Рамітон А 10/10 мг капсули №30

Рамітон А інструкція по застосуванню

Склад

діючі речовини: ramipril, amlodipine;

• 1 капсула містить
• 5 мг раміприлу та 5 мг амлодипіну (що відповідає 6,934 мг амлодипіну бесилату) або
• 10 мг раміприлу та 5 мг амлодипіну (що відповідає 6,934 мг амлодипіну бесилату), або
• 5 мг раміприлу та 10 мг амлодипіну (що відповідає 13,868 мг амлодипіну бесилату), або
• 10 мг раміприлу та 10 мг амлодипіну (що відповідає 13,868 мг амлодипіну бесилату);

допоміжні речовини:

• капсули по 5 мг/5 мг або по 5 мг/10 мг або по 10 мг/5 мг: целюлоза мікрокристалічна; кальцію гідрофосфат безводний; крохмаль кукурудзяний прежелатинізований; крохмаль кукурудзяний прежелатинізований низької вологості; натрію крохмальгліколят (тип А); натрію стеарилфумарат; заліза оксид червоний (Е 172); титану діоксид (Е 171); желатин;
• капсули по 10 мг/10 мг: целюлоза мікрокристалічна, кальцію гідрофосфат безводний, крохмаль кукурудзяний прежелатинізований, крохмаль кукурудзяний прежелатинізований з низьким вмістом вологи, натрію крохмальгліколят (тип А), натрію стеарилфумарат, заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), титану діоксид (Е 171), желатин.

Лікарська форма

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

• Капсули тверді 5 мг/5 мг: тверді желатинові капсули, розмір № 1; кришка: непрозора, рожевого кольору; корпус: непрозорий, білого кольору; вміст капсул: порошок білого або майже білого кольору.
• Капсули тверді 5 мг/10 мг: тверді желатинові капсули, розмір № 1; кришка: непрозора, червоно-коричневого кольору; корпус: непрозорий, білого кольору; вміст капсул: порошок білого або майже білого кольору.
• Капсули тверді 10 мг/5 мг: тверді желатинові капсули, розмір № 1; кришка: непрозора, темно-рожевого кольору; корпус: непрозорий, білого кольору; вміст капсул: порошок білого або майже білого кольору.
• Капсули тверді 10 мг/10 мг: тверді желатинові капсули, розмір № 1; кришка: непрозора, коричневого кольору; корпус: непрозорий, білого кольору; вміст капсул: порошок білого або майже білого кольору.

Фармако-терапевтична група

Комбіновані лікарські засоби інгібіторів АПФ. Інгібітори АПФ в комбінації з антагоністами кальцію. Раміприл та амлодипін. Код АТХ C09BB07.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії раміприлу.

Раміприлат, активний метаболіт раміприлу, пригнічує ензим дипептидилкарбоксипептидазу (синоніми: ангіотензинперетворювальний фермент, кініназа II). У плазмі крові та тканинах цей ензим каталізує перетворення ангіотензину І в активну вазоконстрикторну субстанцію ангіотензин ІІ, а також розпад активного вазодилататора брадикініну. Зменшення утворення ангіотензину ІІ та пригнічення розпаду брадикініну призводять до вазодилатації.

Оскільки ангіотензин ІІ також стимулює вивільнення альдостерону, раміприлат сприяє зменшенню секреції альдостерону. Середній показник відповіді на монотерапію інгібіторами АПФ був нижчим у чорношкірих пацієнтів (африканців) з артеріальною гіпертензією (як правило, з низьким рівнем реніну), ніж у білошкірих пацієнтів.

Фармакодинамічна дія.

Застосування раміприлу спричиняє виражене зниження периферичного опору артерій. Загалом істотних змін ниркового плазмотоку і швидкості клубочкової фільтрації не спостерігалося. Застосування раміприлу пацієнтам з артеріальною гіпертензією призводить до зниження рівня артеріального тиску у горизонтальному і вертикальному положеннях без компенсаторного підвищення частоти серцевих скорочень. У більшості пацієнтів початок антигіпертензивної дії одноразової дози раміприлу настає через 1–2 години після перорального застосування лікарського засобу. Максимальний ефект після одноразового прийому зазвичай досягається через 3–6 годин після перорального застосування. Антигіпертензивний ефект зберігається протягом 24 годин.

