Ліпобон 10 мг таблетки №30 Egis (Угорщина)

Ліпобон (lipobon) інструкція по застосуванню

Склад

діюча речовина: езетиміб;

• 1 таблетка містить езетимібу 10 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, манітол, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, повідон-К25, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат.

Лікарська форма

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

білого або майже білого кольору продовгуваті таблетки з кодом «E 611» з одного боку та без жодних гравіювань з іншого боку.

Фармако-терапевтична група

Інші ліпідомодифікуючі засоби. Код АТХ C10A X09.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Езетиміб – це представник нового класу ліпідознижувальних речовин, які селективно пригнічують інтестинальну абсорбцію холестерину та відповідних рослинних стеролів. Езетиміб є перорально активним та має механізм дії, відмінний від інших класів холестеринознижувальних препаратів (наприклад, статинів, секвестрантів жовчних кислот (смоли), кислотних похідних фібратів та рослинних станолів). Молекулярною мішенню езетимібу є переносник стеролів Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), що відповідає за всмоктування холестерину та фітостеролів у кишечнику.

Езетиміб локалізується на щітковій смужці тонкої кишки і пригнічує абсорбцію холестерину, зменшуючи доставку інтестинального холестерину у печінку; статини знижують синтез холестерину у печінці, і разом ці механізми забезпечують додаткове зниження холестерину. Після двотижневого клінічного застосування у 18 пацієнтів з гіперхолестеринемією езетиміб на 54 % знижував абсорбцію холестерину порівняно з плацебо.

Фармакодинамічні ефекти

Була проведена серія доклінічних досліджень для визначення селективності езетимібу щодо пригнічення абсорбції холестерину. Езетиміб пригнічував абсорбцію [14C]-холестерину без впливу на абсорбцію тригліцеридів, жирних кислот, жовчних кислот, прогестерону, етинілестрадіолу або жиророзчинних вітамінів А і D.

Епідеміологічні дослідження встановили, що серцево-судинна захворюваність та летальність змінюються у прямій залежності від рівня загального холестерину та ХС ЛПНЩ та в оберненій від рівня ХС ЛПВЩ.

Застосування езетимібу зі статином ефективно знижує ризик серцево-судинних подій у пацієнтів з ішемічною хворобою серця та гострим коронарним синдромом (ГКС) в анамнезі.

Клінічна ефективність та безпека

У контрольованих клінічних дослідженнях езетиміб у якості монотерапії, а також із супутнім застосуванням зі статином значно знижував загальний холестерин (загальний ХС), холестерин ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ), аполіпопротеїн В (Апо-В) та тригліцериди (ТГ) і підвищував холестерин ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ) у пацієнтів із гіперхолестеринемією.

Первинна гіперхолестеринемія

У подвійному сліпому плацебо-контрольованому 8-тижневому дослідженні 769 пацієнтів з гіперхолестеринемією, які вже отримують монотерапію статинами та не відповідають цілі ХС ЛПНЩ відповідно до Національної освітньої програми з холестерину (NCEP) (від 2,6 до 4,1 ммоль/л [від 100 до 160 мг/дл], залежно від базових характеристик), були рандомізовані для прийому езетимібу 10 мг або плацебо, на додаток до поточної терапії статинами.

Серед пацієнтів, які отримували статини і які не відповідали цілі ХС ЛПНЩ на початковому етапі (~ 82 %), значно більше пацієнтів, рандомізованих для прийому езетимібу, досягнули цілі ХС ЛПНЩ в кінцевій точці дослідження порівняно з пацієнтами, рандомізованими для прийому плацебо, відповідно 72 % та 19 %. Відповідні зниження ХС ЛПНЩ суттєво відрізнялися (25 % та 4 % для езетимібу порівняно з плацебо відповідно). Крім того, езетиміб, доданий до поточної терапії статинами, суттєво знизив загальний ХС, Апо-В, ТГ і підвищив ХС ЛПНЩ порівняно з плацебо. Езетиміб або плацебо, додані до терапії статинами, зменшив середній С-реактивний білок на 10 % або 0 % від початкового рівня відповідно.

У двох подвійних сліпих рандомізованих плацебо-контрольованих 12-тижневих дослідженнях з участю 1719 пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією езетиміб у дозі 10 мг суттєво знизив загальний ХС (13 %), ЛПНЩ (19 %), Апо-В (14 %) і ТГ (8 %) і підвищив ХС ЛПВЩ (3 %) порівняно з плацебо. Крім того, езетиміб не впливав на концентрацію жиророзчинних вітамінів А, D та Е, не впливав на протромбіновий час, і, як інші ліпідознижувальні препарати, не заважав продукуванню адренокортикального стероїдного гормону.

