Ксалкорі 250 мг капсули №60 Pfizer Manufacturing Deutchland (Німеччина)

Ксалкорі (Xalkori) інструкція по застосуванню

Склад

діюча речовина: кризотиніб;

1 капсула містить:

• 200 мг або 250 мг кризотинібу;

допоміжні речовини: кремнію діоксид колоїдний безводний, целюлоза мікрокристалічна, кальцію фосфат двохосновний безводний, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат, желатин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172), шелак, пропіленгліколь, аміаку розчин концентрований, калію гідроксид, заліза оксид чорний (Е 172).

Лікарська форма

Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості:

• капсули 200 мг: тьмяно-білого / тьмяно-рожевого кольору, тверді желатинові капсули розміру 1, що містять порошок від білого до блідо-жовтого кольору. Дизайн друкованого тексту (логотипу): корпус капсули: CRZ 200, ковпачок капсули: Pfizer; колір чорнила: чорний;
• капсули 250 мг: тьмяно-рожевого кольору, тверді желатинові капсули розміру 0, що містять порошок від білого до блідо-жовтого кольору. Дизайн друкованого тексту (логотипу): корпус капсули: CRZ 250, ковпачок капсули: Pfizer; колір чорнила: чорний.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Код АТХ L01X E16.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Кризотиніб є селективним низькомолекулярним інгібітором рецепторів тирозинкінази (RTK) кінази анапластичної лімфоми (ALK) та її онкогенних форм (наприклад продуктів злиття ALK і окремих її мутацій). Кризотиніб є також інгібітором рецепторів фактора росту гепатоцитів (HGFR, c-Met) RTK, ROS1 (c-ros) і рецептора RON (Recepteur d'Origine Nantais) RTK. Кризотиніб, залежно від концентрації, інгібує активність ALK, ROS1 і c-Met в біохімічних тестах, а також інгібує фосфорилювання і модулює кіназозалежні фенотипи в клітинних аналізах. Кризотиніб має потужну селективну інгібіторну активність та індукує апоптоз ліній пухлинних клітин, які експресують продукти злиття ALK (у тому числі білок голкошкірих, асоційований з мікротрубочками, тип 4 (EML4)-ALK, і нуклеофозмін (NPM)-ALK), продукти злиття ROS1 або проявляють ампліфікацію генних локусів ALK або MET. Кризотиніб продемонстрував протипухлинну ефективність, у тому числі помітну циторедуктивну протипухлинну активність у мишей-носіїв ксенотрансплантатів пухлин, експресуючих злиті білки ALK. Протипухлинний ефект кризотинібу залежить від дози та корелює з фармакодинамічним інгібуванням фосфорилювання продуктів злиття ALK (у тому числі EML4-ALK і NPM-ALK) в пухлинах in vivo. Кризотиніб також продемонстрував помітну протипухлинну активність в дослідженнях ксенотрансплантатів мишей, пухлини яких були згенеровані з використанням клітинних ліній NIH-3T3, сконструйованих для експресії ключових продуктів злиття ROS1, виявлених в пухлинах людини. Протипухлинний ефект кризотинібу дозозалежний і демонструє кореляцію з інгібуванням фосфорилювання ROS1 in vivo.

Клінічні дослідження

Попередньо не лікований ALK-позитивний метастатичний НДКРЛ (недрібноклітинний рак легень) — рандомізоване дослідження 3 фази 1014

Ефективність та безпека застосування Ксалкорі при лікуванні пацієнтів з ALK-позитивним метастатичним НДКРЛ, які раніше не отримували системного лікування прогресуючої хвороби, були продемонстровані у міжнародному рандомізованому відкритому дослідженні 1014.

Аналіз повної вибірки включав 343 пацієнти з ALK-позитивним НДКРЛ, підтвердженим з використанням флуоресцентної гібридизації in situ (FISH) до рандомізації: 172 пацієнти були рандомізовані для отримання кризотинібу і 171 пацієнт – для отримання хіміотерапії (пеметрексед + карбоплатин або цисплатин, до 6 циклів лікування).