Максимальний антигіпертензивний ефект при тривалому лікуванні раміприлом проявляється через 3–4 тижні. Показано, що антигіпертензивний ефект при тривалій терапії утримується протягом 2 років.

Раптове припинення прийому раміприлу не призводить до швидкого і надмірного рикошетного підвищення артеріального тиску.

Клінічна ефективність та безпека.

Профілактика серцево-судинних захворювань.

Було проведено превентивне плацебо-контрольоване дослідження (дослідження HOPE) за участю понад 9200 пацієнтів, які додатково до стандартної терапії отримували раміприл. У цьому дослідженні брали участь пацієнти з високим ризиком виникнення серцево-судинного захворювання після перенесеного атеротромботичного серцево-судинного захворювання (наявність в анамнезі ішемічної хвороби серця, інсульту або захворювання периферичних судин) або пацієнти з цукровим діабетом, які мали принаймні ще один додатковий фактор ризику (документально підтверджена мікроальбумінурія, артеріальна гіпертензія, підвищений рівень загального холестерину, холестерину ліпопротеїнів низької щільності або паління).

Це дослідження продемонструвало, що раміприл статистично достовірно зменшує частоту виникнення інфаркту міокарда, серцево-судинної смерті та інсульту при застосуванні як окремо, так і в комбінації (первинна комбінована кінцева точка).

Дослідження HOPE: основні результати

У процесі дослідження MICRO-HOPE, проведення якого було попередньо заплановано в рамках дослідження HOPE, вивчався ефект, що виникав при додаванні раміприлу в дозі 10 мг до наявної схеми лікування порівняно з плацебо у 3577 пацієнтів віком від 55 років (верхнього вікового обмеження не було) з нормальним або підвищеним артеріальним тиском, більшість із яких хворіла на цукровий діабет 2-го типу (і мала щонайменше один фактор серцево-судинного ризику).

Результати первинного аналізу продемонстрували, що у 117 (6,5 %) учасників дослідження, які отримували раміприл, та у 149 (8,4 %) учасників, які отримували плацебо, розвинулася виражена нефропатія, що відповідає відносному зниженню ризику на 24 %; 95 % ДІ [3−40], p = 0,027.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС).

У двох масштабних рандомізованих контрольованих дослідженнях [ONTARGET (дослідження впливу телмісартану як монотерапії та у комбінації з раміприлом на загальну кінцеву точку) і VA NEPHRON-D (дослідження нефропатії при цукровому діабеті, спонсовано Міністерством зі справ ветеранів)] вивчалося застосування комбінації інгібітора АПФ з антагоністом рецепторів ангіотензину II.

Дослідження ONTARGET проводилося за участю пацієнтів із серцево-судинними чи цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі або з цукровим діабетом 2-го типу із супутніми ознаками ураження органів-мішеней. У дослідженні VA NEPHRON-D взяли участь пацієнти з цукровим діабетом 2-го типу та діабетичною нефропатією.

Ці дослідження не показали значущих переваг комбінованої терапії щодо ниркових і/або серцево-судинних наслідків та смертності, тоді як при цьому спостерігався підвищений ризик гіперкаліємії, гострої ниркової недостатності і/або артеріальної гіпотензії порівняно з монотерапією. З огляду на подібні фармакодинамічні характеристики зазначених препаратів, ці результати також застосовні для інших інгібіторів АПФ та антагоністів рецепторів ангіотензину II.

Отже, інгібітори АПФ та антагоністи рецепторів ангіотензину II не можна одночасно застосовувати пацієнтам із діабетичною нефропатією.

У дослідженні ALTITUDE (дослідження впливу аліскірену на стан пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу з використанням серцево-судинних та ниркових кінцевих точок) оцінювали переваги додавання аліскірену до стандартної терапії інгібітором АПФ або антагоністом рецепторів ангіотензину II для пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу та хронічним захворюванням нирок, серцево-судинним захворюванням або обома патологіями. Це дослідження було завершене достроково через підвищення ризику небажаних клінічних наслідків. У групі прийому аліскірену, порівняно з групою прийому плацебо, було відмічено більшу частоту летальних випадків через серцево-судинні захворювання та інсульт, а також підвищення частоти серйозних небажаних явищ (гіперкаліємія, артеріальна гіпотензія і дисфункція нирок).