У багатоцентровому подвійному сліпому контрольованому клінічному дослідженні (ENHANCE) 720 пацієнтів із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією були рандомізовані для прийому езетимібу 10 мг у комбінації з симвастатином 80 мг (n = 357) або симвастатину 80 мг (n = 363) протягом 2 років. Основною метою дослідження було вивчення ефекту комбінованої терапії езетимібом/симвастатином на товщину інтима-медіа (ТІМ) сонних артерій порівняно з монотерапією симвастатином. Вплив цього сурогатного маркера на серцево-судинну захворюваність та летальність все ще не продемонстровано. Первинна кінцева точка, зміна середньої ТІМ всіх шести сегментів сонних артерій, не відрізнялася значною мірою (р = 0,29) між двома групами лікування, як було визначено за допомогою ультразвукового дослідження у В-режимі. При застосуванні езетимібу 10 мг у комбінації з симвастатином 80 мг або тільки симвастатину 80 мг, товщина інтима-медіа збільшилася відповідно на 0,0111 мм і 0,0058 мм відповідно протягом дворічного дослідження (початкова товщина ТІМ сонних артерій – 0,68 мм та 0,69 мм відповідно).

Езетиміб 10 мг у комбінації з симвастатином 80 мг зменшив рівень ХС ЛПНЩ, загальний ХС, Апо-B і ТГ значно більше, ніж симвастатин 80 мг. Процентне збільшення ХС ЛПВЩ було подібним для двох груп лікування. Побічні реакції, про які повідомляли при застосуванні езетимібу 10 мг в комбінації з симвастатином 80 мг, відповідали його відомому профілю безпеки.

Діти

У багатоцентровому подвійному сліпому контрольованому дослідженні 138 пацієнтів (59 хлопчиків та 79 дівчат) віком від 6 до 10 років (середній вік 8,3 року) із гетерозиготною сімейною або несімейною гіперхолестеринемією (ГеСГ) з початковими рівнями ХС ЛПНЩ між 3,74 і 9,92 ммоль/л були рандомізовані для прийому езетимібу 10 мг або плацебо протягом 12 тижнів.

На 12-му тижні езетиміб суттєво знизив загальний ХС (-21 % проти 0 %), ХС ЛПНЩ (-28 % проти -1 %), Aпо-B (-22 % проти -1 %), ХС ЛПВЩ (-26 % проти 0 %) порівняно з плацебо. Результати для двох груп лікування були подібними для ТГ та ХС ЛПВЩ (-6 % проти +8 % та +2 % проти +1 % відповідно).

У багатоцентровому подвійному сліпому контрольованому дослідженні 142 хлопчики (стадія Таннера II або вище) та 106 дівчаток після менархе віком від 10 до 17 років (середній вік 14,2 років) із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (ГеСГ) з початковими рівнями ХС ЛПНЩ між 4,1 та 10,4 ммоль/л були рандомізовані для прийому езетимібу 10 мг супутньо з симвастатином (10, 20 або 40 мг) або тільки симвастатину (10, 20 або 40 мг) протягом 6 тижнів, супутньо з езетимібом і 40 мг симвастатину або тільки 40 мг симвастатину протягом наступних 27 тижнів з подальшим відкритим супутнім прийомом езетимібу та симвастатину (10 мг, 20 мг або 40 мг) протягом 20 тижнів.

На 6-му тижні езетиміб із супутнім застосуванням симвастатину (всі дози) суттєво зменшив загальний ХС (38 % проти 26 %), ХС ЛПНЩ (49 % проти 34 %), Aпо-B (39 % проти 27 %), ХС ЛПВЩ (47 % проти 33 %) порівняно з монотерапією симвастатином (всі дози). Результати для двох груп лікування були подібними для ТГ та ХС ЛПВЩ (-17 % проти -12 % та +7 % проти +6 % відповідно). На 33-му тижні результати були сумісними з результатами на 6-му тижні, і значно більше пацієнтів, які отримували езетиміб та 40 мг симвастатину (62 %) досягли ідеальної мети відповідно до NCEP AAP (< 2,8 ммоль/л [110 мг/дл]) для ХС ЛПНЩ порівняно з тими, хто отримував 40 мг симвастатину (25 %). На 53-му тижні, наприкінці відкритого додаткового дослідження, вплив на ліпідні параметри зберігався.

