Розувастатин Ананта 10 мг таблетки №30 Бафна Фармасьютікалс Лтд (Індія)

Розувастатин ананта (rоsuvastatin ananta) інструкція по застосуванню

Склад

діюча речовина: розувастатин;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 10,40 мг розувастатину кальцію, що еквівалентно 10 мг розувастатину, або 20,80 мг розувастатину кальцію, що еквівалентно 20 мг розувастатину;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; кальцію фосфат; целюлоза мікрокристалічна; кросповідон; бутилгідрокситолуол (Е321); тальк; магнію стеарат; Опадрай ІІ рожевий (31К84972) (гіпромелоза; титану діоксид (Е171); лактоза, моногідрат; триацетин; заліза оксид червоний (Е172)).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фiзико-хiмiчнi властивості:

• таблетки по 10 мг: округлі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору, гладкі з обох боків;
• таблетки по 20 мг: округлі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору, з розподільчою рискою з одного боку та гладкі з іншого боку.

Фармако-терапевтична група

Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази.

Код АТХ С10А А07.

Фармакологiчнi властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Розувастатин − це селективний та конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що визначає швидкість реакції та перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил кофермент А на мевалонат, попередник холестерину. Основним місцем дії розувастатину є печінка, орган-мішень для зменшення рівнів холестерину.

Розувастатин збільшує кількість рецепторів ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) на поверхні клітин печінки, посилюючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, та пригнічує печінковий синтез ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), таким чином, зменшуючи загальну кількість частинок ЛПДНЩ та ЛПНЩ.

Фармакодинамічна дія

Розувастатин Ананта знижує підвищений рівень холестерину ЛПНЩ, загального холестерину та тригліцеридів і підвищує рівні холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ). Він також зменшує рівні аполіпопротеїну В, холестерину ліпопротеїдів невисокої щільності (ХС-неЛПВЩ), холестерину ліпопротеїдів дуже низької щільності (ХС-ЛПДНЩ), тригліцеридів ліпопродеїдів дуже низької щільності (ТГ-ЛПДНЩ) та підвищує рівень аполіпопротеїну А-І (таблиця 1). Розувастатин Ананта також зменшує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загального холестерину (ХС)/ХС-ЛПВЩ, ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ та апоВ/апоА-І.

Таблиця 1. Відповідь на розувастатин у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією типу IIa та IІb (відкоригована середня відсоткова зміна порівняно з вихідним рівнем)

Терапевтичний ефект досягається протягом 1 тижня після початку застосування препарату, 90 % максимального ефекту – через 2 тижні. Максимальний ефект зазвичай досягається через 4 тижні та триває надалі.

Клінічна ефективність

Розувастатин Ананта ефективний у лікуванні дорослих із гіперхолестеринемією – із гіпертригліцеридемією або без неї – незалежно від раси, статі чи віку, а також пацієнтів особливих груп, таких як хворі на діабет або пацієнти із сімейною гіперхолестеринемією.

Розувастатин ефективно знижує рівні холестерину в більшості пацієнтів з гіперхолестеринемією типу IIa та IIb (середній початковий рівень ХС-ЛПНЩ приблизно 4,8 ммоль/л) до цільових значень, встановлених настановою Європейського товариства атеросклерозу (EAS; 1998); приблизно у 80 % пацієнтів, які приймали препарат у дозі 10 мг, вдалося досягти нормативних цільових рівнів ХС-ЛПНЩ за EAS (< 3 ммоль/л).

У пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які отримували розувастатин у дозах від 20 до 80 мг за схемою посиленого титрування дози, сприятливий вплив препарату на показники ліпідів та досягнення цільових рівнів відзначали при всіх дозах. Після титрування до добової дози 40 мг (12 тижнів лікування) ХС-ЛПНЩ знижувався на 53 %. У 33 % пацієнтів досягалися нормативні рівні ХС-ЛПНЩ за EAS (< 3 ммоль/л).

У пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією при посиленому титруванні доз 20–40 мг рівень ХС-ЛПНЩ знижувався в середньому на 22 %.

