Сумилар 10/10 мг капсулы №28 Sandoz Pharmaceuticals (Словения)

Сумилар (Sumilar) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: амлодипина бесилат, рамиприл;

1 твердая капсула содержит:

5 мг/5 мг:

• 6,934 мг бесилата амлодипина эквивалентно 5 мг амлодипина свободного основания
• 5 мг рамиприла

или

10 мг/10 мг:

• 13,868 мг бесилата амлодипина эквивалентно 10 мг амлодипина свободного основания
• 10 мг рамиприла

или

10 мг/5 мг:

• 13,868 мг бесилата амлодипина эквивалентно 10 мг амлодипина свободного основания
• 5 мг рамиприла

или

5 мг/10 мг:

• 6,934 мг бесилата амлодипина эквивалентно 5 мг амлодипина свободного основания
• 10 мг рамиприла;

другие составляющие:

• содержимое капсулы: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат безводный, крахмал кукурузный прежелатинизированный, крахмал кукурузный прежелатинизированный низкой влажности, крахмалгликолят натрия (тип A), стеарилфумарат натрия;
• оболочка капсулы 10 мг/5 мг; 5 мг/5 мг; 5 мг/10 мг: титана диоксид (Е 171), желатин, железа оксид красный (Е 172);
• оболочка капсулы 10 мг/10 мг: оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172), оксид железа черный (Е 172), титана диоксид (Е 171), желатин.

Лекарственная форма

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства:

• Капсулы твердые 5 мг/5 мг: жесткие желатиновые капсулы размером №1, колпачок непрозрачного розового цвета, корпус непрозрачного белого цвета, содержание капсул – белый или почти белый порошок.
• Капсулы твердые 10 мг/10 мг: жесткие желатиновые капсулы размером №1, колпачок непрозрачного коричневого цвета, корпус непрозрачного белого цвета, содержание капсул – белый или почти белый порошок.
• Капсулы твердые 10 мг/5 мг: жесткие желатиновые капсулы размером №1, колпачок непрозрачного красно-коричневого цвета, корпус непрозрачного белого цвета, содержание капсул – белый или почти белый порошок.
• Капсулы твердые 5 мг/10 мг: жесткие желатиновые капсулы размером №1, колпачок непрозрачного темно-розового цвета, корпус непрозрачного белого цвета, содержание капсул – белый или почти белый порошок.

Фармакотерапевтическая группа

Комбинированные препараты ингибиторов АПФ. Ингибиторы АПФ в сочетании с антагонистами кальция. Рамиприл и амлодипин. Код АТХ С09В В07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия рамиприла

Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, ингибирует фермент дипептидилкарбоксипептидазу I (синонимы: ангиотензинпревращающий фермент, кининаза II), который катализирует превращение ангиотензина I тканями в активный вазоконстриктор ангиотензин II, а также распад активного вазодилататора. Уменьшение количества ангиотензина II и угнетение распада брадикинина влечет за собой расширение сосудов.

Поскольку ангиотензин II также стимулирует альдостероновый выброс, рамиприлат приводит к уменьшению выброса альдостерона. В среднем реакция на монотерапию ингибиторами АПФ была меньше у пациентов негроидной расы (афро-карибского региона) с гипертонией (как правило, у категорий с низким уровнем ренина и гипертонией), чем других рас.

Фармакодинамическое воздействие

Применение рамиприла приводит к выраженному снижению периферического артериального сопротивления. Обычно не наблюдается существенных изменений скорости почечного плазмотока и клубочковой фильтрации. У лиц с артериальной гипертензией рамиприл снижает АД как в положении лежа, так и в положении стоя, не увеличивая сердечный ритм.

У большинства пациентов антигипертензивный эффект начинается через 1-2 часа после применения препарата, достигает максимума через 3-6 часов и длится в течение 24 часов.

Максимальное снижение АД обычно регистрируется после 3-4 недель постоянного лечения. Было установлено, что антигипертензивный эффект поддерживается в рамках длительной терапии продолжительностью 2 года.

Резкая отмена рамиприла не приводит к быстрому и чрезмерному реактивному повышению АД.

Механизм действия амлодипина

Амлодипин ингибирует трансмембранный приток ионов кальция к гладкой мускулатуре сердца и сосудов (медленный блокатор канала или антагонист ионов кальция).

Механизм антигипертензивного действия препарата обусловлен расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов.

Точный механизм действия амлодипина при стенокардии не установлен, но известно, что средство уменьшает ишемию миокарда двумя путями:

• Амлодипин расширяет периферические артериолы и в результате работы сердца снижает общее периферическое сопротивление. Поскольку частота сердечных сокращений практически не меняется, то уменьшение нагрузки на сердце приводит к снижению потребности миокарда в кислороде.
• Путем расширения главных коронарных и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда он улучшает поступление кислорода. Благодаря этому механизму он увеличивает доставку кислорода в миокард даже в случае спазма коронарных артерий (стенокардии Принцметала или вариантной стенокардии).

Фармакологические свойства

У пациентов с артериальной гипертензией дозировка один раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении всего 24-часового интервала как в положении лежа на спине, так и в положении стоя. Из-за медленного начала действия острая артериальная гипотензия не является особенностью применения препарата.

