Фебуксостат Ксантіс 120 мг таблетки №28 Xantis Pharma Limited (Кіпр)

Фебуксостат Ксантіс (Febuxostat Xantis) інструкція по застосуванню

Склад

діюча речовина: фебуксостат;

• 1 таблетка, покрита плівковою оболонкою, містить фебуксостату 80 мг або 120 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, натрію кроскармелозу, целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, магнію оксид легкий, оболонка: полівініловий спирт, частково гідролізований, титан 1 діоксид 1 Е 172).

Лікарська форма

Таблетки, покриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, покриті плівковою оболонкою, від блідо-жовтого до жовтого кольору, з тисненням «80» або «120» з одного боку.

Фармакотерапевтична група

Лікарські засоби для лікування подагри. Лікарські засоби, що пригнічують утворення сечової кислоти. Код АТХ М04А А03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Сечова кислота є кінцевим продуктом метаболізму пуринів у людини та утворюється під час реакції: гіпоксантин → ксантин → сечова кислота. Ксантиноксидаз є каталізатором обох етапів цієї реакції. Фебуксостат є похідною речовиною 2-арилтіазолу, терапевтична дія якого пов'язана із зменшенням концентрації сечової кислоти у сироватці крові шляхом селективного пригнічення ксантиноксидази. Фебуксостат – це потужний та селективний непуриновий інгібітор ксантиноксидази (NP-SIXO), його Кі (константа пригнічення) in vitro становить менше 1 наномолю. Було показано, що фебуксостат значною мірою пригнічує активність як окисленої, так і відновленої форми ксантиноксидази. У терапевтичних концентраціях фебуксостат не пригнічує інші ферменти, що беруть участь у метаболізмі пуринів або піримідинів, таких як гуаніндезаміназ, гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидин.

Клінічна ефективність та безпека

Подагра

Ефективність фебуксостату була підтверджена у фазі трьох основних досліджень (два основні дослідження APEX та FACT та додаткове дослідження CONFIRMS, описані нижче), які включали 4101 пацієнта з гіперурикемією та подагрою. У кожному з цих основних досліджень фази 3 фебуксостат більш ефективно знижував сироваткову концентрацію сечової кислоти та підтримував її на належному рівні порівняно з алопуринолом. Початковою кінцевою точкою ефективності в дослідженнях APEX та FACT була частка пацієнтів, у яких за останні три місяці концентрація сечової кислоти у сироватці не перевищувала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). У додатковому дослідженні CONFIRMS фази 3, результати якого стали доступними після першої реєстрації фебуксостату, первинною кінцевою точкою ефективності була частка пацієнтів, у яких концентрація сечової кислоти у сироватці не перевищувала 6,0 мг/дл на момент останнього візиту. Ці дослідження не включали пацієнтів, які перенесли трансплантацію органів (див. розділ «Особливості застосування»).

Дослідження APEX. Дослідження ефективності фебуксостату з контролем плацебо та алопуринолу фази 3 (Alopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) було рандомізованим, подвійно сліпим, багатоцентровим, тривалістю 28 тижнів. Усього було рандомізовано 1072 пацієнти: плацебо (n = 134), фебуксостат 80 мг 1 раз на добу (n = 267), фебуксостат 120 мг 1 раз на добу (n = 269), фебуксостат 240 мг 1 раз на добу (n = або алопуринол (300 мг 1 раз на добу (n = 258) для пацієнтів з вихідною сироватковою концентрацією креатиніну ≤ 1,5 мг/дл або 100 мг 1 раз на добу (n = 10) для пацієнтів з вихідною сироватковою концентрацією креатиніну > 1 , 5 мг/дл і ≤ 2,0 мг/дл). Для оцінки безпеки фебуксостат призначали в дозі 240 мг (у 2 рази вище за максимальну рекомендовану дозу).

Дослідження APEX показало статистично достовірну перевагу обох режимів лікування препаратом фебуксостат 80 мг 1 раз на добу та фебуксостат 120 мг 1 раз на добу порівняно з алопуринолом у звичайній дозі 300 мг (n = 258) / 100 мг (n = 10 сечі) мг/ дл (357 мкмоль/л) (див. табл. 1 і рис. 1). тривалістю 52 тижні.Всього було рандомізовано 760 пацієнтів: фебуксостат 80 мг 1 раз на добу (n = 256), фебуксостат 120 мг 1 раз на добу (n = 251) та алопуринол 300 мг 1 раз на добу (n = 253).

Дослідження FACT показало статистично достовірну перевагу обох режимів – фебуксостат 80 мг 1 раз на добу та фебуксостат 120 мг 1 раз на добу порівняно з алопуринолом у звичайній дозі 300 мг у зменшенні та підтримці сироваткової концентрації сечової кислоти нижче 6 мг/д л).

У табл. 1 представлені результати оцінки первинної кінцевої точки ефективності.

Таблиця 1. Частка пацієнтів із концентрацією сечової кислоти у сироватці < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) під час трьох останніх щомісячних візитів

дослідження	Фебуксостат 80 мг 1 раз на добу	Фебуксостат 120 мг 1 раз на добу	Алопурінол 300/100 мг 1 раз на добу .
APEX (28 тижнів)	48% * (n=262)	65% *, # (n=269)	22% (n=268)
FACT (52 тижні)	53% * (n=255)	62% * (n=250)	21% (n=251)
Об'єднані результати	51% * (n=517)	63% *, # (n=519)	22% (n=519)
1 Результати у пацієнтів, які отримували 100 мг 1 раз на добу (n = 10: пацієнти з вихідною сироватковою концентрацією креатиніну > 1,5 мг/дл та ≤ 2,0 мг/дл) або 300 мг 1 раз на добу (n = 509 ), у ході аналізу були об'єднані. * p <0,001 в порівнянні з алопуринолом. #p <0,001 проти дозою 80 мг.

При застосуванні фебуксостату зменшення сироваткової концентрації сечової кислоти було швидким і тривало утримувалося. Зменшення концентрації сечової кислоти в сироватці до < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) відзначалося вже другого тижня дослідження та зберігалося протягом лікування. На рис. 1 показані середні концентрації сечової кислоти у сироватці залежно від часу кожної терапевтичної групи лікування в обох основних дослідженнях фази 3.

Примітка: 509 пацієнтів отримували алопуринол у дозі 300 мг 1 раз на добу; 10 пацієнтів із сироватковою концентрацією креатиніну > 1,5 мг/дл та <2,0 мг/дл отримували алопуринол у дозі 100 мг 1 раз на добу (10 із 268 пацієнтів у дослідженні APEX). Фебуксостат у дозі 240 мг призначали для оцінки безпеки при дозі, яка в 2 рази перевищувала максимальну рекомендовану дозу.