Педіатрична популяція.

У процесі рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого клінічного дослідження за участю 244 педіатричних пацієнтів з артеріальною гіпертензією (у 73 % з яких була первинна артеріальна гіпертензія) віком 6−16 років учасники отримували низькі, середні або високі дози раміприлу з метою досягнення у них плазмових концентрацій раміприлату, які відповідають діапазону доз для дорослих 1,25 мг; 5 мг та 20 мг з розрахунку за масою тіла. Через 4 тижні було виявлено, що раміприл неефективний щодо кінцевої точки – зниження систолічного артеріального тиску, однак він знижує діастолічний тиск при застосуванні найвищої дози досліджуваного діапазону. Було показано, що як середні, так і високі дози раміприлу знижують систолічний і діастолічний артеріальний тиск на статистично значущу величину у дітей із підтвердженою артеріальною гіпертензією.

Такого ефекту не спостерігалося у процесі 4-тижневого рандомізованого подвійного сліпого дослідження з підвищенням дози, де оцінювався ефект відміни лікарського засобу і в якому взяли участь 218 педіатричних пацієнтів віком 6−16 років (у 75 % з яких була первинна артеріальна гіпертензія). У процесі цього дослідження після відміни препарату спостерігалося помірне рикошетне підвищення як діастолічного, так і систолічного артеріального тиску, проте воно не було статистично значущим для повернення тиску до вихідного рівня в усіх групах доз досліджуваного діапазону раміприлу [низькі дози (0,625–2,5 мг), середні дози (2,5–10 мг) або високі дози (5–20 мг)] з розрахунку за масою тіла. В досліджуваній педіатричній популяції раміприл не виявляв лінійного дозозалежного ефекту.

Механізм дії амлодипіну.

Амлодипін пригнічує трансмембранний потік іонів кальцію у клітинах серця та гладких м’язах судин (повільний блокатор кальцієвих канальців або антагоніст іонів кальцію).

Механізм антигіпертензивної дії зумовлений прямим релаксаційним впливом амлодипіну на гладкі м’язи судин, що сприяє зниженню системного периферичного судинного опору.

Точний механізм, за допомогою якого амлодипін усуває стенокардію, до кінця не з’ясований, але він може мати такі дві дії:

1) амлодипін розширює периферичні артеріоли, зменшуючи таким чином загальний периферичний опір (після навантаження). Оскільки він не спричиняє рефлекторної тахікардії, споживання міокардом енергії і потреба в кисні буде зменшуватися;

2) завдяки описаному механізму дії амлодипін збільшує надходження кисню до міокарда навіть у разі спазму коронарних артерій (стенокардія Принцметала або варіантна стенокардія).

Фармакодинамічні властивості.

У хворих на артеріальну гіпертензію разова доза амлодипіну забезпечує клінічно значуще зниження артеріального тиску протягом 24 годин у положенні як лежачи, так і стоячи. Завдяки повільному початку дії амлодипін не спричиняє гострої артеріальної гіпотензії.

У хворих на стенокардію застосування амлодипіну 1 раз на добу подовжує загальний час можливого фізичного навантаження, затримує початок нападу стенокардії та подовжує час до істотного пригнічення сегмента ST, знижує частоту нападів стенокардії та зменшує потребу у таблетках гліцерилтринітрату.

Амлодипін не проявляє несприятливого впливу на обмін речовин та ліпіди плазми крові, тому він придатний для лікування хворих на бронхіальну астму, цукровий діабет і подагру.

Застосування пацієнтам із серцевою недостатністю

У довготривалому плацебо-контрольованому дослідженні (PRAISE-2) у пацієнтів із серцевою недостатністю класів III та IV за класифікацією NYHA без клінічних симптомів або об’єктивних результатів, що свідчать про ішемічну хворобу, які отримують стабільні дози інгібіторів АПФ, наперстянки та діуретиків, амлодипін не впливав на загальну серцево-судинну смертність. У цій же популяції амлодипін асоціювався зі збільшенням повідомлень про набряк легенів.

