Флуконазол-Здоров'я 150 мг капсули №2 Здоров'я ТОВ (Україна, Харків)

Флуконазол-Здоров'я (Fluconazole-Zdorovye) інструкція по застосуванню

Cклад

діюча речовина: флуконазол;

• 1 капсула містить флуконазол 50 мг або 100 мг або 150 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; крохмаль картопляний; повідон; стеарат кальцію; оболонка капсули містить чорнило чорне (у разі нанесення торгового знаку підприємства – ЗТ; містять шеллак Glaze 45 % розчин в етанолі, заліза оксид чорний (Е 172), пропіленгліколь, аміаку розчин концентрований (всі дозування), титану діоксид (Е 171) желатин ( дозування 50 мг) або діоксид титану (Е 171), еритрозин (Е 127), хіноліновий жовтий (Е 104), желатин (дозування 100 мг) або діамантовий синій (E 133), хіноліновий жовтий (Е 1 110), титану діоксид (Е 171), желатин (дозування 150 мг).

Лікарська форма

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули з непрозорим корпусом та кришкою білого кольору (дозування 50 мг) або жовтого кольору (дозування 100 мг) або зеленого кольору (дозування 150 мг). На капсулі допускається наносити товарний знак підприємства – ЗТ. Вміст капсул – порошок білого із жовтуватим відтінком кольору. Допускається наявність агломерату частинок порошку.

Фармакотерапевтична група

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні тріазолу. Код АТХ J02А С01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Флуконазол є протигрибковим засобом класу тріазолів. Первинним механізмом його дії є пригнічення грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилювання, опосередкованого цитохромом Р450 (CYP), що є невід'ємним етапом біосинтезу ергостеролу грибкового. Акумуляція 14-альфа-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини і може відповідати за протигрибкову активність флуконазолу. Флуконазол більш селективний до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.

Застосування флуконазолу в дозі 50 мг на добу протягом 28 днів не впливає на рівень тестостерону в плазмі у чоловіків та на рівень ендогенних стероїдів у жінок репродуктивного віку. Флуконазол у дозі 200–400 мг на добу не впливає на клінічно значний вплив на рівень ендогенних стероїдів або у відповідь на стимуляцію адренокортикотропного гормону (АКТГ) у здорових добровольців чоловічої статі.

Дослідження взаємодії з антипірином показало застосування 50 мг флуконазолу. разово чи багаторазово впливає метаболізм антипірину.

Чутливість in vitro

Флуконазол in vitro демонструє найчастіше зустрічаються протигрибкову активність щодо видів Candida (включаючи C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонструє знижену чутливість до флуконазолу, тоді як C. krusei та C. auris є до нього резистентними.

Також флуконазол in vitro демонструє активність як Cryptococcus neoformans і Cryptococcus gattii, так і проти ендемічних цвілевих грибів Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum і Paracoccidioides brasiliensis.

Взаємозв'язок фармакокінетичних та фармакодинамічних властивостей

Згідно з результатами досліджень на тваринах, існує кореляція між мінімальною інгібуючою концентрацією та ефективністю проти експериментальних моделей мікозів, спричинених видами Candida. Згідно з результатами клінічних досліджень існує лінійна залежність між AUC та дозою флуконазолу (приблизно 1:1). Також існує прямий, але недостатній зв'язок між AUC або дозою та позитивною клінічною відповіддю на лікування орального кандидозу та меншою мірою – кандидемії. Аналогічно лікування інфекцій, викликаних штамами, до яких флуконазол демонструє високу мінімальну інгібуючу концентрацію менш задовільним.

Механізм резистентності

Мікроорганізми роду Candida мають численні механізми резистентності до азольних протигрибкових засобів. Флуконазол демонструє високу мінімальну інгібуючу концентрацію проти штамів грибів, що мають один або більше механізмів резистентності, що негативно впливає на ефективність in vivo та в клінічній практиці. Повідомляли про випадки розвитку суперінфекції. Candida spp., іншими, ніж C. albicans, видами, які часто мають знижену чутливість (C. glabrata) або резистентними до флуконазолу (наприклад, C. krusei, C. auris). Для лікування таких інфекцій слід застосовувати альтернативні протигрибкові засоби.

Контрольні точки (відповідно до рекомендацій Європейського комітету з досліджень чутливості до антимікробних засобів).

На основі дослідження фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації, чутливості in vitro та клінічної відповіді були визначені контрольні точки для флуконазолу для мікроорганізмів роду Candida. Вони були розподілені на контрольні точки, не пов'язані з певним видом, які більшою мірою визначалися на основі фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації та не залежать від розподілу на певні види за мінімальною інгібуючою концентрацією та на контрольні точки, пов'язані з певним видом., які найчастіше асоціюються з інфекціями у людини. Ці контрольні точки наведені нижче.

Протигрибковий засіб	Контрольні точки, пов'язані з певним видом S ≤ / R >					Контрольні точки, не пов'язані з певним видом a S ≤ / R >
	Candida albicans	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Флуконазол	2/4	IE	-	2/4	2/4	2/4

S = чутливий;

R = резистентний;

а – контрольні точки, не пов'язані з певним видом, які більшою мірою визначалися на основі фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації та не залежать від розподілу на певні види щодо мінімальної інгібуючої концентрації. Їх досліджували лише в мікроорганізмів, які не мають специфічної контрольної точки;

- – дослідження чутливості не рекомендовані, оскільки цей вид не є метою лікарської терапії;

IE – доказів того, чи є даний вид метою лікарської терапії недостатньо.