Дослідження CONFIRMS. Дослідження CONFIRMS було рандомізованим, контрольованим дослідженням фази 3 тривалістю 26 тижнів, яке проводилося для оцінки безпеки та ефективності фебуксостату в дозах 40 та 80 мг порівняно з алопуринолом у дозах 300 та 200 мг для пацієнтів з подагрою та гіперурикемією. Усього було рандомізовано 2269 пацієнтів: фебуксостат 40 мг 1 раз на добу (n=757), фебуксостат 80 мг 1 раз на добу (n=756) та алопуринол 300/200 мг 1 раз на добу (n=756). Щонайменше 65% пацієнтів мали порушення функції нирок від легкого до помірного ступеня (з кліренсом креатиніну 30-89 мл/хв). Профілактика нападів подагри була обов'язковою протягом 26 тижнів.

Частка пацієнтів з концентрацією сечової кислоти у сироватці < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в останній візит склала 45% у групі застосування фебуксостату 40 мг, 67% у групі застосування фебуксостату у 80 мг та 42% у групі застосування алопуринолу. 300/200 мг відповідно.

Первинна кінцева точка у підгрупі пацієнтів з порушенням функції нирок
У дослідженні APEX оцінювали ефективність препарату за участю 40 пацієнтів з порушенням функції нирок (тобто з вихідною сироватковою концентрацією креатиніну > 1,5 мг/дл та ≤ 2,0 мг/дл) . Таким пацієнтам, рандомізованим до групи алопуринолу, дозу препарату зменшували до 100 мг 1 раз на добу. Первинну кінцеву точку ефективності було досягнуто у групах фебуксостату у 44% пацієнтів (80 мг 1 раз на добу), 45% (120 мг раз на добу) та 60% (240 мг 1 раз на добу) порівняно з 0% у групах алопуринолу. 100 мг 1 раз на день та плацебо.

При цьому клінічно значимих відмінностей у зниженні сироваткової концентрації сечової кислоти у відсотках у здорових добровольців відмічено не було незалежно від функціонального стану нирок (58% у групі з нормальною нирковою функцією та 55% у групі з тяжким порушенням функції нирок).

Проспективний аналіз, проведений за участю пацієнтів з подагрою та порушенням функції нирок за допомогою дослідження CONFIRMS, показав, що фебуксостат був значно ефективнішим: рівень сечової кислоти у сироватці крові знижувався до рівня < 6,0 мг/дл порівняно з таким при застосуванні алопуринолу 300 мг/200 мг у пацієнтів з подагрою та порушенням функції нирок від легкого до середнього ступеня (65% випробуваних).

Первинна кінцева точка в підгрупі пацієнтів із сироватковою концентрацією сечової кислоти ≥ 10 мг/дл

Вихідна сироваткова концентрація сечової кислоти ≥ 10 мг/дл відзначалася приблизно у 40% пацієнтів (комбіновані дослідження APEX та FACT). Серед цих пацієнтів первинна кінцева точка ефективності (сироваткова концентрація сечової кислоти < 6,0 мг/дл в останні 3 візити) була досягнута в підгрупах фебуксостату у 41% пацієнтів (80 мг 1 раз на добу), у 48% пацієнтів (120 мг 1 раз на добу) та у 66% пацієнтів (240 мг 1 раз на добу) порівняно з 9% у групі алопуринолу 300 мг/100 мг 1 раз на добу та 0% у групі плацебо.

За даними дослідження CONFIRMS, частка пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки ефективності (сироваткова концентрація сечової кислоти < 6,0 мг/дл в останній візит), у групі пацієнтів з вихідною сироватковою концентрацією сечової кислоти ≥ 10 мг/дл, які отримували фебуксостат 40 мг 1 раз на добу, становила 27% (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз на добу – 49% (125/254) та алопуринол 300 мг/200 мг 1 раз на добу – 31% (72/230).

Клінічні результати: відсоток пацієнтів, які потребують терапії нападів подагри

У дослідженні APEX протягом 8-тижневого профілактичного періоду пацієнтів з терапевтичної групи фебуксостату 120 мг (36%), які потребували терапії нападів подагри, порівнювали з пацієнтами, які застосовували фебуксостат 80 мг (28%), алопуринол 300 мг Частота нападів була вищою після профілактичного періоду і з часом поступово знижувалася.Від 46% до 55% пацієнтів проходили лікування нападів подагри з 8 тижня і з 28 тижнів. спостерігалися у 15% пацієнтів групи застосування фебуксостату 80 мг та 120 мг, 14% пацієнтів групи застосування алопуринолу 300 мг та 20% пацієнтів групи плацебо.

У дослідженні FACT протягом 8-тижневого профілактичного періоду пацієнти з терапевтичної групи фебуксостату 120 мг (36%), які потребували терапії нападів подагри, порівнювалися з пацієнтами обох терапевтичних груп, де застосовували фебуксостат 80 мг (22%) та алопурин. Після 8-тижневого профілактичного періоду частота нападів збільшилася і поступово зменшилася (64% і 70% пацієнтів, які отримували лікування з приводу нападів подагри з 8–52 тижнів). Приступи подагри протягом останніх 4 тижнів випробувань (49–52 тижні) спостерігалися у 6–8% пацієнтів групи застосування фебуксостату 80 мг та 120 мг та у 11% пацієнтів групи застосування алопуринолу 300 мг.

Частка пацієнтів, які потребували лікування загострень подагри (дослідження APEX і FACT), була нижчою у групах, де середня концентрація сечової кислоти в сироватці після лікування зменшувалася до < 6,0 мг/дл, < 5,0 мг/дл або < 4, 0 мг/дл порівняно з групами, у яких середній рівень сечової кислоти становив ≥ 6,0 мг/дл протягом останніх 32 тижнів лікування (з 20-24 тижнів по 49-52 тиждень).
Під час дослідження CONFIRMS частка пацієнтів, які потребували лікування нападів подагри (1 день кожні 6 місяців), становила 31% та 25% у групах, які отримували відповідно фебуксостат 80 мг та алопуринол. Відмінностей у співвідношенні пацієнтів, які потребували лікування нападів подагри, між групами, які застосовували фебуксостат 80 мг і 40 мг, не відзначалося.