Безпека та ефективність езетимібу, що призначали у комбінації з симвастатином у дозі більше 40 мг на добу, дітям віком від 10 до 17 років, не вивчалися. Безпеку та ефективність езетимібу, що призначали у комбінації з симвастатином, дітям віком до 10 років, не вивчали. Довгострокова ефективність терапії езетимібом у пацієнтів віком до 17 років для зниження захворюваності та летальності у зрілому віці не досліджувалася.

Профілактика серцево-судинних подій

Поліпшене скорочення результатів: міжнародне дослідження ефективності Віторіну (IMPROVE-IT) – це багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе дослідження з активним контролем з участю 18144 пацієнтів, які були включені протягом 10 днів після госпіталізації через гострий коронарний синдром (ГКС, гострий інфаркт міокарда [ІМ] або нестабільна стенокардія [НС]). На момент прояву ГКС ХС ЛПНЩ пацієнтів був ≤ 125 мг/дл (≤ 3,2 ммоль/л), якщо вони не отримували ліпідознижувальну терапію, або ≤ 100 мг/дл (≤ 2,6 ммоль/л), якщо вони отримували ліпідознижувальну терапію. Усі пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1:1 для прийому або езетимібу/симвастатину 10/40 мг (n = 9067) або симвастатину 40 мг (n = 9077) та знаходилися під наглядом у середньому 6 років.

Середній вік пацієнтів становив 63,6 року; 76 % були чоловічої статі, 84 % були кавказької національності та 27 % мали діабет. Середній показник ХС ЛПНЩ на момент вивчення кваліфікаційної події був 80 мг/дл (2,1 ммоль/л) для ліпідознижувальної терапії (n = 6390) та 101 мг/дл (2,6 ммоль/л) для тих пацієнтів, які не отримували попередню ліпідознижувальну терапію (n = 11 594). До госпіталізації у зв’язку з ГКС 34 % пацієнтів отримували терапію статинами. Протягом 1 року середній показник ХС ЛПНЩ для пацієнтів, які продовжували терапію, становив 53,2 мг/дл (1,4 ммоль/л) для групи езетимібу/симвастатину і 69,9 мг/дл (1,8 ммоль/л) для групи монотерапії симвастатину. Значення ліпідів загалом були отримані для пацієнтів, які залишилися в досліджуваній терапії.

Первинною кінцевою точкою була комбінації, що включала летальний наслідок з причини серцево-судинної патології, гострий коронарний синдром (ГКС, що визначався як нелетальний інфаркт міокарда, задокументована нестабільна стенокардія, яка потребувала госпіталізації, або будь-яка процедура коронарної реваскуляризації, яка проходила як мінімум через 30 днів після призначення рандомізованого лікування) і нелетальний інсульт. Дослідження показали, що лікування езетимібом при додаванні до симвастатину забезпечує поступову перевагу у зменшенні первинної комбінованої кінцевої точки летального наслідку з причини серцево-судинної патології, ГКС та нелетального інсульту порівняно з симвастатином (відносний ризик знижується на 6,4 %, р = 0,016). Первинна кінцева точка спостерігалася у 2572 з 9067 пацієнтів (7-річний показник на основі методу Каплана-Меєра [KM] 32,72 %) в групі езетимібу/симвастатину та 2742 з 9077 пацієнтів (7-річний показник на основі методу КМ 34,67 %) у групі симвастатину. (див. Рис.1 і Таблицю 1). Очікується, що ця додаткова перевага буде схожою з одночасним введенням інших статинів, які показали свою ефективність у зменшенні ризику серцево-судинних подій. Загальна летальність у цій групі високого ризику не змінилася (див. Таблицю 1).

Для всіх інсультів існувала загальна перевага; проте спостерігалося невелике незначне збільшення геморагічного інсульту в групі езетимібу-симвастатину порівняно з симвастатином (див. Таблицю 1). Ризик геморагічного інсульту при застосуванні езетимібу разом із високоактивними статинами у довгострокових дослідженнях результатів не був оцінений.

Лікувальний ефект езетимібу/симвастатину загалом відповідав загальним результатам у багатьох підгрупах, включаючи стать, вік, расу, наявність цукрового діабету в анамнезі, початкові рівні ліпідів, попередню терапію статинами, попередній інсульт та гіпертонію.

Основні серцево-судинні події за групами лікування у всіх рандомізованих пацієнтів у дослідженні IMPROVE-IT.

Таблиця 1.

a 6 % пацієнтам доза езетимібу/симвастатину була підвищена до 10/80 мг.

a 27 % пацієнтам доза симвастатину була підвищена до 80 мг.

c 7-річний показник на основі методу Каплана-Меєра.

d включає ішемічний інсульт або інсульт невизначеного типу.