Кризотиніб значно збільшував виживаність без прогресування захворювання (ВБП), основний критерій дослідження, в порівнянні з хіміотерапією за оцінкою IRR. Покращення ВБП кризотинібом спостерігалось однаково в підгрупах, визначених за такими початковими характеристиками пацієнта, як вік, стать, раса, досвід паління, час з моменту встановлення діагнозу, функціональний стан згідно з ECOG і наявність метастазів в головний мозок. Відзначено числове покращення загальної виживаності (ЗВ) у пацієнтів, яким застосовували кризотиніб, водночас дане покращення не було статистично значимим. Дані щодо ефективності у рандомізованому дослідженні 3 фази 1014 наведено в таблиці 1.

Таблиця 1. Результати оцінки ефективності в рандомізованому дослідженні 3 фази 1014 (аналіз всієї вибірки) у пацієнтів, що раніше не отримували лікування ALK-позитивного поширеного НДКРЛ*

Скорочення: ДІ – довірчий інтервал; IRR – незалежна радіологічна оцінка; N/n – число хворих; НД – не досягнуто; ВБП – виживаність без прогресування; ЗВ – загальна виживаність.

*ВБП, частота об'єктивної відповіді та тривалість відповіді  базуються на даті припинення збору даних 30 листопада 2013 року; ЗВ базується на даті останнього візиту останнього пацієнта  30 листопада 2016 року  та ґрунтується на медіані спостереження близько 46 місяців.

^a Медіана часу ВБП була 6,9 місяця (95% ДІ: 6,6; 8,3) для пеметрекседу/цисплатину (коефіцієнт ризику = 0,49; р-значення <0,0001 для кризотинібу в порівнянні з пеметрекседом/цисплатином) і 7 місяців (95% CI: 5,9; 8,3) для пеметрекседу/карбоплатину (коефіцієнт ризику = 0,45; р-значення <0,0001 для кризотинібу в порівнянні з пеметрекседом/карбоплатином).

^b  На підставі стратифікованого аналізу пропорційних ризиків Кокса.

^c  На підставі стратифікованого логарифмічного рангового критерію (1-сторонній критерій).

^d Оновлено на підставі останнього аналізу ЗВ. Аналіз ЗВ не був скоректований з урахуванням потенційно спотворюючих ефектів перехресного дизайну (144 (84 %) пацієнти у групі хіміотерапії отримували подальше лікування кризотинібом).

^e Частота об'єктивної відповіді склала 47% (95% ДІ: 37; 58) для пеметрекседу/цисплатину (p-значення <0,0001 у порівнянні з кризотинібом) та 44% (95% ДІ: 32; 55) для пеметрекседу/карбоплатину (p-значення <0,0001 у порівнянні з кризотинібом).

^f На підставі стратифікованого критерію Кохрана – Мантеля – Хензеля (2-сторонній критерій).

^g Оцінка за допомогою методу Каплана – Мейєра.

Для пацієнтів з раніше лікованими метастазами в головний мозок в початковому стані медіана часу до прогресування внутрішньочерепного захворювання (IC-TTP) становила 15,7 місяця в групі кризотинібу (N=39) і 12,5 місяця в групі хіміотерапії (N=40) (HR=0,45 [95 % ДІ: 0,19; 1,07]; 1-сторонній, p‑значення=0,0315). Для пацієнтів без метастазів в головний мозок в початковому стані медіана IC-TTP не була досягнута ні в групі кризотинібу (N=132), ні в групі хіміотерапії (N = 131) (HR=0,69 [95% ДІ: 0,33; 1,45]; 1-сторонній, p‑значення=0,1617).

Була зібрана інформація про симптоми, що повідомлялися пацієнтами, і загальну оцінку якості життя з використанням анкети, розробленої Європейською організацією досліджень і лікування раку EORTC QLQ-C30, та її модуля для раку легень QLQ-LC13.

Показник «час до погіршення» визначався за першим посиленням болю в грудях, кашлю або задишки на ≥10 пунктів у балах в порівнянні з початковим рівнем за оцінкою на підставі анкети EORTC QLQ-LC13.

