Кортимент 9 мг таблетки №30 Ferring International Center (Швейцарія)

Кортимент (Cortiment) інструкція по застосуванню

Склад

Діюча речовина: будесонід;

• 1 таблетка містить будесонід 9 мг;

Допоміжні речовини: кислота стеаринова; лецитин (соя); целюлоза мікрокристалічна; гідроксипропілцелюлоза; лактоза, моногідрат; кремнію діоксид колоїдний водний; магнію стеарат;

Плівкова оболонка таблетки: метакрилатний кополімер (тип А), метакрилатний кополімер (тип В), тальк, діоксид титану (Е 171), триетилцитрат.

Лікарська форма

Таблетки пролонгованої дії.

Основні фізико-хімічні властивості

Круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого до майже білого кольору з гравіюванням «МХ9» з одного боку.

Фармакотерапевтична група

Протизапальні засоби, що застосовуються при захворюваннях кишківника. Кортикостероїди локальної дії. Будесонід. Код ATХ A07E A06.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Точний механізм дії будесоніду при лікуванні виразкового коліту (ВК) та мікроскопічного коліту (МК) до кінця не з'ясовано. Загалом будесонід пригнічує багато запальних процесів, включаючи продукцію цитокінів, активацію запальних клітин та експресію молекул адгезії на ендотеліальних та епітеліальних клітинах. У дозах, клінічно еквівалентних преднізолону, будесонід викликає значно менше пригнічення гіпоталамо – гіпофізарно-надниркової системи та менш впливає на маркери запалення.
Дані клініко-фармакологічних та фармакокінетичних досліджень вказують на те, що механізм дії лікарського засобу "Кортимент", таблетки, базується на локальній дії в кишечнику.

Фармакодинамічні ефекти

Пігулки мультиматричного (ММХ) будесоніду сповільненого вивільнення характеризуються багатоматричною структурою та покриті шлунково-резистентною оболонкою, яка розчиняється в кишкових рідинах з рівнем рН понад 7.

Захисний шар захищає введену лікарську форму при транспортуванні через шлунок та дванадцятипалу кишку у нижню частину кишечника. Коли захисний шар розчиняється, кишкове середовище вступає в контакт з матрицею гідрофільних полімерів, які починають набухати до формування в'язкої гелевої матриці. Розчинник, що проникає в матрицю гелю, вивільняє активний інгредієнт з ліпофільних матриць. Потім будесонід з контрольованою швидкістю вивільняється в кишечник під час проходження всієї товстої кишки.

Будесонід - це глюкокортикоїд, який застосовують при лікуванні запальних захворювань кишківника. Він має місцеву протизапальну дію, але не знижує рівень кортизолу так, як системні глюкокортикоїди.

Клінічна ефективність

Язвений коліт

Було проведено два рандомізовані контрольовані клінічні дослідження III фази, які включали 1022 дорослих пацієнтів з активним ВК легкого та помірного ступеня. 255 пацієнтів протягом 8 тижнів отримували Кортимент у дозі 9 мг на добу. Пацієнти, які були включені в дослідження, раніше не отримували лікування (42% загальної вибірки) або отримували лікування 5-аміносаліцилової кислоти, яке не було ефективним (58% загальної вибірки). Обидва дослідження включали препарат порівняння, месалазин та будесонід відповідно для демонстрації чутливості аналізу. В обох дослідженнях застосовувалося таке визначення ремісії: UCDAI (індекс активності виразкового коліту) ≤ 1, ректальна кровотеча та частота дефекації – 0, нормальна слизова оболонка (без контактної кровоточивості) та зниження ендоскопічного індексу активності ≥ 1.

Таблиця 1

Вплив препарату Кортимент, таблетки 9 мг на первинну кінцеву точку.

В обох дослідженнях спостерігали статистично значущу різницю на користь препарату Кортимент, таблетки 9 мг порівняно з плацебо, що становила 10,4% та 12,9% відповідно.