Спостерігається адитивний ефект препарату на зниження рівня тригліцеридів при застосуванні у комбінації з фенофібратом та на підвищення рівнів ХС-ЛПВЩ при застосуванні у комбінації з ніацином (див. розділ «Особливості застосування»).

У пацієнтів віком 45–70 років з низьким ризиком ішемічної хвороби серця (визначеним як ризик за Фрамінгемською шкалою < 10 % протягом 10 років), середнім значенням ХС-ЛПНЩ 4 ммоль/л (154,5 мг/дл), але із субклінічним атеросклерозом (визначеним за збільшенням товщини комплексу інтима-медія сонної артерії – ТКІМСА) розувастатин у дозі 40 мг 1 раз на добу протягом 2 років значно сповільнював, порівняно з плацебо, прогресування максимальної ТКІМСА у 12 точках сонної артерії на – 0,0145 мм/рік. Прямої кореляції між зменшенням ТКІМСА та зниженням ризику порушень з боку серцево-судинної системи не встановлено.

Дозу 40 мг слід призначати лише пацієнтам з тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком серцево-судинних розладів (див. розділ “Спосіб застосування та дози”).

Доцільність застосування статинів літнім пацієнтам (чоловіки віком ≥ 50 років та жінки віком ≥ 60 років) як засобу первинної профілактики значних атеросклеротичних серцево-судинних захворювань доведена фактом зниження концентрації холестерину ЛПНЩ на 45 % (p < 0,001) порівняно з групою плацебо при застосуванні розувастатину в дозі 20 мг 1 раз на добу протягом 2 років.

У ретроспективному аналізі даних підгрупи пацієнтів високого ризику із вихідним значенням > 20 % за Фрамінгемською шкалою спостерігалося значне зниження частоти комбінованої кінцевої точки, що охоплювала смерть від серцево-судинних подій, інсульт та інфаркт міокарда (р = 0,028), у групі розувастатину порівняно з плацебо. Зменшення абсолютного ризику становило 8,8 випадку на 1000 пацієнто-років. Показник загальної смертності не змінювався у цій групі високого ризику (р = 0,193). У ретроспективному аналізі даних підгрупи високого ризику із вихідним значенням ≥ 5 % за шкалою оцінки серцево-судинних ризиків SCORE (екстрапольовано з метою включення даних учасників віком понад 65 років) спостерігалося значуще зниження частоти комбінованої кінцевої точки, що охоплювала смерть від серцево-судинних подій, інсульт та інфаркт міокарда (р = 0,0003), у групі розувастатину порівняно з плацебо. Зниження абсолютного ризику, вираженого за частотою подій, становило 5,1 випадку на 1000 пацієнто-років. Показник загальної смертності у цій підгрупі високого ризику не змінювався (р = 0,076).

Діти

У пацієнтів віком 10–17 років (на II–IV стадії розвитку за Таннером, дівчата, у яких менструації почалися щонайменше 1 рік тому) з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які протягом 12 тижнів отримували розувастатин або плацебо, після чого щодня приймали розувастатин протягом 40 тижнів, рівень ХС-ЛПНЩ зменшується на 38,3 %, 44,6 % та 50,0 % відповідно у групах прийому розувастатину в дозі 5, 10 та 20 мг на добу порівняно з 0,7 % у групі плацебо.

Наприкінці 40-тижневого періоду відкритого титрування дози (максимальна доза становила 20 мг один раз на добу) у 40,5 % пацієнтів вдалося досягти цільового рівня ХС-ЛПНЩ менше 2,8 ммоль/л.

Після 52 тижнів досліджуваного лікування не було виявлено жодного впливу на ріст, масу, індекс маси тіла (ІМТ) або статеве дозрівання (див. розділ «Особливості застосування»). Досвід клінічного дослідження дітей та підлітків обмежений, і довготривалі ефекти розувастатину (> 1 року) на статеве дозрівання невідомі.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Максимальна концентрація розувастатину в плазмі досягається приблизно через 5 годин після перорального застосування. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20 %.

Розподіл

Розувастатин значним чином захоплюється печінкою, яка є основним місцем синтезу холестерину та кліренсу ХС-ЛПНЩ. Об’єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Приблизно 90 % розувастатину зв’язується з білками плазми крові, переважно з альбуміном.