Довгострокові розширені відкриті дослідження

Дослідження EXCEL (C02-021) було трирічним, відкритим, мультицентровим, рандомізованим, розширеним, аллопуринол-контрольованим дослідженням безпеки фази 3, що проводилося для оцінки безпеки за участю пацієнтів, які пройшли основні дослідження фази 3 (APEX або FACT). Усього до дослідження було включено 1086 пацієнтів: фебуксостат 80 мг 1 раз на добу (n = 649), фебуксостат 120 мг 1 раз на добу (n = 292) та алопуринол 300/100 мг 1 раз на добу (n = 145). Приблизно для 69% пацієнтів корекція терапії задля досягнення остаточного стабільного лікування не була потрібна. Пацієнти, рівні сироваткової концентрації сечової кислоти, у яких при триразовому послідовному вимірі становили > 6,0 мг/дл, були виключені з дослідження.

Рівні сироваткової концентрації сечової кислоти з часом не змінилися (наприклад, у 91% та 93% пацієнтів, які спочатку застосовували фебуксостат у дозах відповідно 80 мг та 120 мг, рівні сироваткової концентрації сечової кислоти становили < 6,0 мг/дл на 36 місяці) .

За даними трирічного спостереження у менш ніж 4% пацієнтів, які потребували лікування нападів, відмічено зменшення частоти нападів подагри на 16–24 місяці та 30–36 місяців (тобто більш ніж у 96% пацієнтів потреба у лікуванні нападів відсутня).

У 46 та 38% пацієнтів, які отримували остаточне стабільне лікування фебуксостатом відповідно в дозі 80 або 120 мг 1 раз на добу, спостерігалося повне зникнення первинного пальпованого тофусу від початку до останнього візиту.

Дослідження FOCUS (TMX-01-005) було п'ятирічним, відкритим, мультицентровим, розширеним дослідженням безпеки фази 2, що проводилося за участю пацієнтів, які закінчили 4-тижневий прийом фебуксостату з подвійним сліпим дозуванням у випробуванні TMX-00-004. Дослідження включало 116 пацієнтів, які спочатку отримували фебуксостат 80 мг 1 раз на добу. Для 62% пацієнтів для підтримки рівня сироваткової концентрації сечової кислоти менше 6,0 мг/дл корекція дози не була потрібна, а 38% пацієнтів потребували корекції дози для досягнення остаточної стабільної концентрації.

Частка пацієнтів із рівнем сироваткової концентрації сечової кислоти менше 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) на момент останнього візиту становила понад 80% (81–100%) у кожній із груп застосування фебуксостату.

У фазі 3 клінічних досліджень пацієнтів, які отримували фебуксостат, спостерігалися незначні зміни печінкових показників (5,0%). Частота цих змін була схожа на таку при застосуванні алопуринолу (4,2%) (див. розділ «Особливості застосування»). У довгострокових відкритих розширених дослідженнях у пацієнтів, які отримували фебуксостат (5,5%) або алопуринол (5,8%) протягом тривалого часу, відзначалося підвищення рівня тиреотропного гормону (ТТГ) (>5,5 мкМЕ/мл) (див. розділ "Особливості застосування").

Післяреєстраційні довгострокові дослідження

Дослідження CARES було багатоцентровим рандомізованим подвійним сліпим дослідженням відсутності меншої ефективності, під час якого порівнювали результати серцево-судинних захворювань при застосуванні фебуксостату та алопуринолу у пацієнтів з подагрою та основними серцево-судинними захворюваннями в анамнезі, включаючи інфаркт міо; скуляризації, інсульт, госпіталізацію з приводу транзиторної ішемічної атаки, захворювання периферичних судин або цукровий діабет з ознаками мікроангіопатії або макроангіопатії. Для досягнення плазмового рівня сечової кислоти менше 6 мг/дл дозу фебуксостату титрували з 40 мг до 80 мг (незалежно від функції нирок), а дозу алопуринолу титрували з кроком 100 мг з 300 до 600 мг для пацієнтів з нормальною нирковою функцією. ступеня та з 200 до 400 мг для пацієнтів з нирковою недостатністю помірного ступеня тяжкості.

Початковою кінцевою точкою в дослідженні CARES був час першої появи тяжких небажаних серцево-судинних явищ (ТНССЯ), що включали нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт, смерть від серцево-судинних патологій та нестабільну стенокардію з невідкладною коронарною реваю.

Кінцеві показники (первинні та вторинні) аналізували згідно з аналізом націлювання на лікування (ІТТ), включаючи всіх рандомізованих суб'єктів і які отримали щонайменше одну дозу препарату під час подвійного сліпого дослідження.

Загалом 6190 пацієнтів перебували під наглядом протягом 32 місяців, середня тривалість дії становила 728 днів для пацієнтів групи фебуксостату (n=3098) та 719 днів для пацієнтів групи алопуринолу (n=3092).

Первинна кінцева точка ТНССЯ спостерігалася з аналогічними показниками у групах лікування фебуксостатом та алопуринолом (10,8% проти 10,4% пацієнтів відповідно; співвідношення ризиків [НС] 1,03; двосторонній повторний 95% довірчий інтервал [ДІ] 0,89-1 ,21).

При аналізі окремих компонентів ТНССЯ частота смертності від серцево-судинних патологій була вищою у групі фебуксостату, ніж алопуринолу (4,3% проти 3,2% пацієнтів; частота серцевих скорочень (ЧСС) 1,34; 95% ДІ 1,03-1 ,73). Частота інших ТНССЯ була схожа в групах фебуксостату та алопуринолу, а саме: нелетального інфаркту міокарда (3,6% проти 3,8% пацієнтів; ЧСС 0,93; 95% ДІ 0,72-1,21), нелетального інсульту (2 ,3% проти 2,3% пацієнтів, ЧСС 1,01;% ДІ 0,59-1,26).

Частота смертності з усіх причин також була вищою в групі фебуксостату, ніж алопуринолу (7,8% проти 6,4% пацієнтів; ЧСС 1,22; 95% ДІ 1,01-1,47), що в основному обумовлювалося вищим рівнем смертності від серцево-судинних патологій у цій групі (див. розділ «Особливості застосування»).

Темпи прийнятої госпіталізації щодо серцевої недостатності, госпіталізації з приводу аритмії, не пов'язаної з ішемією, венозними тромбоемболічними подіями, та госпіталізації з приводу перехідних ішемічних нападів були порівняні для фебуксостату та алопуринолу.

Синдром лізису пухлини (СЛП)

Ефективність та безпеку фебуксостату для профілактики та лікування при СЛП оцінювали у дослідженні FLORENCE (FLO-01). Фебуксостат продемонстрував кращу та швидшу дію щодо зниження рівня уратів порівняно з алопуринолом.