5-аміносаліцилова кислота є стандартом лікування ВК легкого та помірного ступеня. Результати прямого порівняльного дослідження препарату Кортимент та 5-аміносаліцилової кислоти недоступні. Таким чином, терапевтичне значення цього лікарського засобу ще має бути встановлене. Для деяких пацієнтів застосування препарату Кортимент як терапія може мати позитивний результат.

Дані щодо застосування при мікроскопічному коліті (колагенозному коліті та лімфоцитарному коліті) наведені нижче. Системна біодоступність при цих захворюваннях подібна до описаного для будесоніду лікарського засобу Кортимент у розділі «Фармакокінетика».

Колагенозний коліт

Було проведено два рандомізовані, подвійно сліпі, плацебо-контрольовані індукційні дослідження клінічних та гістологічних ефектів застосування будесоніду 9 мг/добу протягом колагенозного коліту, тривалість досліджень становила шість і вісім тижнів. У перше дослідження було рандомізовано 23 пацієнти для отримання будесоніду 9 мг на добу та 22 пацієнти для отримання плацебо протягом 6 тижнів. Рівень клінічної ремісії був значно вищим (р<0,001) у групі будесоніду, ніж у групі плацебо (86,9% порівняно з 13,6%). Гістологічне поліпшення спостерігалося у 14 пацієнтів групи будесоніду (60,9%) та у одного пацієнта групи плацебо (4,5%; р<0,001). У другому дослідженні 10 пацієнтів були рандомізовані для отримання будесоніду протягом 8 тижнів (9 мг/добу 4 тижні, 6 мг/добу 2 тижні та 3 мг/добу 2 тижні) і десять – для отримання плацебо. Усі 10 пацієнтів, які отримували будесонід, мали клінічну відповідь порівняно з двома пацієнтами групи плацебо (р<0,001). У двох відкритих дослідженнях (вступна фаза рандомізації подвійно сліпих, плацебо-контрольованих підтримуючих досліджень) вивчали ефективність застосування будесоніду 9 мг на добу протягом 6 тижнів. У першому дослідженні 46 пацієнтів (96%) досягли клінічної ремісії в межах 2–30 днів (в середньому 6,4 дні), із значним покращенням консистенції випорожнень. У другому дослідженні з 42 пацієнтів, включених у дослідження, у 34 (81%) спостерігалася клінічна ремісія (середня частота дефекації три або менше на добу) на 6 тижні.

Лімфоцитарний коліт

Дані у цьому показанні обмежені. Проведено одне рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження, що включало 15 пацієнтів з лімфоцитарним колітом. Одинадцять пацієнтів отримували будесонід 9 мг на добу і чотири пацієнти отримували плацебо протягом 8 тижнів. Клінічна відповідь (визначена як не менше 50% зменшення частоти рухливості кишечника) спостерігалася у 25% пацієнтів групи плацебо порівняно з 91% пацієнтів групи будесоніду (р = 0,03).

Діти

Кортименту дітям не вивчали.

Фармакокінетика

Абсорбція

Після перорального прийому звичайної мікронізованої сполуки будесоніду абсорбція, за всіма ознаками, є повною. Значна частина діючої речовини абсорбується з клубової кишки та висхідної ободової кишки.
Системна доступність будесоніду після одноразового прийому препарату Кортимент, таблетки 9 мг у порівнянні з існуючою формою будесоніду, капсули пролонгованої дії по 3 мг у здорових добровольців була подібною і становила приблизно 10% при первинному проходженні через печінку. Максимальна концентрація будесоніду в плазмі становить приблизно 1,3–1,8 нг/мл через 13–14 годин після введення. Одночасне застосування препарату Кортимент у формі таблеток з їжею не мало клінічно значущого впливу на абсорбцію. Було продемонстровано відсутність можливості кумуляції при багаторазовому застосуванні.

Розподіл

Будесонід має високий обсяг розподілу (близько 3 л/кг). Зв'язування з білками плазми становить у середньому 85–90%.