Кризотиніб продемонстрував більшу ефективність, значно подовжуючи час до погіршення стану, в порівнянні з хіміотерапією (медіана 2,1 місяця у порівнянні з 0,5 місяця; коефіцієнт ризику = 0,59, 95% ДІ: 0,45; 0,77; скорегований ранговий критерій Хохберга 2‑сторонній, p‑значення=0,0005).

Попередньо лікований ALK-позитивний метастатичний НДКРЛ — рандомізоване дослідження 3 фази 1007

У міжнародному рандомізованому відкритому дослідженні 1007 були продемонстровані ефективність і безпека кризотинібу для лікування пацієнтів з ALK-позитивним метастатичним НДКРЛ, які раніше отримували системне лікування поширеного захворювання.

Аналіз повної вибірки включав 347 пацієнтів з ALK-позитивним поширеним НДКРЛ, визначеним з використанням FISH до рандомізації. 173 пацієнти були рандомізовані для отримання кризотинібу і 174 пацієнти – для отримання хіміотерапії (пеметрексед або доцетаксел). Кризотиніб значно збільшував виживаність без прогресування захворювання (ВБП), основний критерій дослідження, у порівнянні з хіміотерапією за оцінкою IRR. Перевага кризотинібу за ВБП була стабільною в підгрупах пацієнтів за такими початковими характеристиками як вік, стать, раса, паління, час з моменту встановлення діагнозу, функціональний стан згідно з ECOG, наявність метастазів у головний мозок і терапія EGFR TKI у минулому.

Дані щодо ефективності у рандомізованому дослідженні 1007 наведено в таблиці 2.

Таблиця 2. Результати оцінки ефективності в рандомізованому дослідженні 3 фази 1007 (аналіз всієї вибірки) у пацієнтів, що раніше отримували лікування ALK-позитивного поширеного НДКРЛ*

Скорочення: ДІ – довірчий інтервал; IRR – незалежна радіологічна оцінка; N/n – число хворих; ВБП – виживаність без прогресування; ЗВ – загальна виживаність.

* ВБП, частота об'єктивної відповіді і тривалість відповіді базуються на даті припинення збору даних 30 березня 2012 року; ЗВ базується на даті припинення збору даних 31 серпня 2015 року.

^a Медіана часу ВБП була 4,2 місяця (95% ДІ: 2,8; 5,7) для пеметрекседу (коефіцієнт ризику = 0,59; р-значення=0,0004 для кризотинібу в порівнянні з пеметрекседом) і 2,6 місяця (95% ДI: 1,6, 4,0) для доцетакселу (коефіцієнт ризику = 0,30; p‑значення <0,0001 для кризотинібу в порівнянні з доцетакселом).

^b На підставі стратифікованого аналізу пропорційних ризиків Кокса.

^c На підставі стратифікованого логарифмічного рангового критерію (1-сторонній критерій).

^d Оновлено на підставі кінцевого аналізу ЗВ. Кінцевий аналіз ЗВ не був скоригований з урахуванням потенційно спотворюючих ефектів перехресного дизайну (154 [89%] пацієнти отримали згодом лікування кризотинібом).

^e Оцінка за допомогою методу Каплана – Мейєра.

^f Частота об'єктивної відповіді склала 29% (95% ДІ: 21, 39) для пеметрекседу (p-значення <0,0001 у порівнянні з кризотинібом) та 7% (95% ДІ: 2, 16) для доцетакселу (p-значення <0,0001 у порівнянні з кризотинібом).

^g На підставі стратифікованого критерію Кохрана – Мантеля – Хензеля (2-сторонній критерій).

52 пацієнти в групі кризотинібу і 57 пацієнтів, що отримували хіміотерапію, з раніше лікованими або не лікованими безсимптомними метастазами в головному мозку були залучені до рандомізованого дослідження 3 фази 1007. Показник частоти контролю внутрішньочерепного захворювання (IC-DCR) через 12 тижнів склав 65% і 46 % для пацієнтів в групі кризотинібу і хіміотерапії відповідно.