Профілактика основних судинних подій при хронічному захворюванні нирок (ХЗН)

Дослідження щодо захисту серця та нирок (SHARP) – це багатонаціональне рандомізоване плацебо-контрольоване подвійне сліпе дослідження з участю 9438 пацієнтів із хронічним захворюванням нирок, третина з яких на початковому етапі знаходилися на діалізі. Загалом 4650 пацієнтам було призначено фіксовану дозу комбінації езетимібу 10 мг із симвастатином 20 мг, а 4620 – плацебо; пацієнти знаходилися під наглядом у середньому 4,9 року. Середній вік пацієнтів становив 62 роки; 63 % були чоловічої статі; 72 % були кавказької національності; 23 % мали діабет, а для тих, хто не отримував діаліз, середня оцінювана швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) становила 26,5 мл/хв/1,73 м2. Критеріїв введення ліпідів не було. Середній рівень ХС ЛПНЩ на початковому етапі становила 108 мг/дл. Через рік, у тому числі у пацієнтів, які більше не приймали досліджувані ліки, ХС ЛПНЩ знизився на 26 % при монотерапії симвастатином у дозі 20 мг та на 38 % при прийомі езетимібу у дозі 10 мг в комбінації з симвастатином у дозі 20 мг порівняно з плацебо.

Первинне порівняння, яке було визначено у протоколі SHARP, – це аналіз відповідно до початково призначеного лікування «основних судинних подій» (ОСП, що визначався як нелетальний ІМ або зупинка серця, інсульт або будь-яка процедура реваскуляризації) тільки в тих пацієнтів, які спочатку були рандомізовані в групу езетимібу в комбінації з симвастатином (n = 4193) або в групу плацебо (n = 4191). Вторинні аналізи включали аналогічну комбінацію, проаналізовану для всієї когорти, рандомізованої (на початковому етапі дослідження або через 1 рік) для прийому езетимібу в комбінації з симвастатином (n = 4650) або плацебо (n = 4620), а також компоненти цієї комбінації. Аналіз первинної кінцевої точки показав, що езетиміб у комбінації із симвастатином значно зменшив ризик розвитку судинних подій (749 пацієнтів з подіями у групі плацебо та 639 у групі езетимібу в поєднанні з групою симвастатину) з відносним зменшенням ризику на 16 % (р = 0,001 ). Тим не менше, цей план дослідження не дозволив зробити окремий внесок монокомпонентного езетимібу в ефективність, щоб значно зменшити ризик виникнення судинних подій у пацієнтів із ХЗН. Окремі компоненти ОСП у всіх рандомізованих пацієнтів представлені в Таблиці 2. Езетиміб у комбінації із симвастатином значно зменшив ризик інсульту та будь-якої реваскуляризації з незначними числовими відмінностями з перевагою езетимібу в комбінації з симвастатином при нелетальному ІМ та зупинці серця.

Основні судинні події за групами лікування у всіх рандомізованих пацієнтів у дослідженні SHARPa.

Таблиця 2.

aАналіз відповідно до початково призначеного лікування для всіх пацієнтів SHARP, рандомізованих для прийому езетимібу в комбінації з симвастатином або плацебо як на початковому етапі, так і через 1 рік.

b ОАП; визначається як комбінація нелетального інфаркту міокарда, коронарної смерті, негеморагічного інсульту або будь-якої реваскуляризації.

Абсолютне зниження рівня холестерину ЛПНЩ, досягнутого езетимібом у комбінації з симвастатином, було нижчим серед пацієнтів з нижчим початковим рівнем ХС ЛПНЩ (< 2,5 ммоль/л) та пацієнтів, які отримували діаліз на початковому етапі, ніж у інших пацієнтів, а відповідне зниження ризику в цих двох групах було послаблено.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія (ГоСГ)

У подвійному сліпому рандомізованому 12-тижневому дослідженні взяли участь 50 пацієнтів з клінічним та/або генотиповим діагнозом ГоСГ, які отримували аторвастатин або симвастатин (40 мг) з або без супутнього аферозу ЛПНЩ. Езетиміб супутньо з аторвастатином (40 або 80 мг) або симвастатином (40 або 80 мг) значно знизив рівень ХС ЛПНЩ на 15 % порівняно зі збільшенням дози симвастатину або монотерапією аторвастатином від 40 до 80 мг.