Фармакокінетика

Фармакокінетичні властивості флуконазолу подібні при внутрішньовенному та пероральному застосуванні.

Абсорбція

Флуконазол добре всмоктується при пероральному застосуванні, а рівень препарату у плазмі крові та системна біодоступність перевищують 90% рівня флуконазолу у плазмі крові, що досягається при введенні препарату.

Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування препарату за його перорального застосування. Пікова концентрація в плазмі досягається через 0,5-1,5 години після прийому препарату натще. Концентрація препарату в плазмі пропорційна дозі. Рівноважна 90% концентрація досягається на 4-5 добу лікування препаратом при багаторазовому застосуванні 1 раз на добу.

Рівноважна концентрація на рівні 90% досягається на другий день лікування при застосуванні першого дня навантажувальної дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу.

Поділ

Обсяг розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв'язування з білками плазми низьке (11-12%).

Флуконазол добре проникає у всі рідини організму, що вивчаються. Рівень флуконазолу в слині та мокротинні схожий на концентрацію препарату у плазмі крові. У пацієнтів, хворих на грибковий менінгіт, рівень флуконазолу в спинномозковій рідині досягає 80% концентрації в плазмі крові.

Високі концентрації флуконазолу в шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються в роговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується у роговому шарі.

Біотрансформація

Флуконазол метаболізується незначною мірою. При введенні дози, міченої радіоактивними ізотопами, лише 11 % флуконазолу. екскретується із сечею у зміненому вигляді. Флуконазол є помірним інгібітором ізоферментів CYP2C9 та CYP3A4, а також потужним інгібітором ізоферменту CYP2C19.

Екскреція

Т ½ флуконазол із плазми крові становить близько 30 годин. Більшість препарату виводиться нирками, причому 80% застосованої дози знаходиться в сечі в незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційний кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.

Тривале Т ½ препарату з плазми дає можливість разового застосування препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату 1 раз на тиждень при інших показаннях.

Ниркова недостатність

У пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації < 20 мл/хв) Т ½ збільшується з 30 годин до 98 годин. Тому цій категорії пацієнтів необхідно зменшити дозу флуконазолу. Флуконазол видаляється шляхом гемодіалізу, меншою мірою – шляхом інтраперитонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу в плазмі крові приблизно на 50%.

Лактація

Флуконазол проникає у грудне молоко.

Діти

Після введення 2–8 мг/кг флуконазолу дітям віком від 9 місяців до 15 років AUC становила близько 38 мкг *год/мл на 1 мг/кг дози. Після багаторазового застосування середній період напіввиведення флуконазол із плазми крові варіювався між 15 та 18 годинами; обсяг розподілу становив 880 мл/кг. Більше тривалий період напіввиведення з плазми крові, що становив приблизно 24 год, був після разового застосування флуконазолу.

Пацієнти похилого віку

Зміни фармакокінетики у пацієнтів похилого віку залежать від параметрів функцій нирок.

Клінічні властивості

Показання

Лікування таких грибкових інфекцій у дорослих як (див. розділ «Фармакодинаміка»):

• криптококовий менінгіт (див. розділ «Особливості застосування»);
• кокцидіоїдомікоз (див. розділ «Особливості застосування»);
• інвазивні кандидози;
• кандидози слизових, включаючи кандидоз ротоглотки та кандидоз стравоходу; кандидурія, хронічний кандидоз шкіри та слизових оболонок;
• хронічний атрофічний кандидоз (кандидоз, викликаний використанням зубних протезів) при неефективності гігієни ротової порожнини або місцевої терапії;
• вагінальний кандидоз, гострий або рецидивний, коли місцева терапія недоречна;
• кандидозний баланіт, коли місцева терапія недоречна;
• дерматомікоз, включаючи мікоз стоп, мікоз гладкої шкіри, пахвинний дерматомікоз; різнобарвний лишай та кандидозні інфекції шкіри, коли системна терапія доречна;
• дерматофітний оніхомікоз, коли застосування інших лікарських засобів є недоречним.

Профілактика таких захворювань у дорослих:

• рецидив криптококового менінгіту у пацієнтів із високим ризиком його розвитку;
• рецидив кандидозу ротоглотки або стравоходу у ВІЛ-інфікованих пацієнтів із високим ризиком його розвитку;
• зниження частоти рецидивів вагінального кандидозу (4 або більше випадків на рік);
• профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією (наприклад, пацієнти зі злоякісними захворюваннями крові, які отримують хіміотерапію, або пацієнти при трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин) (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Діти

Застосовувати лікарський засіб у формі капсул цієї категорії пацієнтів можна тоді, коли діти здатні безпечно проковтнути капсулу, що зазвичай можливо у віці від 5 років.

Препарат застосовувати дітям для лікування кандидозів слизових оболонок (кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу), інвазивних кандидозів, криптококового менінгіту та для профілактики кандидозних інфекцій у пацієнтів зі зниженим імунітетом. Препарат може застосовуватися як підтримуюча терапія для запобігання рецидиву криптококового менінгіту у дітей з високим ризиком його розвитку.

Терапію можна розпочинати до отримання результатів культуральних та інших лабораторних досліджень. Після отримання результатів антибактеріальну терапію слід відкоригувати відповідним чином.

