

Клінічні дані

Обмежені опубліковані дані обсерваційних досліджень, мета-аналізів та клінічних випадків застосування аторвастатину кальцію не показали підвищеного ризику виникнення серйозних вроджених мальформацій чи викиднів.

Надходили рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоутробної експозиції інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Проспективне спостереження приблизно 100 випадків вагітності у жінок, які лікувалися симвастатином або ловастатином, показало, що частота випадків вроджених аномалій плоду, викиднів та внутрішньоутробних смертей/мертвонароджень не перевищувала частоти, очікуваної для загальної популяції. Кількість випадків є достатньою, щоб виключити ≥ 3-4-кратне підвищення вроджених аномалій розвитку плода порівняно з фоновою частотою. У 89% вагітних, за якими вели проспективне спостереження, лікування препаратом починалося до вагітності та припинялося під час першого триместру після виявлення вагітності.

Період годування груддю

Астін протипоказаний під час годування груддю. Відсутня інформація про вплив препарату на дитину, що годує грудьми, або на лактацію. Невідомо, чи проникає аторвастатин у грудне молоко, проте було показано, що інший лікарський засіб цього класу потрапляє до грудного молока; аторвастатин присутній у молоці щурів. Оскільки статини потенційно здатні викликати серйозні небажані реакції у немовлят, жінкам, які потребують лікування препаратом Астін, не слід годувати грудьми (див. розділ «Протипоказання»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом чи іншими механізмами

Препарат дуже незначно впливає на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози Астін

Гіперліпідемія та змішана дисліпідемія

Початкова доза препарату Астін, що рекомендується, становить 10 або 20 мг 1 раз на добу. Для пацієнтів, які потребують значного зниження рівня холестерину ЛПНЩ (більше 45%), терапія може розпочатись з дозування 40 мг 1 раз на добу. Дозовий діапазон препарату Астін знаходиться в межах від 10 до 80 мг 1 раз на добу. Препарат можна приймати разовою дозою у будь-який час та незалежно від їжі. Початкову та підтримуючу дозу препарату Астін слід підбирати індивідуально, залежно від мети лікування та відповіді. Після початку лікування та/або після титрування дози препарату Астін слід проаналізувати рівні ліпідів протягом періоду від 2 до 4 тижнів та відповідним чином відкоригувати дозу.

Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія у пацієнтів дитячого віку (вік від 10 до 17 років)

Рекомендована початкова доза Астін становить 10 мг на добу, звичайний діапазон доз становить від 10 до 20 мг перорально 1 раз на добу. Дози препарату слід підбирати індивідуально згідно з метою лікування. Коригування дози слід проводити з інтервалом 4 тижні або більше.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Доза препарату Астін для пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить від 10 до 80 мг на добу. Астин слід застосовувати як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад, аферез ЛПНЩ) або якщо гіполіпідемічні методи лікування недоступні.

Одночасна гіполіпідемічна терапія

Астін можна застосовувати із секвестрантами жовчних кислот. Комбінацію інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів) та фібратів слід призначати з обережністю (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Дозування для пацієнтів із порушеннями функції нирок

Захворювання нирок не впливає ні на концентрації у плазмі, ні на зниження рівня холестерину ЛПНЩ при застосуванні аторвастатину; отже, коригування дози препарату для пацієнтів з порушеннями функції нирок не потрібне (див. розділи Фармакокінетика та Особливості застосування).

Дозування для пацієнтів, які приймають циклоспорин, кларитроміцин, ітраконазол, летермовір або певні інгібітори протеаз
Слід уникати лікування препаратом Астин пацієнтам, які приймають циклоспорин або інгібітори протеази ВІЛ типранавір + ритонавір м застосування з циклоспорином . Пацієнтам з ВІЛ, які приймають лопінавір + ритонавір, Астін слід застосовувати в найнижчій дозі. Пацієнтам, які приймають кларитроміцин, ітраконазол, елбасвір + гразопревір, або пацієнтам з ВІЛ, що приймають комбінації саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір, фосампренавір + ритонавір препарату Астін.

Пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір, лікування препаратом Астін слід обмежити дозою до 40 мг. При супутньому призначенні аторвастатину з іншими інгібіторами протеаз рекомендується проведення відповідних клінічних обстежень для забезпечення найменшої необхідної дози препарату Астін (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Діти

Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія.

Безпека та ефективність застосування аторвастатину встановлені для дітей віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією як доповнення до дієти для зниження загального холестерину, рівня ЛПНГ та рівня аполіпопротеїну В, коли після адекватної спроби дієтотерапії відзначаються:

• холестерин ЛПНЩ ≥190 мг/дл (4,91 ммоль/л) або
• холестерин ЛПНГ ≥160 мг/дл (4,14 ммоль/л) та

у сімейному анамнезі є сімейна холестеринемія або ранні серцево-судинні захворювання у родичів першого або другого ступеня або є два або більше інших факторів ризику серцево-судинних захворювань.

Показання до застосування аторвастатину підтверджені на основі досліджень:

• Плацебо-контрольоване клінічне дослідження тривалістю 6 місяців за участю 187 чоловіків, а також дівчат після початку менструацій віком від 10 до 17 років. Пацієнти, які отримували лікування аторвастатином у дозі 10 мг або 20 мг щодня, мали загалом подібний профіль небажаних реакцій до пацієнтів, які отримували плацебо. У цьому вузькому контрольованому дослідженні не було виявлено значного впливу препарату на зростання або статеве дозрівання у чоловіків або тривалість менструального циклу у дівчат.
• Трирічне відкрите неконтрольоване дослідження за участю 163 дітей віком від 10 до 15 років із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, для яких підбирали дозу для досягнення цільового рівня холестерину ЛПНГ 130 мг/дл (3,36 ммоль/л). Безпека та ефективність застосування аторвастатину при зниженні холестерину ЛПНЩ зазвичай відповідають показникам, що спостерігаються у дорослих пацієнтів, незважаючи на обмеження плану контрольованого дослідження.

Для дівчаток після початку менструацій необхідна консультація щодо контрацепції, якщо це доречно для пацієнта.

Довгострокової ефективності терапії аторвастатином, розпочатої в дитинстві для зменшення захворюваності та смертності у дорослому віці не встановлено.

Безпека та ефективність терапії аторвастатином не встановлена у дітей віком до 10 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Клінічна ефективність аторвастатину в дозах до 80 мг на добу протягом 1 року була оцінена у неконтрольованому дослідженні у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, до якого було включено 8 дітей.

Передозування

Специфічного лікування передозування препаратом Астін немає.

При передозуванні пацієнта слід лікувати симптоматично та за необхідності застосовувати підтримувальні заходи. Через високий рівень зв'язування препарату з білками плазми слід очікувати значного посилення кліренсу препарату Астін за допомогою гемодіалізу.

Побічні реакції Астину

У зв'язку з тим, що клінічні дослідження проводяться в різних умовах, частоту виникнення небажаних реакцій, що спостерігаються під час клінічних досліджень лікарського засобу, не можна безпосередньо порівнювати з показниками, отриманими під час клінічних досліджень іншого препарату, і вони можуть не відповідати показникам. частоти, що спостерігаються у клінічній практиці.

Згідно з інформацією клінічних досліджень, у пацієнтів, які отримували лікування аторвастатином, найчастіше спостерігалися такі небажані реакції, які призводили до припинення застосування препарату та зустрічалися з частотою вищою (9,7% та 9,5% пацієнтів відповідно), ніж у групі плацебо: міалгія (0,7%), діарея (0,5%), нудота (0,4%), підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) (0,4%) та печінкових ферментів (0,4%).

Найчастішими побічними реакціями (≥2% порівняно з плацебо), незалежно від причини, у пацієнтів, які отримували плацебо у дослідженнях (N=8755), були: назофарингіт (8,3%), артралгія (6,9%), діарея (6,8%), біль у кінцівках (6,0%) та інфекції сечовивідних шляхів (5,7%).