FLORENCE являло собою рандомізоване (1:1), подвійне сліпе, опорне дослідження фази 3, в якому порівнювали застосування фебуксостату в дозі 120 мг один раз на добу та алопуринолу в дозі 200–600 мг на добу (середня добова доза алопур 3 112,90 мг) в умовах контролю концентрації сечової кислоти у сироватці. Вибрані пацієнти повинні були бути кандидатами для лікування алопуринолом або не мати доступу до розбурикази.

Первинні кінцеві точки були площа під кривою концентрації сечової кислоти в сироватці (AUC sUA 1-8) і зміна рівня креатиніну в сироватці (sC), з першого по восьмий день кожна.

У дослідження було включено 346 пацієнтів з гематологічними злоякісними новоутвореннями, які отримували хіміотерапію та мали середній/високий рівень ризику розвитку СЛП. Середнє значення AUC sUA 1-8 (мг × ч/дл) було значно нижчим при прийомі фебуксостату (514,0 ± 225,71 порівняно з 708,0 ± 234,42; середнє найменших квадратів для різниці: –196,794 [95 % довірчий інтервал: -238,600; -154,988];p<0,0001). Крім того, середній сироватковий рівень сечової кислоти був значно нижчим при застосуванні фебуксостату, починаючи з перших 24 годин лікування та у будь-який наступний момент часу. Статистично значимих відмінностей за середнім вмістом сироваткового креатиніну (%) між фебуксостатом та алопуринолом не було (–0,83 ± 26,98 порівняно з –4,92 ± 16,70 відповідно; середньо найменших квадратів для різниці: 4,0970 [95 % довірчий інтервал: -0,6467; 8,8406]; p = 0,0903). З урахуванням вторинних кінцевих точок, статистично значимих відмінностей за частотою розвитку лабораторно підтвердженого СЛП не було (8,1% і 9,2% у групі фебуксостату та алопуринолу відповідно; відносний ризик: 0,875 [95% довірчий інтервал: 0,444; p = 0,8488), і клініки синдрому розпаду пухлини не було (1,7% і 1,2% для фебуксостату та алопуринолу відповідно; відносний ризик: 0,994 [95% довірчого інтервалу: 0,9691; 1,019];p = 1,0000). Частота всіх ознак та симптомів, що виникли під час лікування, а також побічних реакцій склала 67,6% порівняно з 64,7% та 6,4% порівняно з 6,4% у групах фебуксостату та алопуринолу відповідно. У дослідженні FLORENCE фебуксостат продемонстрував найкращу та швидку дію щодо зниження рівня сечової кислоти в сироватці порівняно з алопуринолом. Дані порівняно фебуксостату та розбурикази нині відсутні. Ефективність та безпека фебуксостату не були встановлені для пацієнтів з гострим тяжким СЛП, наприклад, для пацієнтів, у яких інші види терапії для зниження уратів не діють.

Фармакокінетика

У здорових добровольців максимальна концентрація у плазмі (Сmax) та площа під кривою (AUC) збільшувалася пропорційно дозі після одноразового та багаторазового застосування фебуксостату у дозах від 10 до 120 мг. При дозах від 120 мг до 300 мг збільшення AUC було більшим, ніж пропорційно дозі. При застосуванні доз 10-240 мг кожні 24 години накопичення фебуксостату не відзначалося. Передбачуваний середній період напіввиведення (t 1/2) фебуксостату становив приблизно 5-8 годин. Було проведено популяційний аналіз фармакокінетики/фармакодинаміки за даними, отриманими за участю 211 пацієнтів з гіперурикемією та подагрою, які застосовували фебуксостат у дозах 40–240 мг 1 раз на добу. Загалом, отримані значення фармакокінетичних параметрів відповідають таким у здорових добровольців, які, отже, є гарною моделлю для оцінки фармакокінетики/фармакодинаміки препарату у пацієнтів з подагрою.

Всмоктування. Фебуксостат швидко (t max (час досягнення максимальної концентрації) 1,0-1,5 год) і добре (принаймні 84%) всмоктується. При одноразовому та багаторазовому застосуванні фебуксостату перорально в дозах 80 мг або 120 мг 1 раз на добу max відповідно становить 2,8–3,2 мкг/мл та 5,0–5,3 мкг/мл. Абсолютну біодоступність таблеток Фебуксостату не аналізували. При багаторазовому застосуванні в дозі 80 мг 1 раз на добу або при одноразовому застосуванні в дозі 120 мг у поєднанні з жирною їжею С max знижувалася на 49% та 38%, а AUC – на 18% та 16% відповідно. Однак це не супроводжувалося клінічно значущими змінами ступеня зменшення рівня сечової кислоти у сироватці крові (при багаторазовому застосуванні у дозі 80 мг). Таким чином, фебуксостат можна застосовувати незалежно від вживання їжі.

Розподіл. Передбачуваний обсяг розподілу у рівноважному стані (Vss/F) фебуксостату змінюється від 29 до 75 л після перорального застосування у дозі 10–300 мг. Ступінь зв'язування фебуксостату з білками плазми (переважно з альбуміном) становить 99,2% і не змінюється при підвищенні дози з 80 мг до 120 мг. Для активних метаболітів фебуксостату рівень зв'язування з білками плазми коливається від 82 до 91%.

Метаболізм. Фебуксостат активно метаболізується шляхом кон'югації за участю уридиндифосфатглюкуронілтрансферази (УДФ-глюкуронілтрансферази) та окислення за участю ферментів системи цитохрому Р 450 (CYP). Всього ідентифіковано 4 фармакологічно активні гідроксильні метаболіти фебуксостату; 3 з них було виявлено у плазмі людини. Дослідження in vitro на мікросомах печінки людини показали, що ці окислені метаболіти утворюються переважно під дією CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 або CYP2C9, тоді як фебуксостата глюкуронід утворюється головним чином під дією УДФ-глюкуронілтрансферази 1А.

Висновок. Фебуксостат виводиться з організму через печінку та нирки. Після перорального застосування 14 С-фебуксостату в дозі 80 мг приблизно 49% виводилося із сечею у вигляді незміненого фебуксостату (3%), ацилглюкуроніду діючої речовини (30%), відомих окислених метаболітів та їх кон'югатів (13%) та інших (3%). . Крім ниркової екскреції, приблизно 45% дози виводилося з калом у вигляді незміненого фебуксостату (12%), ацилглюкуроніду діючої речовини (1%), відомих окислених метаболітів та їх кон'югатів (25%) та інших невідомих метаболітів (7%).