Біотрансформація

Будесонід піддається інтенсивній біотрансформації у печінці з утворенням метаболітів з низькою глюкокортикоїдною активністю. Глюкокортикоїдна активність основних метаболітів, 6-бета-гідроксибудесоніду та 16-альфа-гідроксипреднізолону, не перевищує 1% від активності будесоніду. Метаболізм будесоніду переважно опосередковується ферментом CYP3A цитохрому P450.

Висновок

Швидкість виведення будесоніду обмежена ступенем поглинання. Будесонід має високий системний кліренс (близько 1,2 л/хв).

Діти

Немає даних чи досвіду фармакокінетики таблеток Кортимент у дітей.

Доклінічні дані з безпеки

Сполучне доклінічне токсикологічне та токсикокінетичне дослідження в порівнянні препарату Кортимент, таблетки з уповільненим вивільненням, з існуючою формою будесоніду уповільненого вивільнення у мавп виду Сynomolgous підтвердило, що таблетки Кортимент мають відстрочену пікову дію та більш слабку токси.

За доклінічними даними побічні реакції на будесонід, такі як збільшення маси тіла, атрофія надниркових залоз та вилочкової залози, зміна кількості лейкоцитів у крові, є менш серйозними або подібними до реакцій на інші глюкокортикоїди. Як і у разі застосування інших глюкокортикостероїдів залежно від дози, тривалості застосування та пов'язаних захворювань, ці реакції можуть також спостерігатися і у людини.

Будесонід не впливає на фертильність у щурів. У вагітних щурів та кроликів Будесонід, як і інші глюкокортикостероїди, призводить до загибелі плода та аномалії розвитку плода (менший розмір посліду, внутрішньоутробна затримка росту плода та скелетні аномалії). Було виявлено, що деякі глюкокортикоїди призводять до розвитку вовчої пащі тварин. Актуальність цих висновків для людини не встановлена (див. також розділ Застосування у період вагітності або годування груддю).

У ряді досліджень in vitro і in vivo будесонід не мав мутагенного ефекту. Спостерігалося незначне збільшення числа базофільних включень у печінці у тривалих дослідженнях будесоніду на щурах, а у дослідженнях канцерогенного спостерігалося збільшення числа випадків первинних гепатоцелюлярних новоутворень, астроцитом (у самців щурів) та пухлин молочних залоз (у самок щурів). Ці пухлини, ймовірно, викликані дією специфічних рецепторів стероїдів, збільшенням метаболічного навантаження та анаболічного впливу на печінку; ці ефекти також спостерігали у дослідженнях інших глюкокортикостероїдів на щурах, а отже, є специфічними для класу ефектами цього виду тварин.

Клінічні властивості

Показання

Кортимент призначають для індукції ремісії у дорослих пацієнтів з активним виразковим колітом (ВК) легкого та помірного ступеня, коли лікування 5-аміносаліцилової кислотою недостатньо, та для індукції ремісії у пацієнтів з активним мікроскопічним колітом (МК).

Протипоказання Кортименту

Підвищена чутливість до будесоніду, сої, арахісу або будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та іншими видами взаємодій

Дослідження взаємодії не проводили.

Будесонід переважно метаболізується за допомогою цитохрому P450 3A4 (CYP3A4). Інгібітори цього ферменту, наприклад кетоконазол, ітраконазол, інгібітори протеази ВІЛ (включаючи продукти, що містять кобіцистат) і грейпфрутовий сік, можуть збільшувати системну експозицію будесоніду в кілька разів і підвищувати ризик системних побічних ефектів (див. розділ «Особливості застосування»). Ці комбінації слід уникати, окрім випадків, коли користь переважає підвищений ризик системних побічних ефектів кортикостероїдів, у такому разі за станом пацієнтів слід спостерігати системні побічні ефекти кортикостероїдів. Якщо застосовують комбіноване лікування, то період між прийомом препаратів комбінації має бути якомога довшим; також слід розглянути питання про зниження дози будесоніду. Імовірність того, що будесонід пригнічуватиме інші препарати, що метаболізуються за допомогою CYP3A4, є невисокою, оскільки будесонід має низьку спорідненість до цього ферменту.