Таблиця 4

Клінічні небажані реакції, що виникають у 2% пацієнтів і більше, які отримували лікування будь-якою дозою аторвастатину, та з частотою вищою, ніж у групі плацебо, незалежно від причинного зв'язку (% пацієнтів).

Небажана реакція*	Будь-яка доза N=8755	10 мг N=3908	20 мг N=188	40 мг N=604	80 мг N=4055	Плацебо N=7311
Назофарингіт	8,3	12,9	5,3	7	4,2	8,2
Артралгія	6,9	8,9	11,7	10,6	4,3	6,5
Діарея	6,8	7,3	6,4	14,1	5,2	6,3
Біль у кінцівках	6	8,5	3,7	9,3	3,1	5,9
Інфекція сечовивідних шляхів	5,7	6,9	6,4	8	4,1	5,6
Диспепсія	4,7	5,9	3,2	6	3,3	4,3
Нудота	4	3,7	3,7	7,1	3,8	3,5
М'язово-скелетний біль	3,8	5,2	3,2	5,1	2,3	3,6
М'язові спазми	3,6	4,6	4,8	5,1	2,4	3
Міалгія	3,5	3,6	5,9	8,4	2,7	3,1
Безсоння	3	2,8	1,1	5,3	2,8	2,9
Фаринголарингеальний біль	2,3	3,9	1,6	2,8	0,7	2,1

* Небажана реакція >2% у будь-якій дозі більше, ніж у групі плацебо

До інших небажаних реакцій, про які повідомлялося в процесі плацебо-контрольованих досліджень, належать:

• загальні порушення: відчуття нездужання, пірексія;
• з боку системи травлення: шлунково-кишковий дискомфорт, відрижка, метеоризм, гепатит, холестаз;
• з боку скелетно-м'язової системи: м'язово-скелетний біль, підвищена стомлюваність м'язів, біль у шиї, набряк суглобів, тендинопатія (іноді ускладнена розривом сухожилля);
• з боку метаболізму та харчування: підвищення трансаміназ, відхилення від норми функціональних проб печінки; підвищення рівня лужної фосфатази у крові; підвищення активності креатинфосфокінази; гіперглікемія;
• з боку нервової системи: жахливі сновидіння;
• з боку дихальної системи: носова кровотеча;
• з боку шкіри та її придатків: кропив'янка;
• з боку органів зору: нечіткість зору, порушення зору;
• з боку органів слуху та рівноваги: шум у вухах;
• з боку сечостатевої системи: лейкоцитоурія;
• з боку репродуктивної системи та молочних залоз: гінекомастія.

Частоту побічних реакцій визначали так: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); рідко (>1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000).

З боку нервової системи: часто головний біль; нечасто – запаморочення, парестезія, гіпостезія, дисгевзія, амнезія; рідко – периферична нейропатія.
- кишкового тракту: часто – запор; нечасто – панкреатит, блювання.

З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: часто – біль у суглобах, біль у спині; рідко – міопатія, міозит, рабдоміоліз.

Загальні порушення: часто – астенія, біль у грудях, периферичні набряки, стомлюваність.
харчування: часто - гіпоглікемія, збільшення маси тіла, анорексія.

З боку печінки та жовчного міхура: дуже рідко – печінкова недостатність.

З боку шкіри та сполучної тканини: нечасто – висипання на шкірі, свербіж, алопеція; рідко – ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит (у тому числі мультиформна еритема), синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – біль у горлі та гортані.

З боку системи крові та лімфатичної системи: рідко – тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: часто алергічні реакції; дуже рідко – анафілаксія.

З боку органів зору: нечасто – затуманювання зору.