Протипоказання Флуконазолу-Здоров'я

Гіперчутливість до будь-яких компонентів препарату/інших азольних. з'єднань. Одночасне застосування флуконазолу та терфенадину пацієнтам, які приймають флуконазол багаторазово у дозах 400 мг на добу та вище. Одночасне застосування флуконазолу та інших лікарських засобів, що подовжують інтервал QT та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 (наприклад цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину та еритроміцину).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та іншими видами взаємодій

Протипоказано спільне застосування флуконазолу та нижчеперелічених лікарських засобів.

Цизаприд: повідомляли про розвиток побічних реакцій з боку серця, у тому числі про пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует» у пацієнтів, які одночасно застосовували флуконазол і цизаприд. Одночасне застосування 200 мг флуконазолу 1 раз на добу та 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до підвищення рівня цизаприду в плазмі та до подовження інтервалу QT.

Одночасне застосування флуконазолу та цизаприду протипоказане.

Терфенадин: через випадки розвитку тяжких серцевих аритмій, викликаних подовженням інтервалу QTc, у пацієнтів, які застосовують азольні протигрибкові лікарські засоби одночасно з терфенадином, були проведені дослідження взаємодії цих препаратів. При застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу не було виявлено подовження інтервалу QTc.

Застосування флуконазолу в дозах 400 мг на добу значно підвищує рівень терфенадину в плазмі при одночасному застосуванні цих препаратів. Спільне застосування флуконазолу у дозах 400 мг або вище з терфенадином протипоказане. При застосуванні флуконазолу в дозах нижче 400 мг на добу, одночасно з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.

Астемізол: спільне застосування флуконазолу та астемізолу може зменшити кліренс астемізолу. Спричинене підвищення концентрації астемізолу в плазмі може призвести до подовження інтервалу QT і в поодиноких випадках – до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу протипоказане.

Пімозид та хінідин: спільне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину може призводити до пригнічення метаболізму пімозиду або хінідину. Підвищення концентрації пімозиду або хінідину в плазмі може викликати подовження інтервалу QT і в поодиноких випадках призводити до розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину протипоказане.

Еритроміцин: одночасне застосування еритроміцину та флуконазолу підвищує ризик розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует»), як наслідок можлива раптова серцева смерть. Застосування композиції цих лікарських засобів протипоказане.

Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу та нижчеперелічених лікарських засобів.

Галофантрин: флуконазол може призвести до підвищення концентрації галофантрину в плазмі за рахунок пригнічення CYP3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів підвищує ризик розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует»), як наслідок, можлива раптова серцева смерть.

Слід уникати застосування комбінації цих лікарських засобів.

Спільне застосування флуконазолу та лікарських засобів потребує обережності.

Аміодарон: одночасне застосування флуконазолу з аміодароном може призвести до подовження інтервалу QT. Флуконазол слід обережно застосовувати разом з аміодароном, особливо при призначенні високої дози флуконазолу (800 мг).

Спільне застосування флуконазолу та нижчеперелічених лікарських засобів потребує обережності та коригування дози.

Вплив інших лікарських засобів на флуконазол. Клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконазолу при його пероральному застосуванні не надають одночасне вживання їжі, циметидин, антациди, а також променева терапія всієї ділянки тіла (при пересадці кісткового мозку).

Рифампіцин: одночасне застосування флуконазолу та рифампіцину призводило до зниження AUC на 25% і скорочувало Т½ флуконазолу на 20%. Тому пацієнтам, які застосовують рифампіцин, слід розглянути доцільність підвищення дози флуконазолу.

Гідрохлортіазид: одноразове багаторазове застосування гідрохлортіазиду здоровим добровольцям, які отримували флуконазол, підвищувало концентрацію флуконазолу в плазмі на 40%. Такі параметри взаємодії не вимагають змін у режимі дозування флуконазолу для пацієнтів, які одночасно отримують сечогінні засоби.

Вплив флуконазолу інші лікарські засоби. Флуконазол є помірним інгібітором CYP2C9 та CYP3A4. Також флуконазол є сильним інгібітором ізоферменту CYP2C19. Крім зафіксованих і описаних нижче взаємодій існує ризик підвищення в плазмі концентрацій інших сполук, що метаболізуються CYP2C9, CYP2С19 і CYP3A4, при одночасному застосуванні їх з флуконазолом. Тому застосовувати такі комбінації препаратів слід з обережністю; при цьому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів. У зв'язку з тривалим Т ½ флуконазол його переважна дія на ферменти зберігається протягом 4-5 діб.

Альфентаніл: одночасне застосування флуконазолу в дозі 400 мг та альфентанілу в дозі 20 мкг/кг супроводжується двократним збільшенням показника AUC 10 (можливо через інгібування CYP3A4). Це зумовлює необхідність коригування дози альфентаніла.

Амітриптилін, нортриптилін: флуконазол посилює дію амітриптиліну та нортриптиліну. Рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через тиждень після її початку. При необхідності слід відкоригувати дозу амітриптиліну або нортриптиліну.

Амфотерицин В: одночасне застосування флуконазолу та амфотерицину У інфікованих мишей з нормальним імунітетом та інфікованих мишей зі зниженим імунітетом дало наступні результати: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції C. albicans, відсутність взаємодії при внутрішньочерепній інфекції Cry .fumigatus. Клінічне значення цих результатів невідоме.

Антикоагулянти: як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів, при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину повідомляли про випадки розвитку кровотеч (гематома, носова кровотеча, шлунково-кишкова кровотеча, гематурія та молота) на фоні продовження протромбінового часу.