Метаболізм

Розувастатин зазнає незначного метаболізму (приблизно 10 %). Дослідження метаболізму in vitro із використанням гепатоцитів людини свідчать, що розувастатин є слабким субстратом для метаболізму на основі ферментів цитохрому Р450. Основним задіяним ізоферментом є CYP2C9, дещо меншу роль відіграють 2C19, 3A4 та 2D6. Основними визначеними метаболітами є N-десметиловий та лактоновий метаболіти. N-десметил-метаболіт приблизно на 50% менш активний, ніж розувастатин, лактоновий метаболіт вважається клінічно неактивним. На розувастатин припадає більше 90 % активності циркулюючого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази.

Виведення

Приблизно 90 % дози розувастатину виводиться у незміненому стані з калом (всмоктана і невсмоктана діюча речовина разом), решта виводиться із сечею. Приблизно 5 % виводиться із сечею у незміненій формі. Період напіввиведення із плазми становить приблизно 19 годин і не збільшується при підвищенні дози. Середнє геометричне значення кліренсу препарату із плазми крові становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації – 21,7 %). Як і в інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, печінкове захоплення розувастатину відбувається за участю мембранного транспортера OATP-C, який відіграє важливу роль у печінковій елімінації розувастатину.

Лінійність

Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. При багаторазовому щоденному застосуванні параметри фармакокінетики не змінюються.

Особливі групи пацієнтів

Вік та стать

Не спостерігалося клінічного значущого впливу віку або статі на фармакокінетику розувастатину в дорослих. Фармакокінетика розувастатину в дітей та підлітків з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією подібна до фармакокінетики у дорослих (див. підрозділ «Діти»).

Раса

Дослідження фармакокінетики виявили, що у пацієнтів монголоїдної раси (японців, китайців, філіппінців, в’єтнамців та корейців) медіанні значення AUC та Cmax приблизно вдвічі вищі ніж у європейців; у індійців медіанні значення AUC та Cmax підвищені приблизно в 1,3 разу. Аналіз популяційної фармакокінетики не виявив клінічно значущої різниці між пацієнтами європеоїдної та негроїдної рас.

Порушення функції нирок

У пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок змін плазмових концентрацій розувастатину або N-десметил-метаболіту у осіб зі слабкою чи помірною недостатністю відзначено не було. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) плазмові концентрації розувастатину були в 3 рази, а рівні N-десметил-метаболіту в 9 разів вищими, ніж у здорових добровольців. Рівноважні плазмові концентрації розувастатину у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, були приблизно на 50 % вищими, ніж у здорових добровольців.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з різними ступенями порушення печінкових функцій ознак підвищеної експозиції розувастатину не було виявлено при оцінці стану у 7 або менше балів за шкалою Чайлда–П’ю. Однак у пацієнтів, які набрали 8 та 9 за шкалою Чайлда–П’ю, системна експозиція була щонайменше вдвічі вища, ніж у пацієнтів із меншими балами. Досвід застосування розувастатину пацієнтам, стан яких оцінюється у більше ніж 9 балів за шкалою Чайлда–П’ю, відсутній.

Генетичний поліморфізм

Розподіл інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, в тому числі розувастатину, відбувається за участю транспортних білків ОАТР1В1 та BCRP. У пацієнтів з генетичним поліморфізмом SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції розувастатину. При окремих формах поліморфізму SLCO1B1 с.521СС та ABCG2 с.421АА експозиція розувастатину (AUC) підвищена порівняно з генотипами SLCO1B1 с.521ТТ або ABCG2 с.421СС. Спеціальне генотипування в клінічній практиці не передбачене, але пацієнтам із таким поліморфізмом рекомендується застосовувати меншу добову дозу препарату Розувастатин Ананта.

Діти

Фармакокінетичні параметри у дітей віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією повністю не визначені. Деякі дані свідчать про те, що експозиція препарату у дітей подібна до експозиції у дорослих і значних відхилень пропорційно дозам не очікується.

Клінічні характеристики.