Лікування для попередження серцевого нападу (ALLHAT)

Було проведено рандомізоване подвійне сліпе дослідження захворюваності та смертності «Дослідження антигіпертензивної та гіполіпідемічної терапії попередження серцевого нападу» (ALLHAT) для порівняння новіших методів лікування: амлодипін 2,5−10 мг/добу (блокатор кальцієвих каналів) або лізиноприл 10−40 мг/добу (інгібітор АПФ) як терапії першої лінії до терапії тіазидним діуретиком хлорталідоном 12,5−25 мг/добу при легкій та помірній гіпертензії.

Загалом 33 357 пацієнтів із гіпертонічною хворобою віком від 55 років були рандомізовані та спостерігались у середньому 4,9 року. У пацієнтів був принаймні один додатковий фактор ризику ішемічної хвороби серця (ІХС), зокрема попередній інфаркт міокарда або інсульт (> 6 місяців до зарахування) або документально підтверджені інші атеросклеротичні серцево-судинні захворювання (загалом 51,5 %), цукровий діабет 2-го типу (36,1 %), ліпопротеїни високої щільності < 35 мг/дл (11,6 %), гіпертрофія лівого шлуночка, діагностована за допомогою електрокардіограми або ехокардіографії (20,9 %), поточне куріння сигарет (21,9 %).

Первинною кінцевою точкою була ІХС із летальним наслідком або нефатальний інфаркт міокарда. Не було суттєвої різниці в первинній кінцевій точці між терапією амлодипіном та терапією хлорталідоном: відношення ризиків (ВР) становило 0,98, 95 % ДІ (0,90−1,07), p = 0,65. Серед вторинних кінцевих точок частота серцевої недостатності (компонент складеної комбінованої серцево-судинної кінцевої точки) була значно вищою в групі амлодипіну порівняно з групою хлорталідону (10,2 % проти 7,7 %, ВР 1,38, 95 % ДІ [1,25−1,52] р < 0,001). Однак суттєвої різниці у смертності з усіх причин між терапією амлодипіном та терапією хлорталідоном не було. ВР 0,96, 95 % ДІ [0,89−1,02] p = 0,20.

Педіатричне населення (віком від 6 років)

У дослідженні, в якому брали участь 268 дітей віком 6−17 років із переважно вторинною гіпертензією, порівняння дози 2,5 мг та 5,0 мг амлодипіну з плацебо показало, що обидві дози знижували систолічний артеріальний тиск значно більше, ніж плацебо. Різниця між двома дозами не була статистично значущою.

Довгострокові ефекти амлодипіну на ріст, статеве дозрівання та загальний розвиток не вивчались. Довгострокова ефективність терапії амлодипіном в дитячому віці для зменшення серцево-судинної захворюваності та смертності у дорослому віці також не встановлена.

Фармакокінетика.

Раміприл.

Абсорбція.

Після перорального прийому раміприл швидко абсорбується з травного тракту: максимальна концентрація раміприлу у плазмі крові досягається протягом 1 години. Враховуючи виведення раміприлу з сечею, ступінь абсорбції становить принаймні 56 %, і на нього істотно не впливає наявність їжі у травному тракті. Біодоступність активного метаболіту раміприлату після перорального прийому раміприлу у дозі 2,5 мг і 5 мг становить 45 %.

Максимальна концентрація у плазмі крові раміприлату, єдиного активного метаболіту раміприлу, досягається через 2–4 години після прийому раміприлу. Рівноважна концентрація раміприлату у плазмі крові в умовах застосування звичайних доз (1 раз на добу) досягається на 4 день лікування.

Розподіл.

Зв’язування раміприлу з білками крові становить приблизно 73 %, а раміприлату – 56 %.

Метаболізм.

Раміприл майже повністю метаболізується до раміприлату, дикетопіперазинового ефіру, дикетопіперазинової кислоти і глюкуронідів раміприлу і раміприлату.

Виведення.

Екскреція метаболітів здійснюється переважно нирками.

Зниження концентрації раміприлату у плазмі крові відбувається за декілька фаз. Завдяки потужному насичувальному зв’язуванню з АПФ і повільній дисоціації з ензиму раміприлат характеризується пролонгованою термінальною фазою елімінації при дуже низьких концентраціях у плазмі крові.