При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося дворазове підвищення протромбінового часу, ймовірно, внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP2С9. Слід ретельно контролювати протромбіновий час у пацієнтів, які одночасно застосовують кумаринові антикоагулянти або інданедіон. Може знадобитися корекція дози антикоагулянту.

Бензодіазепіни короткої дії, наприклад, мідазолам, триазолам: призначення флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу та посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 200 мг та мідазоламу у дозі 7,5 мг перорально призводило до підвищення AUC та Т ½ у 3,7 та 2,2 рази відповідно. Застосування флуконазолу в дозі 200 мг/добу та 0,25 мг триазоламу перорально призводило до підвищення AUC та Т ½ у 4,4 та 2,3 рази відповідно.

При одночасному застосуванні флуконазолу та триазоламу спостерігалося потенціювання та пролонгація ефектів триазоламу.

Якщо пацієнту, який проходить курс лікування флуконазолом, слід одночасно призначити терапію бензодіазепінами, дозу останніх слід зменшити та встановити належний нагляд за станом пацієнта.

Карбамазепін: Флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну та призводить до підвищення рівня карбамазепіну у сироватці крові на 30%. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може знадобитися коригування дози карбамазепіну в залежності від рівня його концентрації та дії препарату.

Блокатори кальцієвих каналів: деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконазол може збільшувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендовано ретельний моніторинг розвитку побічних реакцій.

Целекоксиб: при одночасному застосуванні флуконазолу (200 мг/добу) та целекоксибу (200 мг) Cmax та AUC целекоксибу підвищувалися на 68% та 134% відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу та флуконазолу може знадобитися зменшення дози целекоксибу вдвічі.

Циклофосфамід: одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну у сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно, але слід враховувати ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну у сироватці крові.

Фентаніл: повідомляли про один летальний випадок внаслідок інтоксикації фентанілом через можливу взаємодію між фентанілом та флуконазолом. Флуконазол значно уповільнює елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може спричиняти пригнічення дихання, тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може знадобитися корекція дози фентанілу.

Інгібітори ГМГ-КоА – редуктази: спільне застосування флуконазолу та інгібіторів ГМГ-КоА – редуктази, що метаболізуються CYP3A4 (аторвастатин та симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КоA – редуктази CYP міопатії та раб. У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів слід ретельно спостерігати за пацієнтом щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу та проводити моніторинг рівня креатинкінази. При значному підвищенні рівня креатинкінази, а також при підозрі або виявленні міопатії/рабдоміолізу застосування інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази слід припинити.

Олапариб: помірні інгібітори CYP3A4, такі як флуконазол, збільшують плазмові концентрації олапарибу; їхнє одночасне застосування не рекомендується. Якщо такої комбінації не можна уникнути, прийом олапарибу слід обмежувати дозами 200 мг двічі на добу.

Імуносупресори (наприклад, циклоспорин, еверолімус, сиролімус та такролімус).
Циклоспорин: Флуконазол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному застосуванні флуконазолу в дозі 200 мг/добу та циклоспорину в дозі 2,7 мг/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину в 1,8 раза. Ці препарати можна застосовувати одночасно при зменшенні дози циклоспорину, залежно від його концентрації.

Еверолімус: флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу у сироватці крові через пригнічення CYP3А4.

Сиролімус: флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу в плазмі крові, ймовірно, шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4 та P-глікопротеїном. Ці препарати можна застосовувати одночасно при коригуванні дози сиролімусу в залежності від рівня концентрації та ефектів від прийому препарату.

Такролімус: флуконазол може підвищувати концентрацію такролімусу в сироватці крові до 5 разів при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP3A4 у кишечнику. При внутрішньовенному застосуванні такролімусу не спостерігалося значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються з нефротоксичністю. Дозу такролімусу для перорального застосування слід знижувати залежно від концентрації такролімусу.

Лозартон: флуконазол пригнічує перетворення лозартану на його активний метаболіт
(E-31 74). Рекомендується проводити постійний моніторинг артеріального тиску у пацієнтів.

Метадон: Флуконазол може підвищувати концентрацію метадону у сироватці крові. При одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може знадобитися коригування дози метадону.

Нестероїдні протизапальні препарати: при одночасному застосуванні з флуконазолом Cmax та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23% та 81% порівняно з відповідними показниками при застосуванні лише флурбіпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400 мг) Cmax та AUC фармакологічно активного ізомера S–(+)- ібупрофену підвищувалися на 15% та 82% порівняно з відповідними показниками при застосуванні лише рацемічного ібупрофену.

Флуконазол потенційно здатний підвищувати системну експозицію інших нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), що метаболізуються CYP2C9 (наприклад, напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендується періодично проводити моніторинг побічних реакцій та токсичних проявів, пов'язаних із нестероїдними протизапальними засобами. Може знадобитися коригування дози НПЗП.

Фенітоїн: флуконазол пригнічує метаболізм фенітоїну в печінці. Одночасне багаторазове застосування 200 мг флуконазолу та 250 мг фенітоїну внутрішньовенно призводить до підвищення AUC 24 фенітоїну на 75% та min на 128%.

При одночасному застосуванні цих лікарських засобів слід проводити моніторинг концентрації фенітоїну у сироватці крові, щоб уникнути розвитку токсичної дії фенітоїну.

Преднізон: повідомляли про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на фоні застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надниркових залоз, що виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, ймовірно, спричинило посилення активності CYP3A4, що призвело до прискорення метаболізму преднізону.