Показання

Лікування гіперхолестеринемії

Дорослим, підліткам та дітям віком від 10 років з первинною гіперхолестеринемією (типу ІІа, у тому числі з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією) або змішаною дисліпідемією (типу IІb) як доповнення до дієти, коли дотримання дієти та застосування інших немедикаментозних засобів (наприклад фізичних вправ, зниження маси тіла) є недостатнім.

Застосовують при гомозиготній сімейній гіперхолестеринемії як доповнення до дієти та інших ліпідознижувальних засобів лікування (наприклад аферезу ЛПНЩ) або у випадках, коли таке лікування є недоцільним.

Профілактика серцево-судинних порушень

Застосовують для запобігання значним серцево-судинним порушенням у пацієнтів, які мають високий ризик першого випадку серцево-судинного порушення (див. розділ «Фармакодинаміка»), як доповнення до корекції інших факторів ризику.

Протипоказання Розувастатину

Розувастатин Ананта протипоказаний:

• пацієнтам з гіперчутливістю до розувастатину або будь-якої з допоміжних речовин;
• пацієнтам із захворюваннями печінки в активній фазі, у тому числі невідомої етіології, стійкого підвищення рівня трансаміназ у сироватці крові та підвищення рівня будь-якої трансамінази більш як у 3 рази вище верхньої межі норми (ВМН);
• пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв);
• пацієнтам з міопатією;
• пацієнтам, які одночасно приймають циклоспорин;
• у період вагітності або годування груддю, а також жінкам репродуктивного віку, які не застосовують відповідні засоби контрацепції.

Доза 40 мг протипоказана пацієнтам з факторами, що сприяють розвитку міопатії/рабдоміолізу. До таких факторів належать:

• порушення функції нирок помірної тяжкості (кліренс креатиніну < 60 мл/хв);
• гіпотиреоз;
• наявність в особистому або сімейному анамнезі спадкових м'язових захворювань;
• наявність в анамнезі міотоксичності, спричиненої іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази або фібратами;
• зловживання алкоголем;
• ситуації, що можуть призвести до підвищення концентрацій препарату в плазмі крові;
• належність пацієнтів до монголоїдної раси;
• супутнє застосування фібратів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив супутніх препаратів на розувастатин

Інгібітори транспортних білків

Розувастатин є субстратом для деяких транспортних білків, у тому числі печінкового транспортера захоплення ОАТР1В1 та ефлюксного транспортера BCRP. Одночасне застосування препарату Розувастатин Ананта із лікарськими засобами, що пригнічують ці транспортні білки, може призводити до підвищення концентрацій розувастатину в плазмі крові та збільшення ризику міопатії (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», таблицю 2).

Циклоспорин

У період супутнього застосування препарату Розувастатин Ананта та циклоспорину значення AUC розувастатину були у середньому у 7 разів вищими, ніж ті, які спостерігалися у здорових добровольців (див. таблицю 2). Розувастатин протипоказаний пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин (див. розділ «Протипоказання»).

Супутнє застосування не впливало на концентрації циклоспорину в плазмі крові.

Інгібітори протеази

Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеази може значно збільшувати експозицію розувастатину (див. таблицю 2). Наприклад, у дослідженні фармакокінетики одночасне застосування 10 мг розувастатину та комбінованого лікарського засобу, що містив два інгібітори протеази (300 мг атазанавіру / 100 мг ритонавіру), у здорових добровольців супроводжувалося підвищенням AUC та Cmax розувастатину приблизно в 3 та 7 разів відповідно. Одночасне застосування препарату Розувастатин Ананта і деяких комбінацій інгібіторів протеази можливе після ретельного обміркування корекції дози розувастатину, виходячи з очікуваного зростання експозиції розувастатину (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», таблицю 2).

Гемфіброзил та інші ліпідознижувальні засоби

Одночасне застосування препаратів розувастатину і гемфіброзилу призводило до зростання AUC та Cmax розувастатину в 2 рази (див. розділ «Особливості застосування»).