Супутнє лікування індукторами CYP3A4, такими як карбамазепін, може послабити дію будесоніду, тому може знадобитися підвищення дози.
До препаратів, які при взаємодії з кортикостероїдами можуть становити значну небезпеку для окремих пацієнтів, належать серцеві глікозиди (підвищення впливу за рахунок зниження рівня калію) та діуретики (підвищення виведення калію).

При одночасному застосуванні з естрогенами або пероральними контрацептивами у жінок спостерігалося збільшення плазмової концентрації та посилення дії кортикостероїдів, але цей ефект не спостерігався при одночасному застосуванні будесоніду та комбінованих низькодозових пероральних контрацептивів.

Хоча дослідження відсутні, одночасне застосування з холестираміном чи антацидами може зменшити поглинання будесоніду, як та інших препаратів. Тому ці препарати слід приймати не одночасно, а щонайменше з двогодинним інтервалом.

У рекомендованих дозах омепразол не впливає на фармакокінетику будесоніду для перорального застосування, тоді як циметидин має незначний ефект, що не має клінічного значення.
Через можливість пригнічення функції надниркових залоз тести на стимуляцію адренокортикотропного гормону (АКТГ) для діагностики недостатності гіпофізу можуть демонструвати хибні результати (низькі рівні).

Особливості застосування препарату

Препарат Кортимент слід обережно призначати пацієнтам з інфекціями, артеріальною гіпертензією, цукровим діабетом, остеопорозом, виразковою хворобою шлунка, глаукомою або катарактою, з діабетом або глаукомою в сімейному анамнезі або з будь-яким іншим станом.

При застосуванні системних та місцевих кортикостероїдів може виникати порушення зору. Якщо пацієнт має такі симптоми, як затемнення зору або інші види порушення зору, рекомендується направити його на консультацію до офтальмолога для оцінки можливої причини цих порушень, які можуть бути викликані катарактою, глаукомою або більш рідким захворюванням, таким як центральний серозний хоріоретиніт повідомляли при застосуванні системних та місцевих кортикостероїдів.

Зниження функції печінки може впливати на виведення глюкокортикоїдів, включаючи будесонід, внаслідок чого спостерігається їх сильніша системна експозиція. Потрібно враховувати можливість виникнення системних побічних реакцій. Можливі системні побічні реакції включають глаукому.

У разі припинення лікування може бути рекомендовано поступове зниження дози під наглядом лікаря.

Лікування препаратом Кортимент призводить до більшого зниження системних стероїдів порівняно із звичайними глюкокортикоїдами для перорального застосування. Перехід від терапії іншими стероїдами може призвести до появи симптомів, пов'язаних із зміною системних стероїдів. У період відміни препарату деякі пацієнти можуть мати неспецифічні симптоми, наприклад, болі в м'язах і суглобах. Якщо в окремих випадках виникають такі симптоми, як втома, головний біль, нудота і блювання, слід запідозрити загальний недостатній ефект кортикостероїду. У цьому випадку іноді потрібне тимчасове збільшення дози системних кортикостероїдів.

Оскільки відомо, що кортикостероїди мають імунологічний ефект, одночасне застосування препарату Кортимент може спричинити зниження імунної відповіді на вакцини.

Слід уникати одночасного застосування Кортименту з кетоконазолом або іншими потужними інгібіторами CYP3A4. Якщо це неможливо, то період між застосуванням цих препаратів має бути якомога довшим; також слід розглянути можливість зниження дози препарату Кортимент (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Після споживання значної кількості соку грейпфрута (пригнічує активність CYP3A4 переважно у слизовій оболонці кишечника) системна експозиція будесоніду для перорального застосування збільшується приблизно вдвічі. Як і в разі прийому інших препаратів, головним чином метаболізуються за допомогою CYP3A4, слід уникати регулярного вживання в їжу грейпфрута або грейпфрутового соку одночасно з прийомом будесоніду (інші соки, такі як апельсиновий або яблучний, не пригнічують активність CYP3A4) (див. «В. лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Кортимент може призвести до позитивних результатів тестів на допінг. Застосування препарату для допінгу може бути небезпечним для здоров'я.