Після прийому багаторазових доз раміприлу ефективний період напіввиведення раміприлату становить 13–17 годин після прийому дози 5–10 мг і довший після прийому нижчих доз 1,25–2,5 мг. Різниця зумовлена насичувальною здатністю ензиму зв’язуватися з раміприлатом.

Після прийому одноразової пероральної дози раміприл і його метаболіт не виявлялися у грудному молоці. Однак ефект багаторазових доз невідомий.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Ниркова екскреція раміприлату знижена у пацієнтів із порушеною функцією нирок, а нирковий кліренс раміприлату пропорційно пов’язаний з кліренсом креатиніну. Це призводить до підвищення плазмових концентрацій раміприлату, які знижуються повільніше, ніж в осіб із нормальною функцією нирок.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

У пацієнтів з порушенням функції печінки метаболізм раміприлу до раміприлату сповільнений, що зумовлено зниженою активністю печінкових естераз, а рівні раміприлу у плазмі крові у цих пацієнтів підвищені. Однак максимальна концентрація раміприлату у цих пацієнтів не відрізнялися від такої в осіб з нормальною функцією печінки.

Годування груддю.

Після перорального застосування одноразової дози 10 мг раміприлу його рівень у грудному молоці не визначався. Однак ефект при багаторазовому застосуванні невідомий.

Педіатрична популяція.

Фармакокінетичний профіль раміприлу досліджувався у 30 пацієнтів педіатричної популяції з артеріальною гіпертензією, вік яких становив 2−16 років, а маса тіла > 10 кг. Після застосування доз від 0,05 до 0,2 мг/кг раміприл швидко та у значній мірі метаболізувався до раміприлату. Максимальна концентрація раміприлату в плазмі крові досягалася через 2−3 години. Кліренс раміприлату у значній мірі корелював з логарифмом маси тіла (p < 0,01), а також із дозою препарату (p < 0,001). Кліренс та об’єм розподілу збільшувалися прямопропорційно віку дітей у кожній групі дозування. При застосуванні дози 0,05 мг/кг у дітей було досягнуто рівнів експозиції, які були порівнянними з експозицією у дорослих при застосуванні дози 5 мг раміприлу. В результаті застосування дози 0,2 мг/кг у дітей досягалися рівні експозиції, які були вищими, ніж при застосуванні максимальної рекомендованої дози 10 мг/добу у дорослих.

Амлодипін.

Абсорбція.

Після прийому всередину амлодипін майже повністю всмоктується, досягаючи максимальної концентрації у плазмі крові через 6–12 годин після прийому. Прийом їжі не впливає на біодоступність лікарського засобу. Абсолютна біодоступність становить 64–80 %.

Розподіл.

Об’єм розподілу становить 21 л/кг маси тіла. Рівноважна концентрація у плазмі крові (5–15 нг/мл) досягається протягом 7–8 днів застосування лікарського засобу. У дослідженнях іn vitro було виявлено, що приблизно 97,5 % циркулюючого в крові амлодипіну зв’язується з білками плазми крові.

Метаболізм і виведення.

Амлодипін активно метаболізується у печінці (майже 90 %) до неактивних похідних піридину.

10 % вихідної сполуки і 60 % неактивних метаболітів виводиться із сечею, 20–25 % – з фекаліями.

Зниження концентрації у плазмі крові має двофазний характер. Кінцевий період напіввиведення із плазми крові становить близько 35–50 годин з урахуванням прийому лікарського засобу 1 раз на добу.

Загальний кліренс становить 7 мл/хв/кг маси тіла (для пацієнтів із масою тіла 60 кг – 25 л/год). У хворих літнього віку – 19 л/год.

Застосування особам літнього віку.

Час, необхідний для досягнення максимальної концентрації амлодипіну у плазмі крові, однаковий як у пацієнтів літнього віку, так і в молодших пацієнтів. У людей літнього віку спостерігається тенденція до зниження кліренсу амлодипіну, що призводить до збільшення площі під кривою «концентрація–час» (AUC) та періоду напіввиведення. Було зареєстровано збільшення AUC та періоду напіввиведення лікарського засобу у хворих із застійною серцевою недостатністю.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Амлодипін інтенсивно метаболізується в неактивні метаболіти. 10 % від початкової сполуки виводиться у незміненому вигляді із сечею. Зміни концентрації амлодипіну у плазмі крові не пов’язані зі ступенем порушення функції нирок. Цих пацієнтів можна лікувати за допомогою звичайної дози амлодипіну. Амлодипін не піддається діалізу.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Інформація щодо застосування амлодипіну пацієнтам із порушенням функції печінки дуже обмежена. У пацієнтів із печінковою недостатністю кліренс амлодипіну знижений, що призводить до збільшення тривалості періоду напіврозпаду та до збільшення AUC приблизно на 40–60 %.