Слід ретельно стежити за пацієнтами, які тривалий час одночасно застосовують флуконазол та преднізон, з метою запобігання розвитку недостатності кори. надниркових залоз після припинення застосування флуконазолу.

Рифабутин: Флуконазол підвищує концентрацію рифабутину в сироватці, що призводить до збільшення AUС рифабутину до 80%. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину повідомлялося про випадки увеїту. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів слід брати до уваги симптоми токсичної дії рифабутину.

Саквіновір: флуконазол підвищує AUC та Cmax саквінавіру приблизно на 50% та 55% відповідно через пригнічення метаболізму саквінавіру в печінці ферментом CYP3A4 та через інгібування P-глікопротеїну. Взаємодії між флуконазолом та саквінавіром/ритонавіром не досліджувалися, тому вони можуть бути більш вираженими. Може знадобитися коригування дози саквінавіру.

Похідні сульфонілсечовини: одночасне застосування флуконазолу з пероральними похідними сульфонілсечовини (хлорпропамід, глібенкламід, гліпізид та толбутамід) призводило до пролонгування їх Т ½ . Рекомендується проводити частий контроль цукру в крові та відповідним чином знижувати дозу похідних сульфонілсечовини при одночасному застосуванні з флуконазолом.

Теофілін: застосування флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призвело до зниження середнього кліренсу теофіліну в плазмі на 18%. За пацієнтами, які застосовують теофілін у високих дозах або мають підвищений ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин, слід встановити спостереження щодо виявлення ознак токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити з появою ознак токсичності.

Тофацитиніб: вплив тофацитинібу зростає при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, які призводять до помірного інгібування CYP3A4 та потужного інгібування CYP2C19 (наприклад, флуконазол). Тому рекомендується знизити дозу тофацитинібу до 5 мг 1 раз на добу у комбінаціях із цими препаратами.

Алкалоїди барвінку: Флуконазол, ймовірно, через інгібування CYP3A4 може викликати підвищення концентрації алкалоїдів барвінку в плазмі крові (наприклад, вінкрістину та вінбластину), що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.

Вітамін А: повідомляли, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву кислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол, спостерігалися побічні реакції з боку центральної нервової системи (ЦНС) у формі псевдотумору головного мозку, що зник після відміни флуконазолу.

Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно, але слід пам'ятати про ризик побічних реакцій із боку ЦНС.

Вориконазол (інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4): одночасне застосування вориконазолу перорально (по 400 мг кожні 12 годин протягом 1 дня, потім по 200 мг кожні 12 годин протягом 2,5 дня) і флуконазолу перорально потім по 200 мг кожні 24 години протягом 4 днів) призвело до підвищення max і AUC вориконазолу в середньому до 57% (90% ДІ: 20%, 107%) і 79% (90% ДІ: 40%, 128%) відповідно. Невідомо, чи усуває це зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереження за побічними ефектами, асоційованими з вориконазолом.

Зідовудін: флуконазол підвищує Сmax і AUC зидовудину на 84% і 74% відповідно, що обумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45% при його пероральному застосуванні. Т ½ зидовудину був також продовжений приблизно на 128% після застосування комбінації флуконазолу і зидовудину. За пацієнтами, які застосовують таку комбінацію лікарських засобів, слід спостерігати розвиток побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням зидовудину.

Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину.

Азитроміцин: при одночасному пероральному застосуванні азитроміцину та флуконазолу у дозах 1200 мг та 800 мг відповідно жодних значущих фармакокінетичних взаємодій виявлено не було.

Пероральні контрацептиви: при застосуванні флуконазолу у дозі 50 мг впливу на рівень гормонів не було, тоді як при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу спостерігалося збільшення АУС етинілестрадіолу на 40% та левоноргестрелу – на 24%. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу у зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептиву.

Івакафтор: супутнє застосування з івакафтором, підсилювачем муковісцидозного трансмембранного регулятора провідності, підвищує експозицію івакафтору в 3 рази, а гідроксиметилівакафтору (M1) – у 1,9 раза. Для пацієнтів, які одночасно застосовують помірні інгібітори CYP3A, такі як флуконазол та еритроміцин, рекомендується зниження дози івакафтору до 150 мг один раз на добу.

Особливості застосування препарату

Дерматофітія

Відомо, що при застосуванні флуконазолу для лікування дерматофітії у дітей останній не перевищує гризеофульвін за ефективністю та загальний показник ефективності не перевищує 20%. Тому флуконазол не слід застосовувати для лікування дерматофітії.

Криптококоз

Доказів ефективності флуконазолу для лікування криптококкозу інших локалізацій (наприклад, легеневого криптококкозу та криптококкозу шкіри) недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Глибокі ендемічні мікози.

Доказів ефективності флуконазолу для лікування інших форм ендемічних мікозів, таких як паракокцидіоїдомікоз, гістоплазмоз та шкірно-лімфатичний споротрихоз недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Кандидоз

Дослідження показали збільшення поширеності інфекцій іншими видами Candida, крім C. albicans. Вони часто стійкі за своєю природою (наприклад, C. krusei та C. auris) або виявляють знижену сприйнятливість до флуконазолу (C. glabrata). Такі інфекції можуть вимагати альтернативної протигрибкової терапії додатково після неефективності. попередньої терапії.

Тому лікарям, які призначають лікування, рекомендується брати до уваги поширеність резистентності до різних видів Candida до флуконазолу.