Ниркова недостатність

При багаторазовому застосуванні фебуксостату у дозі 80 мг не було відзначено змін Сmax фебуксостату у пацієнтів з легкою, помірною або тяжкою нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною нирковою функцією. Середня загальна AUC фебуксостату збільшувалася приблизно в 1,8 рази: від 7,5 мкг×год/мл у пацієнтів з нормальною функцією нирок до 13,2 мкг×год/мл у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю. Cmax та AUC активних метаболітів підвищувалися у 2 та 4 рази відповідно. Однак пацієнтам з нирковою недостатністю легкого або помірного ступеня корекція дози лікарського засобу не потрібна.

Печінкова недостатність

При багаторазовому застосуванні фебуксостату в дозі 80 мг не було відзначено істотних змін Сmax та AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів з легкою (клас А за шкалою Чайлда – П'ю) та помірною (клас В за шкалою Чайлда – П'ю) печінковою недостатністю порівняно з пацієнтами. із нормальною функцією печінки. Дослідження лікарського засобу у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда – П'ю) не проводилося.

Вік

При багаторазовому пероральному застосуванні фебуксостату не було відзначено істотних змін AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів похилого віку в порівнянні з молодими здоровими добровольцями.

Підлога

При багаторазовому пероральному застосуванні фебуксостату. З max та AUC фебуксостату у жінок були на 24% та 12% відповідно вищими, ніж у чоловіків. Однак max і AUC, скориговані по масі тіла, були схожі в обох групах, тому зміна дози фебуксостату залежно від статі не потрібна.

Клінічні властивості

Показання

Фебуксостат Ксантіс 80 мг та Фебуксостат Ксантіс 120 мг
Застосовувати для лікування хронічної гіперурикемії при захворюваннях, що супроводжуються відкладенням кристалів уратів, у тому числі за наявності тофусів та/або подагричного артриту в даний час або в анамнезі.

Фебуксостат Ксантіс 120 мг

Застосовувати для лікування та профілактики гіперурикемії у дорослих пацієнтів, які зазнають хіміотерапії щодо злоякісних гематологічних новоутворень з помірним або високим ризиком синдрому лізису пухлини (СЛП).

Фебуксостат Ксантіс показаний дорослим пацієнтам.

Протипоказання Фебуксостату Ксантіс

Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої іншої допоміжної речовини лікарського засобу, зазначеній у розділі «Склад».

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та іншими видами взаємодій

Меркаптопурин/азатіоприн

Відповідно до механізму своєї дії фебуксостат пригнічує ксантиноксидазу, тому супутнє застосування не рекомендується. Пригнічення ксантиноксидази може призводити до підвищення концентрації обох препаратів у плазмі та викликати токсичну реакцію. Дослідження взаємодії фебуксостату з метаболізованими препаратами (крім теофіліну) ксантиноксидазою не проводилися за участю людей.

Моделюючий та імітаційний аналіз даних доклінічного дослідження на щурах вказує на те, що у разі одночасного введення фебуксостату дози меркаптопурину/азатіоприну слід зменшити до 20% або менше раніше призначеної дози (див. розділ «Особливості застосування»).

Дослідження взаємодії фебуксостату під час іншої цитотоксичної хіміотерапії не проводили. У ході опорного дослідження пацієнтам із СЛП з кількома режимами хіміотерапії призначався фебуксостат у дозі 120 мг, включаючи моноклональні антитіла. Однак під час цього дослідження взаємодії «лікарський препарат – лікарський препарат» та «лікарський препарат – захворювання» не досліджувалися. Тому можливість взаємодії з будь-якими цитотоксичними препаратами, що спільно призначаються, виключати не можна.

Розиглітазон / субстрати CYP2C8

Фебуксостат є слабким інгібітором CYP2C8 in vitro. У ході дослідження у здорових добровольців паралельне застосування 120 мг фебуксостату 1 раз на добу та одноразової перорально прийнятої дози розиглітазону 4 мг не впливало на фармакокінетику розиглітазону та його метаболіту N-дезметилрозиглітазону, що демонструє, що фебуксо. Таким чином, одночасне введення фебуксостату та розиглітазону або інших субстратів CYP2C8 не потребує корекції дози цих препаратів.

Теофілін

Проведено дослідження взаємодії фебуксостату за участю здорових добровольців для оцінки впливу пригнічення ксантиноксидази на збільшення рівня теофіліну в крові, що спостерігалося з іншими інгібіторами ксантиноксидази. Результати дослідження показали, що при одночасному застосуванні фебуксостату в дозі 80 мг та теофіліну в дозі 400 мг не було жодних фармакокінетичних взаємодій чи впливу на безпеку теофіліну. Таким чином, фебуксостат у дозі 80 мг можна застосовувати одночасно з теофіліном без особливих застережень. Даних за дозою фебуксостату 120 мг немає.

Напроксен та інші інгібітори глюкуронізації

Метаболізм фебуксостату залежить від активності ферменту УДФ-глюкуронілтрансферази. Лікарські засоби, які пригнічують процес глюкуронізації, наприклад, нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) та пробенецид, теоретично можуть впливати на виведення фебуксостату. У здорових добровольців при одночасному застосуванні фебуксостату та напроксену по 250 мг 2 рази на добу спостерігалося посилення дії фебуксостату (Cmax) (максимальна концентрація) становить 28%, AUC (площа під кривою) – 41%, t 1/2 (період напіввиведення) - 26%. У ході клінічних досліджень застосування напроксену та інших НПЗЗ/інгібіторів ЦОГ-2 не супроводжувалося клінічно значним збільшенням побічних реакцій.

Фебуксостати можна одночасно застосовувати з напроксеном без зміни їхньої дози.

Індуктори глюкуронізації

Потужні індуктори ферменту УДФ-глюкуронілтрансферази можуть посилювати метаболізм та знижувати ефективність фебуксостату. У пацієнтів, які застосовують потужні індуктори глюкуронізації, рекомендується контролювати рівень сечової кислоти у плазмі через 1–2 тижні одночасної терапії. При відміні індуктора глюкуронізації можливе підвищення рівня фебуксостату у плазмі.

Колхіцин/індометацин/гідрохлортіазид/варфарин.

Фебуксостати можна одночасно використовувати з колхіцином або індометацином без зміни дози препаратів.

Також не потрібно змінювати дозу фебуксостату при одночасному застосуванні з гідрохлортіазидом.

Одночасне застосування фебуксостату з Варфарином не потребує зміни дози останнього. Застосування фебуксостату (80 або 120 мг один раз на добу) з варфарином у здорових добровольців не впливає на фармакокінетику останнього. Одночасне застосування з фебуксостатом також не впливало на міжнародне нормалізоване ставлення (МНО) та активність фактора VII.