Було зібрано інформацію про симптоми, що повідомлялися пацієнтами, і про загальну оцінку якості життя з використанням анкети EORTC QLQ-C30 та її модуля для раку легень QLQ-LC13 на початковому етапі (1 день 1 циклу) і в 1 день кожного наступного циклу лікування. Загалом 162 пацієнти в групі кризотинібу і 151 пацієнт в групі хіміотерапії відповіли на анкети EORTC QLQ-C30 і LC13 на початку і принаймні під час 1-го візиту після початкового опитування.

Кризотиніб продемонстрував більшу ефективність, значно подовжуючи час до погіршення стану, в порівнянні з хіміотерапією (медіана 4,5 місяця в порівнянні з 1,4 місяця) у пацієнтів, які повідомляли про біль у грудях, задишку або кашель (HR 0,50; 95% ДІ: 0,37; 0,66; скоригований ранговий критерій Хохберга p< 0,0001).

Значно більше покращення загальної оцінки якості життя від початкового рівня спостерігалося в групі кризотинібу в порівнянні з групою хіміотерапії (2–20 цикли; р-значення <0,05).

Непорівняльні дослідження ALK-позитивного поширеного НДКРЛ

У 2-х міжнародних непорівняльних дослідженнях (дослідження 1001 і 1005) вивчали застосування кризотинібу як монотерапії при лікуванні ALK-позитивного поширеного НДКРЛ. Первинною кінцевою точкою ефективності в обох дослідженнях була частота об'єктивної відповіді (ЧОВ) відповідно до критеріїв RECIST.

Загалом 149 пацієнтів з ALK-позитивним НДКРЛ, у тому числі 125 пацієнтів, що раніше проходили лікування ALK-позитивного НДКРЛ, були включені в дослідження 1001 на момент припинення збору даних для аналізу ВБП і ЧОВ. Медіана тривалості лікування становила 42 тижні.

Загалом 934 пацієнти з ALK-позитивним поширеним НДКРЛ отримали лікування кризотинібом в дослідженні 1005 на момент припинення збору даних для аналізу ВБП і ЧОВ. Медіана тривалості лікування у цих пацієнтів становила 23 тижні. Пацієнти могли продовжувати лікування після початку прогресування захворювання, визначеного за критеріями RECIST, на розсуд лікаря-дослідника. 77 зі 106 (73%) пацієнтів продовжили лікування протягом принаймні 3-х тижнів після об'єктивного прогресування захворювання.

Дані щодо ефективності з досліджень 1001 і 1005 представлено в таблиці 3.

Таблиця 3. Результати ефективності лікування ALK-позитивного поширеного НДКРЛ з досліджень 1001 і 1005

Скорочення: ДІ – довірчий інтервал; N/n – кількість пацієнтів.

^a На дати припинення збору даних 01 червня 2011 року (дослідження 1001) і 15 лютого 2012 р. (дослідження 1005).

^b Реакції трьох пацієнтів не підлягали оцінці в дослідженні 1001, і реакції 42 пацієнтів не підлягали оцінці в дослідженні 1005.

^c Оцінка за допомогою методу Каплана – Мейєра.

^d Дані щодо ВБП з дослідження 1005 включали 807 пацієнтів в популяції аналізу безпеки, які були виявлені за допомогою аналізу FISH (дані до дати припинення збору даних 15 лютого 2012 року).

^e На дату припинення збору даних 30 листопада 2013 року.

ROS1-позитивний поширений НДКРЛ

У багатоцентровому багатонаціональному непорівняльному дослідженні 1001 вивчали застосування кризотинібу як монотерапії для лікування ROS1-позитивного НДКРЛ. Загалом 53 пацієнти з ROS1-позитивним поширеним НДКРЛ були включені в дослідження на момент припинення збору даних, у тому числі 46 пацієнтів, що раніше отримували лікування ROS1-позитивного поширеного НДКРЛ, і обмежене число пацієнтів (N=7), які раніше не отримували системного лікування. Первинною кінцевою точкою ефективності був показник частоти об’єктивної відповіді за критеріями RECIST. Вторинними точками були час до реакції пухлини, тривалість відповіді, ВБП і ЗВ. Пацієнти отримували кризотиніб в дозуванні 250 мг перорально 2 рази на добу.