Гомозиготна ситостеролемія (фітостеролемія)

У подвійному сліпому плацебо-контрольованому 8-тижневому дослідженні 37 пацієнтів із гомозиготною ситостеноемією були рандомізовані для прийому езетимібу 10 мг (n = 30) або плацебо (n = 7). Деякі пацієнти отримували інше лікування (наприклад, статини, смоли). Езетиміб значно знизив обидва основні рослинні стероли, ситостерол та кампестерол, відповідно на 21 % та 24 % порівняно з початковим рівнем. Вплив зменшення ситостеролу на захворюваність та летальність у цій популяції невідомий.

Стеноз аорти

Дослідження симвастатину та езетимібу для лікування стенозу аорти (SEAS) – це багатоцентрове подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження середньою тривалістю 4,4 роки з участю 1873 пацієнтів із безсимптомним стенозом аорти (СА), підтвердженим результатами Допплер-ехокардіографії, при якій швидкість потоку піку аорти була в межах від 2,5 до 4,0 м/с. Лише ті пацієнти, які, на думку лікарів, не потребували лікування статинами з метою зменшення ризику атеросклеротичних серцево-судинних захворювань, були зараховані у дослідження. Пацієнти були рандомізовані 1:1 для прийому плацебо або супутнього введення езетимібу 10 мг та симвастатину 40 мг щоденно.

Первинною кінцевою точкою була комбінація основних серцево-судинних подій (ОСП), до яких входив летальний наслідок з причини серцево-судинної патології, заміна аортального клапана (ЗАК), застійна серцева недостатність (ЗСН) внаслідок прогресування СА, нелетальний інфаркт міокарда, шунтування коронарної артерії (ШКА), черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ), госпіталізація при нестабільній стенокардії та негеморагічний інсульт. Ключовими вторинними кінцевими точками були комбінації підкласів категорій подій первинних кінцевих точок.

Порівняно з плацебо, езетиміб/симвастатин 10/40 мг несуттєво знизив ризик ОСП. Первинний результат спостерігався у 333 пацієнтів (35,3 %) у групі езетимібу/симвастатину та у 355 пацієнтів (38,2 %) у групі плацебо (відношення ризику в групі езетимібу/симвастатину 0,96; 95 % довірчий інтервал, від 0,83 до 1,12; р = 0,59). Заміна аортального клапана була проведена у 267 пацієнтів (28,3 %) у групі езетимібу/симвастатину та у 278 пацієнтів (29,9 %) у групі плацебо (відношення ризику 1,00; 95 % ДІ, від 0,84 до 1,18; р = 0,97). Менше пацієнтів мали ішемічні серцево-судинні події в групі езетимібу/симвастатину (n = 148), ніж у групі плацебо (n = 187) (відношення ризику, 0,78; 95 % ДІ, від 0,63 до 0,97; p = 0,02), головним чином через меншу кількість пацієнтів, які перенесли шунтування коронарної артерії.

Рак спостерігався частіше у групі езетимібу/симвастатину (105 проти 70, р = 0,01). Клінічна значущість цього спостереження є невизначеною, оскільки в дослідженні SHARP більша кількість пацієнтів з будь-яким уперше виявленим раком (438 у групі езетимібу/симвастатину та 439 в групі плацебо) не відрізнялися. Крім того, у дослідженні IMPROVE-IT загальна кількість пацієнтів з будь-якою новою злоякісною пухлиною (853 у групі езетимібу/симвастатину та 863 у групі симвастатину) істотно не відрізнялася, і тому пошук результатів дослідження SEAS не може бути підтверджений дослідженням SHARP або IMPROVE-IT.

Фармакокінетичні властивості

Абсорбція. Після прийому внутрішньо езетиміб швидко всмоктується та активно кон’югує з утворенням фармакологічно активного фенольного глюкуроніду (езетиміб-глюкуронід). Середня максимальна концентрація (Сmах) у плазмі крові досягається через 1 – 2 години для езетимібу-глюкуроніду і через 4 – 12 години для езетимібу. Абсолютну біодоступність езетимібу визначити неможливо, оскільки ця сполука нерозчинна у водному середовищі, придатному для ін’єкцій.

Одночасний прийом їжі (з низьким або високим вмістом жиру) не впливає на пероральну біодоступність езетимібу. Езетиміб можна приймати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Езетиміб та езетиміб-глюкоронід зв’язуються з білками плазми крові людини на 99,7 % та 88 – 92 % відповідно.

Метаболізм. Первинний метаболізм езетимібу відбувається в тонкому кишечнику і печінці шляхом кон’югації з глюкуронідом (реакція II фази) з подальшим виведенням із жовчю. Мінімальний окисний метаболізм (реакція I фаз