Ниркова система

Пацієнтам з порушенням функцій нирок препарат слід застосовувати з обережністю (див. «Спосіб застосування та дози»).

Недостатність надниркових залоз. Кетоконазол, як відомо, призводить до недостатності надниркових залоз, і це також може стосуватися флуконазолу, хоча спостерігається рідко. Недостатність надниркових залоз, пов'язана з одночасним лікуванням преднізоном, описана в розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Вплив флуконазолу інші лікарські засоби».

Гепатобіліарна система

Пацієнтам із порушенням функції печінки препарат слід застосовувати з обережністю. Застосування флуконазолу асоціювалося з виникненням рідкісних випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаючи летальні наслідки, головним чином у пацієнтів з тяжкими основними захворюваннями. У випадках, коли розвиток гепатотоксичності асоціювався із застосуванням флуконазолу, не було відзначено її явної залежності від загальної добової дози препарату, тривалості терапії, статі або віку пацієнта. Зазвичай гепатотоксичність, викликана флуконазолом, є оборотною, а її прояви зникають після припинення терапії.

За пацієнтами, у яких при застосуванні флуконазолу спостерігається відхилення результатів функціональних проб печінки, слід встановити ретельне спостереження за розвитком більш тяжкого ураження печінки.

Пацієнтам слід поінформувати про симптоми, які можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювання та жовтяниця). У такому разі застосування флуконазолу слід негайно припинити та проконсультуватися з лікарем.

Серцево-судинна система

Деякі азоли, у тому числі флуконазол, асоціюються з подовженням інтервалу QТ на електрокардіограмі. Флуконазол подовжує інтервал QТ шляхом пригнічення калію, що випрямляє, (Ikr). Подовження інтервалу QТ внаслідок дії інших лікарських засобів (наприклад, аміодарону) може посилюватися внаслідок пригнічення ферменту CYP3A4 цитохрому Р450.

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QТ та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» при застосуванні флуконазолу. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів з тяжкими захворюваннями при поєднанні багатьох факторів ризику, таких як структурні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал QТ.

Флуконазол слід обережно застосовувати пацієнтам з ризиком розвитку аритмій. Одночасне застосування разом із лікарськими засобами, що пролонгують інтервал QTс та метаболізованими за допомогою ферменту CYP3А4, протипоказане.

Галофантрін

Галофантрин є субстратом ферменту CYP3А4 та пролонгує інтервал QTс при застосуванні у рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрину та флуконазолу не рекомендується.

Дерматологічні реакції

При застосуванні флуконазолу рідко повідомляли про розвиток таких ексфоліативних шкірних реакцій як синдром Стівенса-Джонсона та синдром Лайєлла. Пацієнти, хворі на СНІД, більш схильні до розвитку важких шкірних реакцій при застосуванні багатьох лікарських засобів. Якщо у пацієнта з поверхневою грибковою інфекцією з'являються висипи, які можуть бути пов'язані із застосуванням флуконазолу, подальше застосування препарату слід припинити. Якщо у пацієнта з інвазивною/системною грибковою інфекцією з'являються висипання на шкірі, за його станом слід ретельно спостерігати, а у разі розвитку бульозного висипу або мультиформної еритеми застосування флуконазолу слід припинити.

Повідомлялося про медикаментозну реакцію з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром).

Гіперчутливість

У поодиноких випадках повідомлялося про розвиток анафілактичних реакцій.
CYP. Флуконазол є помірним інгібітором ферменту CYP2C9 та CYP3A4. Також флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP2C19. Слід спостерігати за станом пацієнтів, які одночасно застосовують флуконазол та препарати з вузьким терапевтичним вікном, які метаболізуються за участю CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4.

Терфенадін

Слід ретельно спостерігати за станом пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину та флуконазолу у дозі менше 400 мг на добу.
Препарат містить лактозу. Якщо у пацієнта встановлена непереносимість деяких цукрів, слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Існує підвищений ризик спонтанного аборту у жінок, які отримували флуконазол протягом першого триместру вагітності. Повідомляли про численні вроджені патології у новонароджених (включаючи брахіцефалію, дисплазію вушної раковини, надмірне збільшення переднього джерельця, викривлення стегна, плечоліктьовий. синостоз), матері яких приймали високі дози флуконазолу (400-800 мг/добу) місяців для лікування кокцидіоїдозу. Зв'язок між застосуванням флуконазолу та цими випадками не визначено.

Дані кількох тисяч жінок, які отримували сукупну дозу ≤ 150 мг флуконазолу у І триместрі вагітності, не свідчать про збільшення загального ризику вад розвитку у плода. В одному великому обсерваційному когортному дослідженні вплив перорального застосування флуконазолу у І триместрі вагітності асоціювався з невеликим підвищенням ризику розвитку порушень з боку опорно-рухового апарату, що відповідає приблизно 1 додатковому випадку на 1000 жінок, які отримували сукупну терапевтичну дозу ≤450 мг. отримували місцеві азоли та приблизно 4 додаткові випадки на 1000 жінок, які отримували кумулятивні дози понад 450 мг. Відносний ризик становив 1,29 (95% ДІ від 1,05 до 1,58) для перорального прийому флуконазолу в дозі 150 мг та 1,98 (95% ДІ від 1,23 до 3,17) для доз понад 450 мг. .

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.
Не слід застосовувати звичайні дози флуконазолу та короткочасні курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком крайньої необхідності.

Не слід застосовувати високі дози флуконазолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком лікування інфекцій, що загрожують життю.