У дослідження 1001 залучали пацієнтів з поширеним ROS1-позитивним НДКРЛ до початку клінічного випробування. У більшості пацієнтів ROS1-позитивний НДКРЛ був виявлений за допомогою FISH. Медіана тривалості лікування становила 22,4 місяця (95% ДІ: 15,0, 35,9). Зареєстровано 6 повних відповідей і 32 часткових відповіді, частота об'єктивної відповіді 72% (95% ДІ: 58%, 83%). Медіана тривалості відповіді становила 24,7 місяця (95% ДІ: 15,2, 45,3). Протягом перших 8 тижнів лікування був досягнутий 50% об'єктивних відповідей пухлини. Медіана ВБП на момент закриття збору даних становила 19,3 місяця (95% ДІ: 15,2, 39,1). Медіана загальної виживаності на момент закриття збору даних становила 51,4 місяця (95% ДІ: 29,3, НД).

Дані щодо ефективності з дослідження 1001 у пацієнтів з ROS1-позитивним поширеним НДКРЛ представлено в таблиці 4.

Таблиця 4. Результати ефективності ROS1-позитивного поширеного НДКРЛ з дослідження 1001

Захворювання без гістологічних ознак аденокарциноми

21 пацієнт з раніше не лікованим і 12 пацієнтів з попередньо лікованим поширеним ALK-позитивним НДКРЛ без гістологічних ознак аденокарциноми були включені в рандомізовані дослідження 3 фази 1014 і 1007 відповідно. Підгрупи в цих дослідженнях були занадто малі, щоб зробити достовірні висновки. Слід зазначити, що жоден з пацієнтів з плоскоклітинним раком за гістологічним типом не був рандомізований в групу кризотинібу в дослідженні 1007 і жоден з таких пацієнтів не був прийнятий в дослідження 1014, оскільки в цих дослідженнях використовували терапію на базі пеметрекседу як порівняння.

Була отримана інформація від 45 пацієнтів з раніше лікованим НДКРЛ без гістологічних ознак аденокарциноми (у тому числі 22 пацієнти з плоскоклітинним раком) в дослідженні 1005, відповідь яких на терапію підлягала оцінці. Часткова відповідь спостерігалася у 20 з 45 пацієнтів з НДКРЛ без гістологічних ознак аденокарциноми відносно частоти об'єктивної відповіді 44% і у 9 з 22 пацієнтів з НДКРЛ з гістологічними ознаками плоскоклітинної карциноми відносно частоти об'єктивної відповіді 41%; обидва показники були меншими, ніж показник частоти об'єктивної відповіді, про яку повідомлялося в дослідженні 1005 (54%) для усіх пацієнтів.

Повторне лікування кризотинібом

Відсутні дані з безпеки та ефективності повторного лікування кризотинібом пацієнтів, яким застосовували кризотиніб в попередніх лініях терапії.

Пацієнти літнього віку

Зі 171 пацієнта з ALK-позитивним НДКРЛ, які отримували кризотиніб в рандомізованому дослідженні 3 фази 1014, 22 (13%) були віком від 65 років, зі 109 пацієнтів з ALK-позитивним НДКРЛ, які отримували кризотиніб і перейшли з групи хіміотерапії, 26 (24%) були віком від 65 років. Зі 172 пацієнтів з ALK-позитивним НДКРЛ, які отримували кризотиніб в рандомізованому дослідженні 3 фази 1007, 27 (16%) були віком від 65 років. Зі 154 і 1063 пацієнтів з ALK-позитивним НДКРЛ в непорівняльних дослідженнях 1001 і 1005 22 (14%) і 173 (16%) були віком від 65 років відповідно. У пацієнтів з ALK-позитивним НДКРЛ частота побічних реакцій була загалом аналогічна у пацієнтів <65 років і пацієнтів у віці ≥ 65 років, за винятком набряків і запору, про які повідомлялося з більшою частотою (різниця ≥15%) в дослідженні 1014 у пацієнтів у віці ≥ 65 років, що отримували лікування кризотинібом. Жоден з пацієнтів в групі кризотинібу в рандомізованих дослідженнях 3 фази 1007 та 1014 і непорівняльному дослідженні 1005 не був віком понад 85 років. У непорівняльному дослідженні 1001 брав участь один пацієнт з ALK-позитивним НДКРЛ віком понад 85 років зі 154 пацієнтів (див. також розділ «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»). Із 53 пацієнтів з ROS1-позитивним НДКРЛ в непорівняльному дослідженні 1001 15 (28%) були віком від 65 років. У дослідженні 1001 були відсутні пацієнти з ROS1-позитивним НДКРЛ віком понад 85 років.