Педіатрична популяція.

Дослідження фармакокінетики проводили з участю 74 дітей з артеріальною гіпертензією віком від 12 до 17 років (також 34 пацієнти віком від 6 до 12 років та 28 пацієнтів віком від 13 до 17 років), які отримували амлодипін у дозах 1,25–20 мг на добу за 1 або за 2 прийоми. Зазвичай кліренс при пероральному застосуванні (CL/F) у дітей віком від 6 до 12 років та у підлітків віком від 13 до 17 років становив 22,5 та 27,4 л/годину відповідно для хлопчиків і 16,4 та 21,3 л/годину відповідно для дівчаток. Спостерігається значна варіабельність експозиції у різних пацієнтів. Інформація щодо пацієнтів віком до 6 років обмежена.

Клінічні характеристики.

Показання

Лікування артеріальної гіпертензії у дорослих пацієнтів, артеріальний тиск яких належним чином контролюється раміприлом та амлодипіном, що призначають одночасно у тій же дозі, що і в комбінації.

Протипоказання Рамітону А

Підвищена чутливість до раміприлу, амлодипіну, похідних дигідропіридинів, інгібіторів АПФ (ангіотензинперетворювальний фермент) або до будь-якої допоміжної речовини.

Протипоказання, пов’язані із застосуванням раміприлу:

• ангіоневротичний набряк (спадковий, ідіопатичний або внаслідок попереднього застосування інгібіторів АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ) в анамнезі;
• одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять аліскірен, протипоказане пацієнтам із цукровим діабетом або з порушенням функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) < 60 мл/хв/1,73 м2) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакодинаміка»);
• одночасне застосування з сакубітрилом/валсартаном протипоказане через підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку. Цилазаприл не слід починати приймати раніше ніж через 36 годин після останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та розділ «Особливості застосування»);
• екстракорпоральне лікування, що призводить до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»;
• виражений двобічний стеноз ниркових артерій або стеноз ниркової артерії в одній функціонуючій нирці;
• артеріальна гіпотензія або гемодинамічно нестабільні стани;
• ІІ та ІІІ триместри вагітності (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності та годування груддю»).

Протипоказання, пов’язані із застосуванням амлодипіну:

• виражена артеріальна гіпотензія;
• шок (включаючи кардіогенний шок);
• звуження вихідного відділу лівого шлуночка (наприклад, виражений стеноз устя аорти);
• гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Раміприл.

Протипоказані комбінації.

Екстракорпоральні методи лікування, які призводять до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями, такі як діаліз або гемофільтрація з певними мембранами з високою гідравлічною проникністю (наприклад, поліакрилонітриловими), а також аферез ліпопротеїнів низької щільності з декстран сульфатом, через підвищений ризик тяжких анафілактоїдних реакцій. Якщо потрібне таке лікування, слід розглянути питання про використання іншого типу діалізної мембрани або іншого класу антигіпертензивних засобів.

Одночасне застосування інгібіторів АПФ із сакубітрилом/валсартаном протипоказане через підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Лікування цилазаприлом слід починати лише через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану. Лікування сакубітрилом/валсартаном не слід починати раніше ніж через 36 годин після останньої дози цилазаприлу (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Застосовувати з обережністю.

Подвійна блокада РААС: дані клінічних досліджень продемонстрували, що подвійна блокада РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену асоціюється з підвищеною частотою виникнення таких небажаних явищ як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та погіршення функції нирок (серед яких розвиток гострої ниркової недостатності), порівняно з застосуванням лише одного засобу, що впливає на РААС (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Інгібітори mTOR або вілдагліптин: спостерігалося підвищення частоти розвитку ангіоневротичного набряк