У пациентов со стенокардией дозировка один раз в сутки увеличивает общее время физической нагрузки, время до возникновения стенокардии и время значительного снижения сегмента ST, а также уменьшает как частоту приступов стенокардии, так и необходимость применения глицерина тринитрата.

Препарат не связан с какими-либо неблагоприятными метаболическими эффектами: он не оказывал никакого влияния на уровень липидов в плазме, уровень сахара в крови и уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Препарат приемлем для применения пациентам с астмой.

Фармакокинетика

Рамиприл

Абсорбция

Рамиприл быстро абсорбируется после перорального применения: максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1 часа. На основании данных о выводе с мочой степень поглощения составляет не менее 56%; Употребление пищи не влияет на всасывание амлодипина. Биодоступность активного метаболита, рамиприлата после перорального введения 2,5 мг и 5 мг рамиприла составляет 45%.

В плазме крови максимальная концентрация рамиприлата, единственного активного метаболита рамиприла, достигается через 2–4 ч после приема рамиприла. Равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови после применения обычных доз рамиприла один раз в сутки достигается примерно на 4-й день лечения.

Распределение

Связывание рамиприла с белками сыворотки крови составляет примерно 73%, а рамиприлата – примерно 56%.

Метаболизм

Рамиприл почти полностью метаболизируется к рамиприлату и эфиру дикетопиперазина, кислоты дикетопиперазина, глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.

Выведение

Метаболиты выводятся преимущественно почками.

Концентрация рамиприлата в плазме крови снижается в несколько фаз. Благодаря сильному связыванию с АПФ и медленному отсоединению от фермента рамиприлат характеризуется продолжающейся терминальной фазой выведения при очень низких концентрациях в плазме.

После приема рамиприла один раз в сутки эффективный период полувыведения рамиприлата составлял 13–17 ч для доз 5–10 мг и длился доз 1,25–2,5 мг. Эта разница связана со способностью фермента связывать рамиприлат насыщаемым способом.

Пациенты с почечной недостаточностью

Почечная экскреция рамиприлата снижается у пациентов с нарушенной функцией почек, а выведение рамиприлата почками пропорционально клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации рамиприлата в плазме, которая снижается медленнее, чем у пациентов с нормальной почечной функцией.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с нарушениями функции печени метаболизм рамиприла к рамиприлату замедлялся из-за уменьшенной активности печеночных эстераз. Уровни рамиприла в плазме крови у этих пациентов были увеличены. Максимальная концентрация рамиприлата у этих пациентов, однако, не отличается от таковой у пациентов с нормальной функцией печени.

Амлодипин

Абсорбция

После применения внутрь амлодипин хорошо всасывается. Максимальные уровни в крови достигаются через 6–12 ч после приема дозы. Его биодоступность не зависит от еды. Абсолютная биодоступность составляет 64-80%.

Распределение

Объем распределения составляет примерно 20 л/кг. Равновесная концентрация в плазме крови (5-15 нг/мл) достигается через 7-8 дней последовательного применения один раз в сутки. исследованиеin vitro показали, что 93-98% амлодипина в кровообращении связано с белками плазмы.

Метаболизм и выведение

Амлодипин активно метаболизируется (приблизительно 90%) в печени к неактивным производным пиридина. 10% исходного соединения и 60% неактивных метаболитов выводится с мочой, 20–25% – с калом.

Снижение концентрации в плазме осуществляется двухфазно. Терминальный период полувыведения из плазмы составляет около 35-50 часов, что согласуется с дозировкой один раз в сутки.

Общий клиренс составляет 7 мл/мин/кг (для пациентов с массой тела 60 кг – 25 л/ч). У пациентов пожилого возраста этот показатель составляет 19 л/ч.

Применение пациентам пожилого возраста

Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме подобно у пациентов пожилого и младшего возраста. Клиренс амлодипина обычно несколько снижен, что у пациентов пожилого возраста приводит к увеличению площади под кривой «концентрация/время» (AUC) и периода полувыведения препарата. Увеличение AUC и период полувыведения у пациентов с сердечной недостаточностью соответствовали ожидаемым для этой возрастной группы пациентам (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с нарушением функции почек

Амлодипин экстенсивно биотрансформируется к неактивным метаболитам. 10% амлодипина выделяется в неизмененном виде с мочой. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушения функции почек. Пациентам с нарушением функции почек можно использовать обычные дозы амлодипина. Амлодипин не подвергается диализу.

Пациенты с нарушениями функции печени

Период полувыведения амлодипина более длинный у пациентов с нарушениями функции печени.

Клинические свойства.

Показания

Лечение артериальной гипертензии у пациентов, артериальное давление которых контролируется надлежащим образом отдельными препаратами, назначаемыми одновременно в той же дозе, что и в комбинации, но в виде отдельных таблеток.