Кортимент містить лецитин (соєва олія). Якщо пацієнт має підвищену чутливість до арахісу або сої, препарат не слід застосовувати.

Кортимент містить моногідрат лактози, тому препарат не слід призначати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, дефіцит лактази або синдром мальабсорбції глюкози-галактози.

Загальні застереження та запобіжні заходи при застосуванні кортикостероїдів:

Спостерігається адренокортикальна супресія при переході пацієнтів від терапії системними кортикостероїдами із сильнішою системною дією.

Пригнічення запальної відповіді та імунної системи підвищує сприйнятливість до інфекцій.

Кортикостероїди можуть викликати пригнічення гіпоталамо – гіпофізарно – надниркової системи та зниження реакції на стрес. Якщо пацієнти зазнають хірургічного втручання або іншого виду стресу, рекомендується додаткове лікування системними кортикостероїдами.

У пацієнтів, які застосовують глюкокортикоїди перорально, вітряна віспа та кір можуть мати важчий перебіг. Особливу увагу слід приділити профілактиці у пацієнтів, які раніше не мали цих захворювань. Якщо пацієнти інфіковані або підозрюється на інфікування, необхідно розглянути питання про припинення лікування або зменшення дози глюкокортикостероїдів на розсуд лікаря.

Виникають системні побічні реакції на стероїди, особливо якщо вони призначаються у високих дозах протягом тривалого періоду часу. Такі реакції можуть включати синдром Кушинга, пригнічення функції надниркових залоз, затримку росту, зниження мінеральної щільності кісткової тканини, катаракту, глаукому і дуже рідко широкий спектр психічних/поведінкових порушень (див. розділ «Побічні реакції»).

Необхідно виявляти особливу обережність під час розгляду питання застосування системних кортикостероїдів пацієнтам із наявністю, зокрема у анамнезі (самого пацієнта чи будь-яких родичів першого ступеня), тяжких афективних розладів.

Заміна лікування високоефективними системними кортикостероїдами іноді демаскує алергічні реакції, такі як риніт та екзема, які раніше перебували під контролем системного препарату.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Дані щодо застосування інгаляційного будесоніду великою кількістю жінок під час вагітності вказують на відсутність побічних реакцій. Хоча немає даних про результати вагітності після перорального застосування, біодоступність після такого застосування низька. В експериментах на тваринах при застосуванні високих доз кортикостероїди виявилися шкідливими (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»). Кортимент слід застосовувати під час вагітності лише тоді, коли очікувана користь матері виправдовує потенційний ризик для плода.

Період годування груддю

Будесонід потрапляє у грудне молоко.

Підтримуюче лікування інгаляційним будесонідом (від 200 до 400 мкг 2 рази на добу) хворих на астму жінок, які годують груддю, призводить до зневажливо малої системної експозиції будесоніду у немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні.

У фармакокінетичному дослідженні оцінена добова доза у немовлят склала 0,3% добової дози матері для обох дозових рівнів, а середня концентрація в плазмі немовлят оцінювалася як 1/600 концентрації, що спостерігалася в плазмі крові матері, що дозволяє припустити повну оральну немовля.

Концентрації будесоніду в плазмі крові немовлят знаходилися в межах, які були меншими за межу визначення. На основі даних, отриманих для інгаляційного будесоніду та виходячи з факту лінійної фармакокінетики в межах терапевтичних дозових інтервалів, очікується, що при пероральному та ректальному застосуванні терапевтичних доз будесоніду експозиція у дітей на грудному вигодовуванні буде низькою. Ці дані свідчать про продовження перорального та ректального застосування будесоніду під час годування груддю.