Зміни результатів лабораторних аналізів: часто відхилення результатів функціональних проб печінки (підвищення активності трансаміназ сироватки крові); підвищення активності креатинфосфокінази крові; рідко - позитивний результат аналізу на вміст лейкоцитів у сечі.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у пацієнтів, які приймали аторвастатин, спостерігалося підвищення активності трансаміназ сироватки крові. Ці зміни зазвичай були слабо вираженими, тимчасовими і не потребували втручання чи лікування. Клінічно значуще підвищення активності трансаміназ сироватки крові (підвищення ВМН більш ніж у 3 рази) спостерігалося у 0,8% пацієнтів, які приймали аторвастатин. Це підвищення мало дозозалежний характер і було оборотним у всіх пацієнтів.

У 2,5% пацієнтів, які приймали аторвастатин, спостерігали зростання активності КК сироватки крові, що більш ніж у 3 рази перевищує ВМН. Це збігається із спостереженнями при застосуванні інших інгібіторів ГМГ – КоА-редуктази у процесі клінічних досліджень. У 0,4% пацієнтів, які отримували аторвастатин, спостерігалися рівні, що перевищують ВМН більш ніж у 10 разів.

Повідомлялося про розвиток побічних реакцій, що виникли у процесі клінічних досліджень: інфекції сечовивідного тракту, цукровий діабет, інсульт.

Побічні реакції при клінічних дослідженнях застосування аторвастатину у дітей

У процесі 26-тижневого контрольованого дослідження у хлопців, а також у дівчат після початку менструацій з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (віком від 10 до 17 років) профіль безпеки та переносимості аторвастатину в дозі від 10 до 20 мг/добу як доповнення до дієти для зниження загального холестерину, рівня холестерину ЛПНЩ і рівня аполіпопротеїну В був загалом подібним до профілю плацебо.

Досвід післяреєстраційного застосування аторвастатину.

Протягом післяреєстраційного застосування аторвастатину було виявлено такі небажані реакції. Оскільки про ці реакції повідомляється на добровільній основі, не завжди можливо достовірно оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв'язок із застосуванням препарату.

До небажаних реакцій, пов'язаних з лікуванням аторвастатином, зареєстрованим після виходу препарату на ринок, незалежно від оцінки причинно-наслідкового зв'язку, відносяться реакції: анафілаксія, ангіоневротичний набряк, бульозний висип (у тому числі ексудативна мультиформна еритема, синдром Стівенса та токсичний епідерм) рабдоміоліз, міозит, підвищена стомлюваність, розрив сухожилля, летальна та нелетальна печінкова недостатність, запаморочення, депресія, периферична нейропатія, панкреатит та інтерстиційна хвороба легень.

Надходили рідкісні повідомлення про випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії, пов'язаної із застосуванням статинів (див. розділ «Особливості застосування»); про когнітивні розлади (наприклад, втрата пам'яті, безпам'ятність, амнезія, порушення пам'яті, сплутаність свідомості), пов'язані із застосуванням статинів. Ці когнітивні порушення були зареєстровані під час застосування всіх статинів. Повідомлення в цілому не належали до категорії серйозних небажаних реакцій, ці прояви були оборотні після припинення прийому статинів, з різним періодом до початку прояву симптому (з першого дня до кількох років) та зникнення симптому (медіана тривалості становила 3 тижні).

При використанні деяких статинів було описано такі небажані явища: розлад статевої функції; виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легень, особливо при тривалому лікуванні.

Під час постмаркетингових спостережень повідомлялося про нижчеперелічені побічні реакції.

З боку кровоносної та лімфатичної системи: тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: алергічні реакції, анафілаксія (зокрема анафілактичний шок).

Порушення метаболізму та харчування: збільшення маси тіла.

З боку нервової системи: головний біль, гіпестезія, дисгевзія.

З боку шлунково-кишкового тракту: біль у животі.

З боку органів слуху та лабіринту: шум у вухах.

З боку шкіри та підшкірної тканини: кропив'янка.

З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: артралгія, біль у спині.

Загальні порушення: біль у грудях, периферичний набряк, нездужання, втома.

Зміни результатів лабораторних аналізів: підвищення активності аланінамінотрансферази, підвищення активності креатинфосфокінази у плазмі крові.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску з аптеки

За рецептом.