Противопоказания Сумилара

• Одновременное применение препаратов, содержащих алискирен, при наличии у пациента сахарного диабета или умеренной или тяжелой почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73 г²).
• Ангионевротический отек в анамнезе (наследственный, идиопатический или ранее перенесенный ангионевротический отек при приеме АПФ-ингибиторов или антагонистов рецепторов ангиотензина II).
• Экстракорпоральное лечение, приводящее к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями.
• Значителен билатеральный стеноз почечных артерий или стеноз почечных артерий единственной функционирующей почки.
• Беременность или планировка беременности.
• Гипотензивное или гемодинамически нестабильное состояния.
• Тяжелая гипотензия.
• Шок (включая кардиогенный шок).
• Обструкция путей оттока из левого желудочка (например, аортальный стеноз тяжелой степени).
• Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.
• Детский возраст.
• Повышенная чувствительность к амлодипину, производным дигидропиридина, рамиприла или любых других ингибиторов АПФ (ангиотензинпревращающего фермента), или любых вспомогательных веществ препарата.
• Одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном повышает риск развития ангионевротического отека. Нельзя применять амлодипин/рамиприл раньше чем через 36 ч после применения сакубитрила/валсартана (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Относительно рамиприла

Двойная блокировка ренин-ангиотензиновой системы (РАС) ИАПФ (ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента), БРА (блокаторами рецепторов ангиотензина) или алискиреном.

Противопоказано одновременное применение ИАПФ, включая рамиприл, или БРА с алискиреном пациентам с тяжелой или умеренной почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1,73 г²).

Противопоказанные комбинации

Применение Сумилара в сочетании с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или умеренной или серьезной почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1,73 г²) и не рекомендовано другим пациентам.

Методы экстракорпоральной терапии, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с применением некоторых высокопроточных мембран (например полиакрилонитрильных мембран) и аферез ЛПНП с сульфатом декстрана, противопоказаны, поскольку существует повышенный риск развития тяжелых анафилактоидных. В таких случаях необходимо решить вопрос использования другого типа мембран для диализа или применения другого класса антигипертензивных препаратов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ ссакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Лечение рамиприлом следует начинать только через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана. Лечение сакубитрилом/валсартаном следует начинать только через 36 ч после приема последней дозы рамиприла.

Лекарственные средства, повышающие риск возникновения ангионевротического отека

Клинические исследования указывают на то, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II или алискиреном связана с увеличением частоты артериальной гипотензии, гиперкалиемии, а также с ухудшением печени. по сравнению с монотерапией. Рекомендуется контролировать АД, функцию почек и электролитов у пациентов, принимающих рамиприл и другие средства, влияющие на РАС.

Предостережение при применении

Калийсберегающие диуретики, пищевые добавки, содержащие калий, или заменители соли, содержащие калий

Хотя концентрация калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, получавших рамиприл, может наблюдаться гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), содержащие калий пищевые добавки или заменители соли с калием могут привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Не рекомендуется одновременное применение рамиприла вместе с другими лекарственными средствами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм, как и амилорид, действует как калийсберегающее мочегонное средство. Повышенный риск гиперкалиемии наблюдался у пациентов, одновременно принимавших ингибиторы АПФ и триметоприм или его фиксированную комбинацию с ко-тримоксазолом (триметоприм/сульфаметоксазол). Если одновременного приема не избежать, препараты следует назначать с осторожностью и частым мониторингом уровня калия в сыворотке крови.

Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие препараты, применение которых связано с ростом уровня калия в плазме крови (в частности, антагонисты ангиотензина II, триметоприм, такролимус, циклоспорин, спиронолактон, триамтерен).). Возможна гиперкалиемия при одновременном применении с ингибиторами АПФ, поэтому необходим тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Антигипертензивные средства (например, диуретики) и другие вещества, которые могут снижать кровяное давление (например, нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, этанол в больших количествах, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Следует ожидать повышения риска артериальной гипотензии (информацию о диуретиках см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (например, изопротеренол, добутамин, допамин, эпинефрин), которые могут уменьшать антигипертензивное действие рамиприла. Рекомендуется контролировать показатели АД.

Алопуринол, иммуносупрессоры, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут изменить количество клеток крови. Повышена вероятность гематологических реакций.

Соли лития. Под влиянием ингибиторов АПФ может уменьшиться экскреция лития, что может привести к увеличению концентрации лития и увеличению токсичности. Необходим мониторинг уровня лития.

Противодиабетические средства, в частности инсулин. Возможны гипогликемические реакции. Рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты и ацетилсалициловая кислота. Следует ожидать уменьшения антигипертензивного эффекта рамиприла. Кроме того, одновременное применение ингибиторов АПФ и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) может привести к росту риска ухудшения функции почек и калиемии.

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол)

У пациентов, одновременно принимающих ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), может быть повышен риск развития гиперкалиемии.

Увеличение частоты гиперкалиемии наблюдалось у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ и триметоприма.

Лекарственные средства, повышающие риск возникновения ангионевротического отека

Одновременное применение рамиприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку может увеличить риск развития ангионевротического отека. Применение сакубитрила/валсартана не следует начинать раньше, чем через 36 ч после приема последней дозы рамиприла. Если лечение сакубитрилом/валсартаном прекращено, терапия рамиприлом не должна начинаться раньше, чем через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана.

Одновременное применение ингибиторов NEP (например рацекадотрила), ингибиторов mTOR (сиролимус, эверолимус, темсиролимус), вилдаглиптина и ингибиторов АПФ может увеличить риск развития ангионевротического отека. Такие лекарственные средства следует назначать с осторожностью после начала терапии.