Флуконазол проникає у грудне молоко і досягає концентрації, схожої на рівень у плазмі крові. Годування груддю можна продовжувати після одноразового застосування звичайної дози флуконазолу, що становить 200 мг або менше.

Годувати грудьми не рекомендується при багаторазовому застосуванні флуконазолу або при високих дозах флуконазолу. Слід оцінити користь годування груддю для розвитку та здоров'я дитини, а також клінічну потребу матері в препараті та будь-які потенційні побічні ефекти препарату або основного захворювання матері для дитини, яка отримує грудне вигодовування.

Фертильність

Флуконазол не впливав на фертильність самців та щурів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом чи іншими механізмами

Дослідження впливу флуконазолу на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводили.

Пацієнтів слід проінформувати про можливість розвитку запаморочення або судом під час застосування препарату. У разі розвитку таких симптомів не рекомендується керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози Флуконазол-Здоров'я

Препарат застосовувати перорально. Капсули слід ковтати повністю. Прийом препарату залежить від їжі.

Добове дозування флуконазолу залежить від виду та тяжкості грибкової інфекції. Найчастіше вагінального кандидозу досить разового застосування препарату. При необхідності багаторазового застосування препарату лікування інфекцій слід продовжувати до зникнення клінічних та лабораторних проявів активності грибкової інфекції. Недостатня тривалість лікування може призвести до відновлення активного інфекційного процесу.

Дорослим

Криптококоз

Лікування криптококового менінгіту: навантажувальна доза становить 400 мг першого дня. Підтримуюча доза – 200–400 мг 1 раз на добу. Тривалість лікування зазвичай становить щонайменше 6-8 тижнів. При інфекціях, що загрожують життю, добову дозу можна збільшити до 800 мг.

Підтримуюча терапія для запобігання рецидиву криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку: рекомендована доза становить 200 мг 1 раз на добу протягом необмеженого часу.
Кокцидіо ідомікоз. Рекомендована доза становить 200-400 мг один раз на добу.

Тривалість лікування становить 11-24 місяці або довше, залежно від стану пацієнта. Для лікування деяких форм інфекції, особливо для лікування менінгіту, може бути доцільним застосування дози 800 мг на добу.

Інвазивні кандидози. Навантажувальна доза становить 800 мг першого дня. Підтримуюча доза – 400 мг 1 раз на добу. Зазвичай рекомендована тривалість лікування кандидемії після отримання негативних результатів посіву крові та зникнення ознак та симптомів кандидемії становить 2 тижні.

Кандидоз слизових

Кандидоз ротоглотки: навантажувальна доза становить 200-400 мг першого дня, підтримуюча доза - 100-200 мг 1 разів у добу. Тривалість лікування становить 7-21 день (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.

Кандидоз стравоходу: доза навантаження становить 200-400 мг у перший день, підтримуюча доза - 100-200 мг 1 раз на добу. Тривалість лікування становить 14-30 днів (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів з тяжким імунодефіцитом.

Кандидурія: рекомендована доза становить 200–400 мг 1 раз на добу протягом 7–21 дня. Для пацієнтів з тяжким імунодефіцитом тривалість лікування може бути збільшена.

Хронічний атрофічний кандидоз: рекомендована доза становить 50 мг 1 раз на день протягом 14 днів.

Хронічний кандидоз шкіри та слизових оболонок: рекомендована доза становить 50-100 мг 1 раз на добу. Тривалість лікування становить до 28 днів, але може бути збільшена залежно від тяжкості та виду інфекції або зниження імунітету.

Попередження рецидиву слизових кандидозу у пацієнтів з ВІЛ, які мають високий ризик його розвитку.

Кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу: рекомендована доза становить
100-200 мг 1 раз на добу або 200 мг 3 рази на тиждень. Тривалість лікування не обмежена для пацієнтів із пригніченим імунітетом.

Профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією. Рекомендована доза становить 200-400 мг один раз на добу. Лікування слід розпочинати за кілька днів до очікуваного розвитку нейтропенії та продовжувати протягом 7 днів після підвищення кількості нейтрофілів понад 1000/мм 3 .

Генітальні кандидози

Гострий кандидоз вагінальний, кандидозний. Баланіт: Рекомендована доза становить 150 мг одноразово.

Лікування та профілактика рецидивуючих вагінальних кандидозів (4 або більше рецидивів захворювання на рік): рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на 3 дні. Усього слід застосувати 3 дози (1-й день, 4-й день та 7-й день). Після цього слід застосовувати підтримуючу дозу 150 мг 1 раз на тиждень протягом 6 місяців.

Дерматомікоз

Мікоз стоп, мікоз гладкої шкіри, паховий дерматомікоз, кандидозні інфекції шкіри: рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на тиждень або 50 мг 1 раз на добу. Тривалість лікування становить 2-4 тижні. Лікування мікозу стоп може тривати до 6 тижнів.

Різнобарвний лишай: рекомендована доза становить 300-400 мг 1 раз на тиждень протягом 1-3 тижнів або 50 мг на добу протягом 2-4 тижнів.

Дерматофітний оніхомікоз: Рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на тиждень. Лікування слід продовжувати, доки на місці інфікованого нігтя не виросте здоровий. Для відростання здорових нігтів на руках і великих пальцях ніг зазвичай необхідно 3-6 місяців і 6-12 місяців відповідно. Однак швидкість зростання нігтів у пацієнтів може бути різною та залежить від віку. Після успішного лікування тривалих хронічних інфекцій форма нігтя іноді залишається зміненою.