Фертильність

Інформація про вплив препарату Кортимент на фертильність людини відсутня. Не було встановлено жодного впливу будесоніду на фертильність щурів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом чи іншими механізмами.

Дослідження здатності препарату Кортимент впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом чи іншими механізмами не проводили. При керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами слід враховувати, що іноді можуть виникати запаморочення або підвищена стомлюваність (див. «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози Кортимент

Дозування

Дорослі

Рекомендована добова доза для індукції ремісії при виразковому коліті та мікроскопічному коліті: по 1 таблетці 9 мг уранці, тривалість курсу лікування – до 8 тижнів.

У разі припинення лікування може бути корисним поступово знижувати дозу (докладну інформацію про припинення лікування наведено в розділі «Особливості застосування»).

Діти

Безпека та ефективність застосування препарату Кортимент дітям до 18 років не досліджувався. Через відсутність інформації про застосування препарату у педіатричній практиці не рекомендовано до отримання додаткових даних.

Пацієнти похилого віку

Корекція дози не потрібна, але досвід застосування препарату Кортимент похилого віку обмежений.

Пацієнти з порушеннями функції печінки та нирок

Кортимент 9 мг не вивчали у пацієнтів з порушеннями функції печінки та нирок, тому необхідно призначати препарат з обережністю та ретельно спостерігати за станом пацієнтів цієї групи.

Спосіб застосування

Приймати 1 таблетку препарату Кортимент 9 мг вранці перорально, натще або з їжею. Таблетку слід попросити склянкою води; її не можна розламувати, розтирати чи розжовувати, оскільки плівкова оболонка, що покриває таблетку, забезпечує уповільнене вивільнення.

Діти

Безпека та ефективність застосування препарату Кортимент дітям (до 18 років) не досліджувалися, тому препарат не застосовують у педіатричній практиці.

Передозування

Через низьку системну доступність таблеток Кортименту немає підстав вважати, що гостре передозування навіть при дуже високих дозах призведе до гострої клінічної кризи.

Специфічного антидоту у разі гострого передозування немає.
Лікування складається з підтримуючої та симптоматичної терапії.

Побічні реакції Кортименту

Інформація про побічні реакції під час клінічних досліджень представлена в таблиці 2. Інформація про побічні ефекти, пов'язані з терапевтичним класом препарату, представлена в таблиці 3. У клінічних дослідженнях II та III фаз частота побічних ефектів при застосуванні препарату Кортимент, таблетки, у рекомендованій дозі 9 мг/добу можна порівняти з плацебо. Більшість побічних ефектів мали легку або помірну інтенсивність.

Класифікація частоти побічних реакцій: дуже часто (≥1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000); дуже рідко (<1/10 000).

Таблиця 2

Інформація про побічні ефекти Кортименту під час клінічних досліджень, що спостерігалися більше одного разу (n = 255)

Таблиця 3

Побічні реакції, пов'язані з терапевтичним класом препарату (протизапальні інтестинальні лікарські засоби, місцеві кортикостероїди, будесонід)

* Примітка: Кортимент не рекомендований для використання дітям (див. «Спосіб застосування та дози»).

Більшість перелічених побічних реакцій також характерне для інших системних глюкокортикоїдів. Можуть спостерігатись побічні реакції, типові для системних глюкокортикостероїдів (наприклад, ознаки синдрому Кушинга та затримка росту). Такі побічні ефекти залежать від дози, тривалості лікування, одночасного або попереднього застосування кортикостероїдів або індивідуальної чутливості.

Діти

Данних нема.

Повідомлення про підозрювані побічні ефекти

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Це дозволяє постійно вести моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Просимо медичних працівників повідомляти про будь-які можливі побічні реакції за допомогою національної системи звітності.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери в упаковці.

Категорія відпуску з аптеки

За рецептом.