Дезіпрамін / субстрати CYP2D6.

За даними, отриманими in vitro, Фебуксостат є слабким інгібітором CYP2D6. У ході досліджень за участю здорових добровольців, які отримували 120 мг фебуксостату 1 раз на добу, спостерігалося збільшення AUC дезіпраміну (субстрат CYP2D6) на 22%, що свідчить про слабку пригнічуючу дію фебуксостату на фермент CYP2D6 in vivo.

Таким чином, при одночасному застосуванні фебуксостату та субстратів CYP2D6 немає необхідності змінювати їх дозування.

Антацидні засоби.

При одночасному застосуванні з антацидами, що містять гідроксид магнію і гідроксид алюмінію, відзначається затримка всмоктування фебуксостату (приблизно на 1 годину) та зменшення max на 32%, проте AUC фебуксостату істотно не змінюється, тому фебуксостат можна застосовувати з антацидними.

Особливості застосування препарату

Серцево-судинні захворювання

Лікування хронічної гіперурикемії

Пацієнтам із попередніми серйозними серцево-судинними захворюваннями (наприклад з інфарктом міокарда, інсультом або нестабільною стенокардією) не слід призначати лікування фебуксостатом, за винятком випадків, коли немає інших відповідних варіантів терапії.

У дослідженнях APEX та FACT у загальній групі застосування фебуксостату спостерігалося збільшення кількості порушень з боку серцево-судинної системи порівняно з групою алопуринолу (в т. ч. летальний наслідок у зв'язку із серцево-судинним захворюванням, нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт): 1 ,3 порівняно з 0,3 випадки на 100 пацієнто-років — на відміну від дослідження CONFIRMS (докладний опис дослідження див. у розділі «Фармакодинаміка»). Частота порушень з боку серцево-судинної системи, про які повідомлялося в комбінованих дослідженнях фази 3 (дослідження APEX, FACT та CONFIRMS), становила 0,7 порівняно з 0,6 випадками на 100 пацієнтів. В рамках довгострокових широкомасштабних досліджень частота серцево-судинних порушень становила 1,2 та 0,6 випадки на 100 пацієнтів у групах фебуксостату та алопуринолу відповідно.

Відмінності не були статистично достовірними, причинно-наслідковий зв'язок між зазначеними порушеннями та застосуванням фебуксостату був відсутній. Факторами ідентифікованого ризику таких пацієнтів були захворювання, що виникли внаслідок атеросклерозу та/або інфаркту міокарда або застійної серцевої недостатності в анамнезі.

У післяреєстраційному дослідженні CARES (докладно див. у розділі «Фармакодинаміка») частота ТНССЯ була схожа в групах фебуксостату та алопуринолу (пор. 1,03; 95% ДІ 0,89-1,21), але спостерігався більш високий рівень частоти смертей від серцево-судинних захворювань (4,3% проти 3,2% пацієнтів; ЧСС 1,34; 95% ДІ 1,03-1,73).

Профілактика та лікування гіперурикемії у пацієнтів з ризиком розвитку СЛП
Пацієнти, які піддаються хіміотерапії з приводу гематологічних злоякісних новоутворень з помірним або високим ризиком СЛП та застосовують фебуксостат, за наявності клінічних показань потребують спостереження кардіолога.

Алергія/гіперчутливість до лікарських засобів.

В рамках постмаркетингового нагляду були рідкісні повідомлення про серйозні алергічні реакції/реакції гіперчутливості, у тому числі про загрозливе життя синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз і гострі анафілактичні реакції/шок. У більшості випадків такі реакції спостерігалися протягом першого місяця застосування фебуксостату. У кількох пацієнтів спостерігалися порушення ниркової функції та/або гіперчутливість до алопуринолу в анамнезі. Тяжкі реакції гіперчутливості, у тому числі медикаментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром), у деяких випадках були пов'язані з лихоманкою, гематологічною, нирковою або печінковою недостатністю.
Пацієнти повинні бути поінформовані про ознаки та симптоми гіперчутливості/алергії, і вони потребують спостереження розвитку таких реакцій. У разі серйозних алергічних реакцій/реакцій гіперчутливості, синдрому Стівенса — Джонсона, зокрема, застосування фебуксостату слід негайно припинити, оскільки раннє припинення застосування покращує прогноз. Якщо у пацієнта виникла алергічна реакція/реакція гіперчутливості, у тому числі синдром Стівенса-Джонсона, або гострі анафілактичні реакції/шок, повторне призначення фебуксостату протипоказане.

Загострення (напад) подагри

Лікування Фебуксостат слід починати тільки в період після загострення хвороби. Фебуксостат може спровокувати напад подагри на початку лікування за рахунок зміни рівня сечової кислоти у сироватці через вихід уратів із депо. На початку лікування фебуксостатом рекомендується призначити нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) або колхіцин терміном не менше 6 місяців для профілактики нападів подагри.

У разі розвитку нападу подагри на фоні застосування фебуксостату лікування продовжують. Одночасно проводять відповідну індивідуальну терапію загострення подагри. При тривалому застосуванні фебуксостату частота та тяжкість нападів подагри зменшуються.

Відкладення ксантинів

У пацієнтів з прискореним утворенням уратів (наприклад, на тлі злоякісних новоутворень та їх лікування або при синдромі Льоша — Ніхану) можливе суттєве збільшення абсолютної концентрації ксантинів у сечі, що в поодиноких випадках супроводжується їх відкладенням у сечовивідних шляхах. Цього немає в опорному клінічному дослідженні фебуксостата при СЛП. Через обмеженість досвіду застосування фебуксостат не показаний пацієнтам при синдромі Льоша – Ніхану.

Меркаптопурин/азатіоприн

Фебуксостат не рекомендується застосовувати пацієнтам, які одночасно отримують меркаптопурин/азатіоприн, оскільки інгібування ксантиноксидази фебуксостат може спричинити підвищення концентрації меркаптопурину/азатіоприну в плазмі, що може призвести до сильної токсичності. Жодних досліджень взаємодії у людей не проводилося.

Якщо комбінації не уникнути, рекомендується зменшити дозу меркаптопурину/азатіоприну. На основі моделювання та імітаційного аналізу даних доклінічного дослідження на щурах, при одночасному застосуванні фебуксостату дозу меркаптопурину/азатіоприну слід зменшити до 20% або менше попередньо призначеної дози, щоб уникнути можливих гематологічних впливів (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами) та інші. Стан пацієнта слід ретельно контролювати, а дозу меркаптопурину/азатіоприну слід згодом коригувати на основі оцінки терапевтичної відповіді та настання можливих токсичних ефектів.