Діти

Застосовувати лікарський засіб у формі капсул дітям можна тоді, коли вони здатні проковтнути капсулу зазвичай у віці від 5 років.

Не слід перевищувати максимальну добову дозу 400 мг.

Як і при аналогічних інфекціях у дорослих, тривалість лікування залежить від клінічної та мікологічної відповіді. Препарат застосовувати 1 раз на день.

Дозування препарату для дітей із порушенням функцій нирок наведено нижче. Фармакокінетика флуконазолу не досліджувалась у дітей із нирковою недостатністю.

Діти віком від 12 років

Враховуючи масу тіла дитини та пубертатний розвиток лікарю слід оцінити, яка доза препарату (для дорослих чи дітей) оптимальна для пацієнта.

Клінічні дані свідчать, що в дітей віком кліренс флуконазолу вище проти дорослими. При застосуванні доз 100, 200 та 400 мг дорослим та 3, 6 та 12 мг/кг дітям досягається порівнянна системна експозиція.

Ефективність та безпека застосування флуконазолу для лікування генітальних кандидозів у дітей не встановлено. Якщо потрібне застосування препарату підліткам (віком від 12 до 17 років), слід застосовувати звичайні дози для дорослих.

Діти віком від 5 до 11 років. Кандидози слизових оболонок: початкова доза становить 6 мг/кг/добу, підтримуюча доза – 3 мг/кг/добу. Початкову дозу можна застосовувати в перший день з метою швидшого досягнення рівноважної концентрації.
Інвазивні кандидози, криптококовий менінгіт: доза препарату становить 6–12 мг/кг 1 раз на добу залежно від тяжкості захворювання.

Підтримуюча терапія для запобігання рецидиву криптококового менінгіту у дітей з високим ризиком розвитку: доза препарату становить 6 мг/кг 1 раз на добу в залежності від тяжкості захворювання.

Профілактика кандидозів у пацієнтів з імунодефіцитом: доза препарату становить 3-12 мг/кг 1 раз на добу в залежності від вираженості та тривалості індукованої нейтропенії (див. дози для дорослих).

Пацієнти похилого віку. Дозу слід підбирати залежно від стану функцій нирок (див. нижче).

Пацієнти з нирковою недостатністю. Флуконазол виводиться з організму переважно із сечею у незміненому вигляді. При одноразовому застосуванні коригувати дозу флуконазолу не потрібно. Пацієнтам (включно з дітьми) з порушенням функцій нирок при необхідності багаторазового застосування препарату в перший день лікування слід застосовувати початкову дозу 50-400 мг залежно від терапевтичних показань. Після цього добову дозу (залежно від показання) слід розраховувати згідно з нижченаведеною таблицею:

Кліренс креатиніну (мл/хв)	Відсоток від рекомендованої дози
> 50	100%
≤ 50 (без діалізу)	50%
Регулярний діаліз	100% після кожного діалізу

Пацієнти, які перебувають на регулярному гемодіалізі, повинні отримувати 100% рекомендованої дози після кожного гемодіалізу. У день, коли діалізу не проводиться, пацієнт повинен отримувати дозу, відкориговану залежно від креатиніну.

Пацієнти із порушенням функцій печінки. Флуконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам з порушеннями функцій печінки, оскільки інформації щодо застосування флуконазолу цієї категорії пацієнтів недостатньо.

Діти

Застосовувати лікарський засіб у формі капсул дітям можна тоді, коли вони здатні проковтнути капсулу зазвичай у віці від 5 років.

Передозування

Симптоми: галюцинації та параноїдальна поведінка.

Лікування: симптоматичне (у тому числі промивання шлунка та підтримуюча терапія). Флуконазол виводиться переважно із сечею, тому форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу в плазмі крові приблизно на 50%.

Побічні реакції Флуконазолу-Здоров'я

Частіше (>1/10) повідомляли про такі побічні реакції: головний біль, біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення лужної фосфатази крові, висипання.

З боку системи крові та лімфатичної системи: анемія, агранулоцитоз, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: анафілаксія.

Метаболічні та аліментарні розлади: зниження апетиту, гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіпокаліємія.

Психічні порушення: безсоння, сонливість.

З боку нервової системи: біль голови, судоми, запаморочення, парестезія, порушення смаку, тремор.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: вертиго.

Порушення з боку серця: пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует», подовження інтервалу QT.

З боку шлунково-кишкового тракту: біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання, запор, диспепсія, метеоризм, сухість у роті.

Гепатобіліарні розлади: підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), лужної фосфатази, холестаз, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну, печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатити, гепатоцелю.

З боку шкіри та підшкірної тканини: висипання, свербіж, медикаментозний дерматит (включаючи фіксований медикаментозний дерматит), кропив'янка, підвищене потовиділення, синдром Лайєлла, синдром Стівенс-Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ексфоліативний ікаментозна реакція з еозинофілією та системними проявами (DRESS).

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія.

Загальні порушення: підвищена стомлюваність, нездужання, астенія, лихоманка.

Діти

Частота та характер побічних реакцій та відхилень від норми результатів лабораторних аналізів у порівнянні з дорослими.

Термін придатності

5 років.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці за температури не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

Капсули по 50 мг або 100 мг №7, №10 у блістері в коробці або по 150 мг №1х2, №1х3, №3, №7 у блістері в коробці.

Категорія відпуску з аптеки

За рецептом.