Относительно амлодипина

Воздействие других лекарственных средств на амлодипин

Ингибиторы CYP3A4. Одновременное применение амлодипина с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, азольные противогрибковые препараты, макролидные антибиотики, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может приводить к значительному повышению экспозиции амлодипина. Клиническая интерпретация этих фармакокинетических вариаций может быть более выражена у пожилых пациентов. У пациентов, получающих кларитромицин в сочетании с амлодипином, существует повышенный риск артериальной гипотензии.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов, когда амлодипин вводят одновременно с кларитромицином.

Поэтому может потребоваться клинический мониторинг и корректировка дозы.

Индукторы CYP3A4. Одновременное использование известных индукторов CYP3A4 может снижать плазменную концентрацию амлодипина. В связи с этим в течение и после комбинированной терапии, особенно с сильными индукторами CYP3A4 (в том числе рифампицином, зверобоем), необходимо контролировать кровяное давление и при необходимости скорректировать дозу.

Назначать амлодипин с индукторами CYP3A4 следует с осторожностью.

Грейпфрут или грейпфрутовый сок. Принимать амлодипин вместе с грейпфрутом или соком грейпфрута не рекомендуется, поскольку биодоступность у некоторых пациентов может повышаться, что приводит к усилению эффектов снижения кровяного давления.

Дантролен (инфузия). У животных наблюдается летальная желудочковая фибрилляция и сердечно-сосудистый коллапс (иногда с летальным исходом) в связи с гиперкалиемией после применения верапамила и внутривенного введения дантролена. Из-за риска гиперкалиемии рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам с риском злокачественной гипертермии и при лечении злокачественной гипертермии.

Воздействие амлодипина на другие лекарственные средства

Лекарственные средства с антигипертензивными свойствами. Гипотензивный эффект амлодипина потенцирует гипотензивный эффект других антигипертензивных средств.

Аторвастатин, дигоксин, варфарин или циклоспорин. Клинические исследования взаимодействия препарата показали, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина и циклоспорина.

Симвастатин. Одновременное применение многократных доз 10 мг амлодипина из 80 мг симвастатина приводило к 77% повышению экспозиции симвастатина по сравнению с одним только симвастатином. Пациентам, получающим амлодипин, дозу симвастатина следует ограничить до 20 мг/сут.

Такролимус

Существует риск повышения уровня такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином. Чтобы избежать токсичности такролимуса, при сопутствующем применении амлодипина требуется регулярный мониторинг уровня такролимуса в крови и при необходимости – коррекция дозировки.

Циклоспорин

Исследования взаимодействий циклоспорина и амлодипина при применении здоровыми добровольцами или другими группами не проводились, за исключением применения пациентами с трансплантированной почкой, у которых наблюдалось изменчивое повышение остаточной концентрации циклоспорина (в среднем на 0–40%). Для пациентов с трансплантированной почкой, применяющих амлодипин, следует рассмотреть возможность мониторинга концентраций циклоспорина и при необходимости снизить дозу циклоспорина.

Ингибиторы mTOR

Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A.

Амлодипин является слабым ингибитором CYP3A.

При одновременном применении ингибиторов mTOR амлодипин может увеличить влияние последних.

Особенности применения препарата

Рамиприл

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Двойная блокада РААС с помощью комбинации Сумилара с алискиреном не рекомендована, поскольку существует повышенный риск гипотензии и гиперкалиемии и изменения почечной функции. Применение Сумилара в комбинации с алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1,73 г²).

Пациенты с особым риском артериальной гипотензии

Пациенты с гиперактивированной ренин-ангиотензин-альдостероновой системой

Пациенты с гиперактивированной ренин-ангиотензин-альдостероновой системой имеют риск острого выраженного падения кровяного давления и ухудшение почечной функции из-за угнетения АПФ, особенно когда ингибитор АПФ или сопутствующий диуретик применяют впервые или при первом повышении дозы.

Следует ожидать значительной активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и устанавливать медицинское наблюдение, в частности мониторинг кровяного давления, при наличии у пациента:

• тяжелой гипертензии;
• декомпенсированной застойной сердечной недостаточности;
• гемодинамически значимого затруднения притока и оттока из левого желудочка (стеноза аортального или митрального клапана);
• односторонний стеноз почечной артерии со второй функционирующей почкой;
• цирроза печени и/или асцита;
• существующего или потенциального обезвоживания и/или вымывания солей (включая пациентов, принимающих диуретики);
• перенесенной серьезной операции или во время проведения анестезии веществами, вызывающими артериальную гипотензию;
• транзиторной или стойкой сердечной недостаточности;
• после инфаркта миокарда;
• риска возникновения кардиальной или церебральной ишемии при острой гипотензии;
• пожилого возраста.

Перед началом лечения рекомендуется скорректировать состояние дегидратации, гиповолемии или чрезмерной потери солей (однако у пациентов с сердечной недостаточностью возможность проведения подобных корректирующих мероприятий следует тщательно взвесить относительно риска возникновения объемной перегрузки).

Начальная стадия лечения требует специального медицинского надзора.

Операции

Рекомендуется по возможности прекратить лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, такими как рамиприл, в сутки до хирургического вмешательства.

Мониторинг функции почек

Перед началом, во время лечения и коррекции дозы, особенно в первые недели лечения, необходимо оценивать функцию почек. Особенно тщательный контроль необходим пациентам с нарушением функции почек. Существует риск ухудшения функции почек, прежде всего у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после трансплантации почки.

Гиперчувствительность/ангионевротический отек

Сообщалось о возникновении ангионевротического отека у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, в частности, рамиприл.

При возникновении ангионевротического отека рамиприл следует отменить.

Одновременное применение рамиприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку может увеличить риск развития ангионевротического отека. Применение сакубитрила/валсартана не следует начинать раньше, чем через 36 ч после приема последней дозы рамиприла. Если лечение сакубитрилом/валсартаном прекращено, терапию рамиприлом не следует начинать раньше, чем через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана.

Одновременное применение ингибиторов АПФ и рацекадотрила, mTOR ингибиторов (например, сиролимуса, эверолимуса, темсиролимуса) и вилдаглиптина может увеличить риск развития ангионевротического отека (например, отека дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него).

В отношении пациентов, уже получающих ингибитор АПФ, необходима осторожность при назначении рацекадотрила, mTOR ингибиторов (например, сиролимуса, эверолимуса, темсиролимуса) и вилдаглиптина.

Если развился ангионевротический отек, применение рамиприла следует немедленно отменить. Следует срочно принять меры неотложной помощи. Пациент должен находиться под наблюдением в течение как минимум 12-24 часов и может быть выписан только после полного исчезновения симптомов.

Сообщалось о возникновении кишечного ангионевротического отека у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, в частности, рамиприл. У таких пациентов наблюдалась абдоминальная боль (с тошнотой или рвотой или без них).

Анафилактические реакции при десенсибилизации

Вероятность и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены увеличиваются при применении ингибиторов АПФ. Перед проведением десенсибилизации следует рассмотреть вопрос о временном прекращении лечения рамиприлом.

Мониторинг электролитов: гиперкалиемия

У некоторых пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, в частности рамиприл, наблюдается гиперкалиемия. Ингибиторы АПФ могут вызвать гиперкалиемию из-за подавления высвобождения альдостерона.

 К группе риска гиперкалиемии относятся пациенты с почечной недостаточностью, пациенты пожилого возраста (> 70 лет), пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом или применяющие соли калия, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, повышающие уровень калия в плазме крови (например гепарин, триметоприм, ко-тримоксазол, также известный как триметоприм/сульфаметоксазол, и особенно антагонисты альдостерона или антагонисты рецепторов ангиотензина) или те, у кого наблюдаются такие состояния, как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз. Если одновременное применение вышеупомянутых средств необходимо, рекомендуется проводить регулярный мониторинг уровня калия в сыворотке крови. Пациентам, получающим ингибиторы АПФ, следует с осторожностью применять калийсберегающие диуретики и антагонисты рецепторов ангиотензина, а также контролировать уровень калия в крови и функцию почек.

Одновременное применение ингибиторов АПФ ссакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Лечение рамиприлом следует начинать только через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана. Лечение сакубитрилом/валсартаном следует начинать только через 36 ч после приема последней дозы рамиприла.

Мониторинг электролитов: гипонатриемия

У некоторых пациентов, применявших рамиприл, наблюдался синдром нарушения секреции антидиуретического гормона с последующим развитием гипонатриемии. Рекомендуется регулярно контролировать уровень натрия в сыворотке крови у пожилых людей и у других пациентов, имеющих риск развития гипонатриемии.

Нейтропения/агранулоцитоз

О случаях нейтропении/агранулоцитоза, а также тромбоцитопении и анемии сообщалось редко, также сообщалось об угнетении костного мозга. Рекомендуется контролировать количество лейкоцитов с целью выявления возможной лейкопении. Более часто проводить мониторинг рекомендовано в начале лечения или в случае нарушения функции почек, наличия сопутствующих коллагеновых заболеваний (например красной волчанки или склеродермии) или одновременного применения других лекарственных средств, которые могут повлечь за собой изменения в картине крови.

Расовые отличия

Ингибиторы АПФ с более высокой частотой вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, рамиприл может быть менее эффективным для уменьшения АД у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас, возможно, благодаря более распространенному среди таких пациентов с артериальной гипертензией состояния, характеризующееся низким уровнем ренина.

Кашель

При применении ингибиторов АПФ сообщалось о возникновении кашля. В типичных случаях он был охарактеризован как непродуктивный, устойчивый и исчезающий после прекращения лечения. При дифференциальной диагностике кашля необходимо учитывать, что кашель может быть вызван лечением ингибиторами АПФ.

Амлодипин

Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертензивном кризе не установлена.

Пациенты с сердечной недостаточностью.

Пациенты с сердечной недостаточностью следует лечить осторожно. В долгосрочном, с контролем плацебо, исследовании у пациентов с серьезной сердечной недостаточностью (класс III и IV согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) сообщалось о более высокой частоте отека легких в группе амлодипина, чем в группе плацебо. Пациентам с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевого канала, в частности амлодипин, следует назначать с осторожностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых явлений и смертности в будущем.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени период полувыведения амлодипина удлиняется, а значение AUC выше, однако рекомендаций по коррекции дозы не дается.

Прием амлодипина следует проводить с осторожностью при дозировках от нижней границы диапазона дозирования как в начале лечения, так и при увеличении дозы.

Пациентам с нарушениями функции печени может потребоваться медленное увеличение дозы и тщательный контроль.

Применение пациентам пожилого возраста.

Пациентам пожилого возраста дозу следует повышать осторожно.

Применение при почечной недостаточности.

Амлодипин можно применять таким пациентам в обычных дозах. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не связано со степенью почечной недостаточности. Амлодипин не подвергается диализу.

Калий в сыворотке крови

Ингибиторы АПФ могут вызвать гиперкалиемию, поскольку они угнетают высвобождение альдостерона. Эффект, как правило, незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с нарушениями функции почек и/или у пациентов, принимающих добавки калия (включая заменители соли), калийсберегающие диуретики, триметоприм или ко-тримоксазол, также известный как триметоприм/сульфаметоксазол, и особенно антагонисты альдостерона или блокаторы рецепторов ангия развиться. Калийсберегающие диуретики и адреноблокаторы рецепторов ангиотензина следует применять с осторожностью пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а уровень калия и функции почек в сыворотке крови таких пациентов следует контролировать.

Специальные предупреждения о вспомогательных веществах

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу, то есть по существу не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Рамиприл.

Рамиприл противопоказан во время беременности. Ингибиторы АПФ могут вызвать заболеваемость и смерть плода или новорожденного при применении беременными женщинами.

Применение ингибиторов АПФ в течение ІІ и ІІІ триместра беременности связано с фетальными и неонатальными поражениями, включая артериальную гипотензию, гипоплазию черепа у новорожденных, анурию, обратимую или необратимую почечную недостаточность и летальные случаи. Также сообщалось об олигогидрамнионе, вероятно, из-за нарушения функции почек у плода; олигогидрамнион в этой ситуации связан с контрактурами конечностей плода, черепно-лицевой деформацией и гипопластическим развитием легких. Также сообщалось о случаях недоношенности, задержках внутриутробного развития и открытого артериального протока, хотя непонятно, вызваны ли они влиянием ингибиторов АПФ. Кроме того, использование ингибиторов АПФ в течение I триместра беременности связано с потенциально повышенным риском врожденных пороков развития.

При подтверждении беременности следует как можно скорее прекратить применение ингибиторов АПФ и обеспечить регулярный мониторинг развития плода. Женщинам, планирующим беременность, не следует применять ингибиторы АПФ (включая рамиприл). Женщин детородного возраста следует информировать о потенциальном риске, а ингибиторы АПФ (включая рамиприл) следует назначать только после тщательного консультирования и учета индивидуальных рисков и пользы.

Препарат противопоказан применять беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если беременность установлена во время терапии, прием препарата следует немедленно прекратить и, если необходимо, заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению (см. раздел «Противопоказания»).

Кормление грудью.

При необходимости лечение следует прекратить кормление грудью.

Фертильность.

Сообщалось об обратимых биохимических изменениях головки сперматозоида у некоторых пациентов при применении блокаторов кальциевых каналов. Клинической информации о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность недостаточно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Сумилар может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортными средствами и работать с другими механизмами. Некоторые нежелательные эффекты (например, симптомы снижения кровяного давления, такие как головокружение, головная боль, усталость или тошнота) могут негативно влиять на способность пациента к сосредоточению внимания и на скорость реакции, и, следовательно, представлять риск в ситуациях, когда эта способность особенно важна (при управлении автотранспортными средствами и работе с другими механизмами).

Это может происходить, в частности, в начале лечения или при переходе из других препаратов.

Рекомендуемая осторожность, особенно в начале лечения и при изменении дозировки.

Способ применения и дозы Сумилар

Дозы

Рекомендуемая суточная дозировка составляет одну капсулу.

Сумилар следует принимать один раз в день, в одно и то же время суток, с едой или без еды. Капсулы не следует разжевывать или измельчать.

Фиксированное сочетание не приемлемо для начальной терапии.

При необходимости коррекции дозы можно изменить дозу Сумилара или рассмотреть возможность индивидуального титрования компонентов препарата. Капсулы следует запивать достаточным количеством жидкости (например, питьевой водой).

Пациенты, принимающие диуретики

Следует соблюдать осторожность пациентам, принимающим диуретики, учитывая возможность обезвоживания и/или вымывания солей. В них следует контролировать почечную функцию и уровень калия в сыворотке крови.

Максимальная суточная доза – одна капсула 10 мг/10 мг.

Почечная недостаточность

Для того чтобы установить оптимальную начальную и поддерживающую дозу для пациентов с нарушениями функции почек, дозу следует корректировать индивидуально, применяя отдельное титрование дозы рамиприла и амлодипина (для получения дополнительной информации см. инструкции по медицинскому применению лекарственных средств, содержащих отдельные действующие вещества).

Для пациентов с нарушением функции почек суточную дозу рамиприла необходимо определять в зависимости от клиренса креатинина:

• если клиренс креатинина составляет 60 мл/мин, начальную дозу корректировать не нужно; максимальная суточная доза – 10 мг;
• если клиренс креатинина < 60 мл/мин и при наличии у пациента, находящегося на диализе, гипертонической болезни применение Сумилара рекомендуется только тогда, когда для пациента установлена оптимальная доза рамиприла составляет 5 мг. Максимальная суточная дозировка рамиприла составляет 5 мг. Пациентам, находящимся на гемодиализе, лекарственное средство следует вводить через несколько часов после гемодиализа.

Коррекция дозы амлодипина не требуется у пациентов с нарушениями функции почек. Амлодипин не поддается диализу, поэтому его следует применять с особой осторожностью пациентам, находящимся на диализе.

Во время терапии Сумиларом следует наблюдать за почечной функцией и уровнями калия в сыворотке крови. При ухудшении почечной функции применения Сумилара следует прекратить и заменить отдельными компонентами препарата (действующими веществами), доза которых правильно откорректирована.

Печеночная недостаточность

В данной форме препарат не применяют пациентам с нарушением функции печени.

Пожилые пациенты

Пожилым пациентам рекомендована самая низкая начальная доза, повышать дозу следует осторожно.

Начальную дозу рамиприла нужно уменьшить, а дальнейшее титрование должно быть более постепенным, поскольку возникновение побочных эффектов более вероятно.

Не рекомендуется применять Сумилар очень старикам (старше 80 лет) и слабым пациентам.

Дети.

Сумилар противопоказано применять детям (до 18 лет) в связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности.

Передозировка

Относительно рамиприла

Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать в себя чрезмерное расширение периферических сосудов (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардию, электролитный дисбаланс и почечную недостаточность. За пациентом нужно установить тщательное наблюдение. Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Поддерживающие мероприятия включают первичную детоксикацию (промывание желудка, прием абсорбентов) и меры по восстановлению гемодинамической стабильности, в частности, применение агонистов адренорецепторов альфа-1 или ангиотензина II (ангиотензинамид). Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, в незначительной степени удаляется из общего кровообращения путем гемодиализа.

Относительно амлодипина

Опыт преднамеренной передозировки препаратом человека ограничен.

Редко сообщалось о развитии некардиогенного отека легких как следствие передозировки амлодипина, который может проявляться с отсроченным началом (через 24-48 часов после приема) и нуждаться в искусственной вентиляции легких. Факторами, способствующими развитию некардиогенного отека легких могут быть ранние реанимационные мероприятия (включая перегрузку жидкостью) для поддержания перфузии и сердечного выброса.

Побочные реакции Сумилара

Относительно рамиприла

Наиболее частыми побочными эффектами при лечении рамиприлом являются гиперкалиемия, головная боль, головокружение, гипотензия, ортостатическая гипотензия, обморок, кашель (непродуктивный кашель), бронхит, синусит, одышка, воспаление желудочно-кишечного тракта, несварение желудка, боль в животе, боль в животе диарея, тошнота, рвота, кожная сыпь, в частности макулопапулезная, мышечные судороги, миалгия, боль в груди, усталость. Серьезные побочные эффекты включают гиперкалиемию, нейтропению/агранулоцитоз, панцитопению, гемолитическую анемию, инфаркт миокарда, ангионевротический отек, васкулит, бронхоспазм, острый панкреатит, печеночную недостаточность, острую почечную, кролиз, синдром Стивенса – Джонсона и мультиформную эритему.

Относительно амлодипина

Наиболее частыми побочными эффектами при лечении амлодипином являются сонливость, головокружение, головная боль, учащенное сердцебиение, приливы, боль в животе, тошнота, отеки в области лодыжек, отеки и усталость. Серьезные побочные эффекты включают лейкопению, тромбоцитопению, инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, желудочковую тахикардию, васкулит, острый панкреатит, гепатит, ангионевротический отек, мультиформную эритему, эксфолиативный дермат.

Частота возникновения нежелательных реакций сказывалась с помощью такой условной шкалы:

• очень частые (≥ 1/10);
• частые (≥ 1/100 и < 1/10);
• нечастые (≥ 1/1000 и < 1/100);
• одиночные (≥ 1/10000 и < 1/1000);
• редкие (< 1/10000),
• частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Во время лечения отдельно рамиприлом и амлодипином сообщалось о таких нежелательных реакциях:

Класс систем органов	Частота	Рамиприл	Амлодипин
Со стороны крови и лимфатической системы	Нечастые	Эозинофилия
	Единичные	Уменьшение количества лейкоцитов (в том числе нейтропения или агранулоцитоз), уменьшение количества эритроцитов, снижение уровня гемоглобина, количество тромбоцитов.
	Редкие		Лейкоцитопения, тромбоцитопения
	Частота неизвестна	Недостаточность костного мозга, панцитопения, гемолитическая анемия
Со стороны иммунной системы	Редкие		Аллергические реакции
	Частота неизвестна	Анафилактические или анафилактоидные реакции, рост уровня антинуклеарных антител
Со стороны эндокринной системы	Частота неизвестна	Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ)
Со стороны обмена веществ и питания	Части	Повышение уровня калия в крови
	Нечастые	Анорексия, пониженный аппетит
	Редкие		Гипергликемия
	Частота неизвестна	Снижение уровня натрия в крови
Со стороны психики	Нечастые	Угнетенное настроение, тревожность, нервозность, беспокойство, нарушение сна, в частности бессонница и сонливость	Бессонница, смены настроения (в том числе тревожность), депрессия
	Единичные	Спутанное состояние	Запутанность сознания
	Частота неизвестна	Нарушение внимания
Со стороны нервной системы	Части	головная боль, головокружение	Бессонница, головокружение, головная боль (особенно в начале лечения)
	Нечастые	Вертиго, парестезия, агевзия, дисгевзия	Тремор, дисгевзия, обморок, гипоэстезия, парестезия
	Единичные	Тремор, нарушение равновесия
	Редкие		Гипертония, периферическая невропатия
	Частота неизвестна	Церебральная ишемия, в том числе ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака, нарушение психомоторных навыков, чувство жжения, паросмия.	Экстрапирамидальные нарушения
Со стороны органов зрения	Части		Зрительные нарушения, в частности диплопия
	Нечастые	Зрительные нарушения, в частности нечеткое зрение
	Одиночные	Конъюнктивит
Со стороны органов слуха и равновесия	Нечастые		Колокол в ушах
	Единичные	Ухудшение слуха, звон в ушах
Со стороны сердечно-сосудистой системы	Части	Артериальная гипотензия, пониженное ортостатическое кровяное давление, синкопе	Пальпитации, приливы
	Нечастые	Ишемия миокарда, в частности стенокардия или инфаркт миокарда, тахикардия, аритмия, пальпитация, периферический отек, приливы	Артериальная гипотензия, аритмия, в частности брадикардия, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий
	Единичные	Стеноз сосудов, недостаточная перфузия, васкулит
	Редкие		Инфаркт миокарда, васкулит
	Частота неизвестна	Феномен Рейно
Со стороны дыхательной системы	Части	Непродуктивный кашель с ощущением щекотки, бронхит, синусит, одышка	Одышка
	Нечастые	Бронхоспазм, в частности обострение астмы, заложен нос	Кашель, ринит
Со стороны пищеварительной системы	Части	Воспаление желудочно-кишечного тракта, расстройства пищеварения, абдоминальный дискомфорт, диспепсия, диарея, тошнота, рвота	Абдоминальная боль, тошнота, диспепсия, нарушение перистальтики кишечника (в частности диарея и запор)
	Нечастые	Панкреатит (сообщалось об единичных летальных исходах применения ингибиторов АПФ), повышении уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкого кишечника, боли в верхней части живота, гастрит, запор, сухость во рту.	Рвота, сухость во рту
	Единичные	Глоссит
	Редкие		Панкреатит, гастрит, гиперплазия десен
	Частота неизвестна	Афтозный стоматит
Гепатобилиарные расстройства	Нечастые	Повышенный уровень печеночных ферментов и/или конъюгированного билирубина
	Единичные	Холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные поражения
	Редкие		Гепатит*, желтуха*, повышение уровня печеночных ферментов*
	Частота неизвестна	Острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (сообщалось об единичных летальных исходах)
Со стороны кожи и ее производных	Части	Сыпь, в частности макулопапулезная
	Нечастые	Ангионевротический отек; в очень исключительных случаях – обструкция дыхательных путей вследствие ангионевротического отека, сообщалось об единичных летальных случаях вследствие непроходимости дыхательных путей через ангионевротический отек; зуд, гипергидроз	Алопеция, пурпура, обесцвечивание кожи, гипергидроз, зуд, сыпь, экзантема, крапивница
	Единичные	Эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис
	Редкие	Реакция светочувствительности	Ангионевротический отек, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса – Джонсона, отек Квинке, фоточувствительность
	Частота неизвестна	Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона, мультиформная эритема, пузырчатка, обострение псориаза, псориазоподобный дерматит, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, алопеция	Токсичный эпидермальный некролиз
Со стороны костно-мышечной системы	Части	Мышечные спазмы, миалгия	Набухание голеней, мышечные спазмы
	Нечастые	Артралгия	Артралгия, миалгия, боль в пояснице
Со стороны почек и мочевыводящей системы	Нечастые	Почечная недостаточность, в частности ОПН, повышение диуреза, ухудшение существующей протеинурии, повышение уровня мочевины крови, повышение уровня креатинина крови	Нарушение мочеиспускания, ночное недержание мочи, повышенная частота мочеиспускания
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Нечастые	Временная эректильная импотенция, снижение либидо	Импотенция, гинекомастия
	Частота неизвестна	Гинекомастия	Отек
Расстройства общего характера	Части	Боль в груди, усталость	Усталость, астения
	Нечастые	Лихорадка	Боль в груди, боль, дискомфорт
	Единичные	Астения
исследование	Нечастые		Увеличение или уменьшение массы тела

* Чаще вместе с холестазом.

Рамиприл

В ходе клинических исследований по безопасности рамиприла у детей от 2 до 16 лет установлено, что природа и степень тяжести побочных явлений подобны таковым у взрослых, но побочные явления у детей возникают чаще:

• тахикардия, заложенность носа и ринит имеют частоту возникновения «частых» у педиатрических пациентов и «нечастых» у взрослых;
• конъюнктивит имеет частоту возникновения «частые» у педиатрических пациентов и «единичные» у взрослых;
• тремор и крапивница имеют частоту возникновения «нечастых» у педиатрических пациентов и «единичных» у взрослых.

Общий профиль безопасности рамиприла у педиатрических пациентов не отличается от такого у взрослых.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 ºС. Хранить в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 7 твердых капсул в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.