Пацієнти, які перенесли трансплантацію органів.

Досвіду застосування фебуксостату цієї категорії пацієнтів немає, тому застосування препарату не показане.

Теофілін

Одночасне застосування фебуксостату в дозі 80 мг та теофіліну в дозі 400 мг не показало жодних фармакокінетичних взаємодій. Фебуксостат у дозі 80 мг можна застосовувати одночасно з теофіліном без ризику підвищення концентрацій теофіліну в плазмі. Даних за дозою фебуксостату 120 мг немає.

Захворювання печінки

У ході комбінованої фази 3 клінічних досліджень у 5% пацієнтів, які отримували фебуксостат, спостерігалися незначні зміни показників печінки, тому рекомендується перевіряти функціональні печінкові показники до призначення фебуксостату і під час лікування за наявності показань.

Захворювання щитовидної залози

У 5,5% пацієнтів, які отримували фебуксостат протягом тривалого часу, спостерігалося підвищення показника ТТГ (>5,5 мкМЕ/мл) під час відкритих розширених досліджень. Тому лікарський засіб слід обережно використовувати пацієнтам з порушенням функції щитовидної залози.

Лактоза

Лікарський засіб містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов'язаними з непереносимістю галактози, недостатністю лактази Лаппа або порушенням всмоктування глюкози/галактози препарат не показаний.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Обмежений досвід застосування фебуксостату під час вагітності свідчить про відсутність несприятливого впливу на перебіг вагітності та здоров'я плода/новонародженого. У ході досліджень на тваринах не було помічено його прямого чи непрямого побічного впливу протягом вагітності, розвиток ембріона/плоду та перебіг пологів. Потенційний ризик для людини невідомий. Фебуксостат не слід застосовувати під час вагітності.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає фебуксостат у грудне молоко людини. Дослідження на тваринах показали, що фебуксостат проникає в грудне молоко і негативно впливає на розвиток новонароджених, які годують цим молоком. Ризик попадання у грудне молоко не може бути виключений. Фебуксостат не слід застосовувати під час годування груддю.

Фертильність

Дослідження фертильності на тваринах при застосуванні в дозі 48 мг/кг/добу не виявило залежності побічних реакцій від дози. Дія фебуксостату на репродуктивну функцію людини невідома.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом чи іншими механізмами

Були повідомлення про розвиток сонливості, запаморочення, парестезії та порушення чіткості зору на фоні застосування фебуксостату. Тому пацієнтам, які застосовують фебуксостат, рекомендується бути обережними при керуванні автотранспортними засобами та роботі з іншими механізмами доти, доки вони не будуть впевнені у відсутності вищезгаданих побічних реакцій.

Спосіб застосування та дози Фебуксостат Ксантіс

Дозування

Подагра

Рекомендована доза фебуксостату становить 80 мг 1 раз на день перорально, незалежно від їжі. Якщо концентрація сечової кислоти у сироватці крові перевищує 6 мг/дл (357 мкмоль/л) після 2–4 тижнів лікування, слід розглянути підвищення дози фебуксостату до 120 мг 1 раз на день. Ефект лікарського засобу виявляється досить швидко, що дозволяє повторне визначення концентрації сечової кислоти через 2 тижні. Метою лікування є зменшення концентрації сечової кислоти у сироватці та підтримання її на рівні менше 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Тривалість профілактики нападів подагри рекомендована щонайменше 6 місяців.

Синдром лізису пухлини (СЛП).

Рекомендована доза фебуксостату становить 120 мг один раз на день перорально, незалежно від їжі.

Застосування фебуксостату слід розпочинати за два дні до початку цитотоксичної терапії та продовжувати не менше 7 діб; проте тривалість терапії можна продовжити до 9 діб відповідно до тривалості хіміотерапії та клінічної оцінки.

Пацієнти похилого віку

Для цієї категорії пацієнтів корекція дози не потрібна.

Ниркова недостатність

У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) ефективність та безпека лікарського засобу вивчено недостатньо. Пацієнтам з порушенням функції нирок легкого або помірного ступеня корекція дози не потрібна.

Печінкова недостатність

Дослідження ефективності та безпеки фебуксостату у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда-П'ю) не проводилося.
Подагра. При порушенні функції печінки легкого ступеня дозування становить 80 мг. Досвід застосування лікарського засобу у разі порушення функції печінки помірного ступеня обмежений.

Синдром лізису пухлини (СЛП). З опорного дослідження фази 3 (FLORENCE) були виключені лише суб'єкти з печінковою недостатністю тяжкого ступеня. Для пацієнтів, включених у дослідження, корекція дози через стан функцій печінки не потрібна.

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Фебуксостат Ксантіс застосовується перорально, незалежно від їжі.

Діти

Безпека та ефективність застосування фебуксостату дітям (до 18 років) не встановлені. Дані щодо застосування відсутні.

Передозування

При передозуванні показана симптоматична та підтримуюча терапія.

Побічні реакції Фебуксостату Ксантіс

Найчастішими побічними реакціями у клінічних дослідженнях (4072 пацієнти, які застосовували дозу від 10 мг до 300 мг) та у процесі постмаркетингового спостереження у пацієнтів з подагрою були загострення (приступи) подагри, порушення функції печінки, діарея, нудота, головний біль, висип. Ці побічні реакції мали здебільшого легкий чи середній ступінь тяжкості. Під час постмаркетингового спостереження були повідомлення про поодинокі випадки серйозних реакцій гіперчутливості на фебуксостат, іноді з системними реакціями, і про поодинокі випадки раптової серцевої смерті.

Частоту нижченаведених побічних реакцій фебуксостату класифіковано наступним чином: часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), рідко (від ≥ 1/1000 до < 1/100) та рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000) . Частота розвитку побічних реакцій ґрунтується на результатах досліджень та досвіду застосування фебуксостату пацієнтам з подагрою.

У кожній групі за частотою розвитку побічні реакції представлені в порядку зменшення тяжкості.

Таблиця 2.

Побічні реакції, що відзначалися у фазі 3 комбінованих розширених довгострокових досліджень та у період постмаркетингового спостереження у пацієнтів з подагрою.

З боку крові та лімфатичної системи	Рідко Панцитопенія, тромбоцитопенія, агранулоцитоз *
З боку імунної системи	Рідко Анафілактичні реакції*, гіперчутливість до препарату*
З боку ендокринної системи	Не часто Підвищення рівня тиреостимулюючого гормону крові
З боку органів зору	Рідко Затуманений зір
З боку харчування та обміну речовин	Часто*** Загострення (приступи) подагри Не часто Цукровий діабет, гіперліпідемія, зниження апетиту, збільшення маси тіла Рідко Зниження маси тіла, підвищення апетиту, анорексія
З боку психіки	Не часто Зниження лібідо, безсоння Рідко Нервовість
З боку нервової системи	Часто Головний біль Не часто Запаморочення, парестезії, геміпарез, сонливість, зміна смакового сприйняття, гіпестезія, ослаблення нюху
З боку органу слуху та лабіринту	Рідко Шум в вухах
З боку серцевої системи	Не часто Фібриляція передсердь, серцебиття, відхилення від норми на ЕКГ, блокада лівої ніжки пучка Гіса (див. розділ «Синдром лізису пухлини» нижче), синусова тахікардія (див. розділ «Синдром лізису пухлини» нижче) Рідко Раптова серцева смерть*
З боку судинної системи	Не часто Артеріальна гіпертензія, припливи, припливи з відчуттям жару, кровотечі (див. «Синдром лізису пухлини» нижче)
З боку дихальної системи	Не часто Задишка, бронхіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, кашель
З боку шлунково-кишкового тракту	Часто Діарея**, нудота Не часто Біль у животі, здуття живота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, блювання, сухість у роті, диспепсія, запор, частий стілець, метеоризм, дискомфорт у шлунку чи кишечнику Рідко Панкреатит, виразки у сфері рота.
З боку печінки та жовчовивідних шляхів	Часто Порушення функції печінки** Не часто Жовчнокам'яна хвороба Рідко Гепатит, жовтяниця*, печінкова недостатність*
З боку шкіри та підшкірно-жирової тканини.	Часто Висипання (у тому числі висипання з нижчою частотою виникнення див. нижче) Не часто Дерматит, кропив'янка, свербіж, зміна забарвлення шкіри, пошкодження шкіри, петехії, плямистий висип, макулопапульозний висип, папульозний висип Рідко Токсичний епідермальний некроліз *, синдром Стівенса - Джонсона *, ангіонабряк *, медикаментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами *, генералізовані висипи (серйозні) *, еритема, ексфоліативний висип, фолікулярний висип, вези, вези ная пітливість
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.	Не часто Біль у суглобах, артрит, біль у м'язах, скелетно-м'язовий біль, слабкість у м'язах, судоми м'язів, скутість м'язів, бурсит Рідко Рабдоміоліз *, скутість суглобів, скелетно-м'язова скутість
З боку нирок та сечовивідних шляхів	Не часто Ниркова недостатність, сечокам'яна хвороба, гематурія, полакіурія, протеїнурія Рідко Тубулоінтерстиціальний нефрит*, наполегливі позиви до сечовипускання
З боку репродуктивної системи та молочних залоз	Не часто еректильна дисфункція
З боку організму загалом	Часто Набряки Не часто Підвищена стомлюваність, біль у грудях, почуття дискомфорту у грудях Рідко Жага
Додаткові методи досліджень	Не часто Підвищення рівня амілази в крові, зменшення кількості тромбоцитів, зменшення кількості лейкоцитів у крові, зменшення кількості лімфоцитів у крові, підвищення рівня креатину в крові, підвищення рівня креатиніну в крові, зниження рівня гемоглобіну крові, підвищення рівня сечовини у крові, підвищення рівня тригліцеридів у крові , підвищення рівня холестерину в крові, зниження гематокриту, підвищення рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ) у крові, підвищення рівня калію в крові Рідко Підвищення рівня глюкози у крові, збільшення активованого часткового тромбопластинового часу, зниження кількості еритроцитів у крові, підвищення рівня лужної фосфатази у крові, підвищення рівня креатинфосфокінази у крові*

* Побічні реакції, що спостерігалися в межах постмаркетингового спостереження.

** Діарея та відхилення результатів функціональних проб печінки від норми, що вимагали терапії, що спостерігалися у дослідженнях фази 3, розвивалися частіше у пацієнтів, які отримували супутню терапію колхіцином.

*** Див. розділ «Фармакодинаміка» щодо частоти загострень (приступів) подагри, що спостерігалися у фазі 3 індивідуальних рандомізованих контрольованих досліджень.

Опис окремих побічних реакцій

В рамках постмаркетингового нагляду були повідомлення про поодинокі випадки серйозних реакцій гіперчутливості на фебуксостат, у тому числі синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та анафілактичні реакції/шок. Синдром Стівенса - Джонсона і токсичний епідермальний некроліз характеризується прогресуючим висипом шкіри з бульозним ураженням шкіри або слизових оболонок і подразненням слизової очей. Реакції гіперчутливості на фебуксостат можуть виявлятися наступними симптомами: шкірними реакціями, що характеризуються інфільтрованими макуло-папульозними висипами, генералізованими або ексфоліативними висипами, а також ураженнями шкіри, набряком обличчя, лихоманкою, гематологічними порушеннями, такими як .

Загострення (приступи) подагри зазвичай спостерігалися невдовзі після початку лікування та у перші місяці лікування. Частота нападів подагри знижувалася з часом. При застосуванні фебуксостату рекомендується профілактика гострих нападів подагри.

Синдром лізису пухлини

В ході рандомізованого подвійного сліпого опорного дослідження фази 3 FLORENCE (FLO-01), в якому порівнювали фебуксостат і алопуринол (346 пацієнтів, які піддавалися хіміотерапії з приводу гематологічних злоякісних новоутворень з помірним або високим ризиком С4П) % пацієнт 11 (6,4%) пацієнтів у кожній групі лікування. Більшість побічних реакцій було легкого чи помірного ступеня.

Загалом у ході дослідження FLORENCE жодних додаткових підозр щодо безпеки застосування фебуксостату пацієнтам з подагрою не було, за винятком трьох перелічених нижче побічних реакцій (див. табл. 2).

З боку серцевої системи:

Нечасто: блокада лівої ніжки пучка Гіса, синусова тахікардія.

З боку судинної системи:

Нечасто: кровотечі.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу відіграють важливу роль. Це дозволяє продовжувати спостереження за співвідношенням користі/ризику при застосуванні лікарського засобу. Співробітники охорони здоров'я повинні повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Для лікарського засобу не потрібні спеціальні умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 7 таблеток, покритих плівковою оболонкою, у блістері; по 4 або 8 або 12 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску з аптеки

За рецептом.