Виходячи з даних спеціальних досліджень, фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом не очікується, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідознижувальні дози (³ 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) збільшують ризик міопатії при супутньому застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА, ймовірно за рахунок того, що вони можуть спричиняти міопатію, коли їх застосовують окремо. Доза 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Таким пацієнтам також слід розпочинати терапію з дози 5 мг.

Езетиміб

Одночасне застосування препарату Розувастатин Ананта в дозі 10 мг та езетимібу 10 мг пацієнтам із гіперхолестеринемією призводило до зростання AUC розувастатину в 1,2 разу (таблиця 2). Не можна виключати фармакодинамічної взаємодії між препаратом Розувастатин Ананта та езетимібом, що може призвести до небажаних явищ (див. розділ «Особливості застосування»).

Антацидні препарати

Одночасне застосування із суспензіями антацидів, що містять гідроксид алюмінію або магнію, знижувало концентрації розувастатину в плазмі крові приблизно на 50 %. Цей ефект був менш вираженим при застосуванні антацидних засобів через 2 години після прийому розувастатитну. Клінічна значущість цієї взаємодії не вивчалася.

Еритроміцин

Одночасне застосування з еритроміцином знижувало AUC розувастатину на 20 %, а Cmax – на 30 %. Ця взаємодія може бути спричинена посиленою перистальтикою кишечнику внаслідок дії еритроміцину.

Ферменти цитохрому Р450

Результати досліджень in vitro та in vivo свідчать, що розувастатин не інгібує і не стимулює ізоферменти цитохрому Р450. Окрім цього, розувастатин є слабким субстратом цих ізоферментів. Таким чином, взаємодії з лікарськими засобами в результаті метаболізму, опосередкованого Р450, не очікується. Не спостерігалося клінічно значущих взаємодій між розувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 та CYP3A4).

Взаємодії, що вимагають корекції дози розувастатину

При необхідності застосування препарату Розувастатин Ананта з іншими лікарськими засобами, здатними підвищувати експозицію розувастатину, дозу препарату потрібно скоригувати. Якщо очікується, що експозиція препарату (AUC) зросте приблизно в 2 або більше разів, застосування розувастатину слід починати з дози 5 мг 1 раз на добу. Максимальну добову дозу препарату Розувастатин Ананта слід скоригувати таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала експозицію, що відзначається при прийомі дози 40 мг/добу без застосування лікарських засобів, що взаємодіють із препаратом; наприклад, при застосуванні з гемфіброзилом доза препарату Розувастатин Ананта становитиме 20 мг (збільшення експозиції в 1,9 разу), при застосуванні із комбінацією ритонавір/атазанавір – 10 мг (збільшення в 3,1 разу), При одночасному застосуванні з циклоспорином – 5 мг (збільшення у 7,1 разу).

Таблиця 2. Дія на експозицію розувастатину (AUC; в порядку зниження) лікарських засобів, що вводяться одночасно, за даними опублікованих клінічних досліджень.

*Дані, зазначені у разах, є простим співвідношенням між застосуванням розувастатину в комбінації та окремо. Дані, зазначені у відсотках (%), відображають різницю у відсотках (%) відносно показників при застосуванні розувастатину окремо.

Символ «↑» позначає підвищення, «↔» – без змін, «↓» – зниження.

** Дослідження взаємодії проводилися із застосуванням різних доз розувастатину в таблетках. У таблиці представлені найбільш значущі співвідношення.

Вплив розувастатину на супутні лікарські засоби

Антагоністи вітаміну К

Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, на початку застосування препарату Розувастатин Ананта або при підвищенні його дози у пацієнтів, які одночасно застосовують антагоністи вітаміну К (наприклад варфарин або інший кумариновий антикоагулянт), можливе підвищення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС). Припинення застосування препарату Розувастатин Ананта або зменшення його дози може призвести до зниження МНС. У таких випадках бажаний належний моніторинг МНС.

Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терапія (ГЗТ)

Одночасне застосування розувастатину з пероральними контрацептивами призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26 % та 34 % відповідно. Таке підвищення плазмових рівнів у крові слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів. Даних щодо фармакокінетики препаратів у пацієнтів, які одночасно застосовують Розувастатин Ананта та ГЗТ, немає, тому не можна виключати подібного ефекту. Однак комбінація ш