Діти

Європейське агентство з оцінки лікарських засобів відхилило вимогу надавати результати досліджень Ксалкорі в усіх субпопуляціях педіатричних пацієнтів з НДКРЛ (див. інформацію про застосування дітям в розділі «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика

Абсорбція

Після перорального прийому разової дози кризотинібу натще медіана часу досягнення максимальної концентрації в плазмі крові становить від 4 до 6 год. При застосуванні препарату 2 рази на добу рівноважний стан наставав на 15 день прийому кризотинібу та зберігався стабільним. Абсолютна біодоступність кризотинібу при одноразовому пероральному прийомі в дозі 250 мг складає 43 %.

У здорових добровольців при одноразовому пероральному прийомі кризотинібу в дозі 250 мг збагачена жирами їжа знижувала значення площі під кривою «концентрація в плазмі – час» AUC_inf та пікову концентрацію C_max кризотинібу приблизно на 14%. Кризотиніб можна приймати як з їжею, так і незалежно від прийому їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

Геометричний середній об'єм розподілу (Vss) кризотинібу після внутрішньовенного введення дози 50 мг становив 1772 л, що свідчить про екстенсивний розподіл препарату в тканинах з плазми крові.

Зв'язування кризотинібу з білками плазми крові людини in vitro становить 91% незалежно від концентрації препарату. Дослідження in vitro свідчать, що кризотиніб є субстратом P-глікопротеїну (P-gp).

Біотрансформація

Дослідження in vitro показали, що кризотиніб зазнає метаболічних перетворень переважно під впливом CYP3A4/5. Первинні шляхи метаболічних перетворень у людини – це окислення піперидинового кільця з утворенням лактаму кризотинібу та О-деалкілювання з подальшою кон'югацією О-деалкільованих метаболітів у фазі 2.

Дослідження in vitro з використанням мікросом печінки людини показали, що кризотиніб є інгібітором CYP2B6 та CYP3A (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») зі змінною у часі активністю. Дослідження in vitro показали малоймовірність того, що обумовлене впливом кризотинібу пригнічення метаболізму субстратів CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6 стане причиною клінічних взаємодій лікарських препаратів.

In vitro дослідження показали, що кризотиніб є слабким інгібітором UGT1A1 і UGT2B7 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Проте в дослідженнях in vitro було продемонстровано, що клінічні лікарські взаємодії маловірогідні в результаті інгібування кризотинібом метаболізму лікарських засобів, які є субстратами для UGT1A4, UGT1A6 або UGT1A9.

Дослідження in vitro на гепатоцитах людини показали малу ймовірність того, що обумовлене впливом кризотинібу індукування метаболізму речовин-субстратів CYP1A2 стане причиною клінічних взаємодій лікарських засобів.

Виведення

Після прийому разової дози кризотинібу середній термінальний період напіввиведення становив 42 години.

Після застосування разової дози 250 мг радіоактивно міченого кризотинібу здоровим добровольцям 63% та 22% отриманої дози виводилось із випорожненнями та сечею відповідно. Незмінений кризотиніб відображав 53% та 2,3% отриманої дози у випорожненнях та сечі відповідно.

Одночасне застосування кризотинібу з субстратами транспортерів

Кризотиніб in vitro є інгібітором Р-глікопротеїну (P-gp). Таким чином, кризотиніб потенційно здатен підвищувати концентрації субстратів P-gp у плазмі крові, які застосовують одночасно з кризотинібом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій