Раеном 7,5 мг таблетки №56 Gedeon Richter Romania (Румыния)

Состав:

действующее вещество:  ивабрадин (в форме ивабрадина гидробромида)

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит ивабрадина 5 мг, что соответствует 5,863 мг ивабрадина гидробромида, или

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит ивабрадина 7,5 мг, что соответствует 8,795 мг ивабрадина гидробромида;

Вспомогательные вещества: лактоза, маннит (E 421), мальтодекстрин, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный (E 551), магния стеарат

пленочная оболочка: спирт поливиниловый (E 1203), тальк (E 553b), титана диоксид (E 171), полиэтиленгликоль / PEG 3350 (E 1521), метакрилатный сополимер (1: 1), железа оксид желтый (E 172), железа оксид красный (Е172), натрия гидрокарбонат (E 500).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 5 мг:

светло-оранжевые овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с двумя

«V» образными рисками для деления на боках, с гравировкой «CK3» с одной стороны, вторая сторона без гравировки. Размер ~ 8,6 мм × 4,5 мм;

таблетки по 7,5 мг:

светло-оранжевые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «CK4» с одной стороны, вторая сторона без гравировки. Диаметр ~ 6 мм.

Фармакологическая группа

Кардиологические средства. Другие кардиологические средства.

Код ATХ C01E B17.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия.

Ивабрадин - вещество, которое исключительно снижает частоту сердечных сокращений, действуя на водителя ритма сердца путем селективного и специфического ингибирования I _f -канала, контролирующая спонтанную диастолическую деполяризацию на уровне синусового узла, регулируя частоту сердечных сокращений. Ивабрадин действует исключительно на синусовый узел и не влияет на внутрипредсердную, AV-и интравентрикулярного проводимость, сократимость миокарда и реполяризацию желудочков.

Ивабрадин также может взаимодействовать с I _h -канале сетчатки глаза, схожий по структуре с

I _f -каналов синусового узла сердца. Это лежит в основе развития временного нарушения свитлосприйняття вследствие уменьшения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При появлении триггерных обстоятельств (например, при внезапной смене освещения) частичное ингибирование I _h -канала ивабрадином может привести к возникновению у пациентов зрительных феноменов. Зрительные феномены (фосфен) описывают как временное повышение яркости на ограниченном участке поля зрения (см. Раздел «Побочные реакции»).

Фармакодинамические эффекты .

Основной фармакодинамической свойством ивабрадина является специфическое дозозависимое снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС). Анализ уменьшения ЧСС при применении доз до 20 мг дважды в сутки показал тенденцию к возникновению эффекта плато, снижает риск возникновения тяжелой брадикардии <40 уд / мин (см. Раздел «Побочные реакции»).

При использовании в рекомендуемых терапевтических дозах ЧСС снижается примерно на 10 уд / мин в состоянии покоя и при нагрузке. Это уменьшает рабочую нагрузку сердца и потребление кислорода миокардом. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект отсутствует) и реполяризацию желудочков:

- в клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не влиял на AV-либо интравентрикулярного проводимость или на корректируемый интервал QT;

- у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] составляет 30-45%) ивабрадин ни проявлял какого-либо негативного влияния на показатели фракции выброса левого желудочка.

Клиническая эффективность и безопасность.

Антиангинальное и антиишемическое эффективность ивабрадина оценивали в ходе 5 двойных слепых рандомизированных исследований (3 сравнению с плацебо и по одному по сравнению с атенололом и амлодипином). В этих исследованиях приняли участие 4111 пациентов с хронической стабильной стенокардией, 2617 из которых принимали ивабрадин.

Ивабрадин в дозе 5 мг дважды в сутки в течение 3-4 недель лечения доказал свою эффективность по показателям тестов с физической нагрузкой. Было подтверждено эффективность применения препарата в дозе 7,5 мг два раза в сутки. В частности, дополнительные преимущества от увеличения дозы 5 мг дважды в сутки были доказаны в ходе контролируемого сравнительного исследования с атенололом: общая продолжительность теста с физической нагрузкой в ​​междозового период увеличилась примерно на 1 минуту после одного месяца лечения ивабрадином в дозе 5 мг дважды в сутки через три месяца после повышения дозы до 7,5 мг дважды в сутки наблюдалось дальнейшее увеличение продолжительности нагрузки еще почти на 25 секунд. В ходе этого исследования антиангинальные и антиишемические свойства ивабрадина были подтверждены у пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Эффективность ивабрадина в дозах 5 и 7,5 мг дважды в сутки была стабильной во всех исследованиях по с физической нагрузкой (общая продолжительность нагрузки, время до возникновения лимитирующей стенокардии, время до начала стенокардии, время депрессии ST-сегмента на 1 мм) и сопровождалась уменьшением частоты приступов стенокардии примерно на 70%. Режим дозирования ивабрадина дважды в сутки обеспечивал стабильную эффективное действие в течение 24 часов.

В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 889 пациентов ивабрадин, предназначавшийся дополнительно к атенолола в дозе 50 мг 1 раз в сутки, показал дополнительную эффективность всех показателей тестов с физической нагрузкой в ​​междозового период (через 12:00 после перорального приема).

Исследование эффективности показали, что эффективность ивабрадина полностью сохраняется в течение 3-4 месяцев лечения. Во время исследований не наблюдалось случаев фармакологической толерантности (потери эффективности) или эффекта отмены после внезапного прекращения лечения. Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина были связаны с дозозависимым снижением ЧСС и значительным снижением двойного произведения (ЧСС х систолическое артериальное давление) в состоянии покоя и при физической нагрузке. Влияние ивабрадина на АД и резистентность периферических сосудов был минимальным и не имел клинического значения.

Было продемонстрировано устойчивое снижение ЧСС у пациентов, принимавших ивабрадин течение не менее 1 года (n = 713). Влияния на метаболизм глюкозы и липидов не наблюдалось.

У больных сахарным диабетом (n = 457) было подтверждено антиангинальное и антиишемическое эффективность ивабрадина с таким же профилем безопасности, как и в общей популяции.

В широкомасштабном исследовании BEAUTIFUL по оценке конечных показателей с участием 10 917 человек с ишемической болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка (фракции выброса левого желудочка <40%) ивабрадин назначали дополнительно к оптимальной основной терапии (86,9% пациентов получали β-блокаторы). Основным комбинированным критерием эффективности было количество смерти летальных исходов из-за сердечно-сосудистую патологию, госпитализацию по поводу острого инфаркта миокарда (ИМ), а также по поводу возникновения или ухудшения сердечной недостаточности. Исследование показало отсутствие разницы в первичном комбинированном показателю между группами применения ивабрадина или плацебо (относительный риск в группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо: 1,00; p = 0,945).

При ретроспективном анализе в подгруппе пациентов с симптоматической стенокардией на момент рандомизации (n = 1507) не было обнаружено сигналов безопасности по летальных исходов из-за сердечно-сосудистую патологию, госпитализацию по поводу острого ИМ или сердечной недостаточности (ивабрадин 12,0% по сравнению с плацебо 15 5%, p = 0,05).

В широкомасштабном исследовании SIGNIFY по оценке конечных показателей с участием 19102 пациентов с ишемической болезнью сердца без клинических проявлений сердечной недостаточности (фракции выброса левого желудочка> 40%) ивабрадин назначали дополнительно к оптимальной основной терапии. В этом исследовании применяли терапевтическую схему с высшим дозировкой, чем зарегистрировано (начальная доза - 7,5 мг дважды в сутки [5 мг дважды в сутки для пациентов в возрасте ≥ 75 лет] и титрации дозы до 10 мг дважды в сутки). Основным критерием эффективности был комбинированный показатель случаев смерти от сердечно-сосудистой патологии или нелетального ИМ. Исследование не выявило разницы в частоте возникновения первичной комбинированной конечной точки (ПККТ) в группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо (относительный риск ивабрадин / плацебо 1,08; р = 0,197). Брадикардия наблюдалась в 17,9% пациентов в группе ивабрадина (2,1% в группе плацебо). В течение исследования 7,

Незначительное статистически значимое повышение частоты возникновения ПККТ наблюдалось в предварительно определенной подгруппе пациентов со стенокардией II класса или выше по классификации Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний (CCS) (n = 12 049) (годовой показатель 3,4% против 2,9%, относительный риск ивабрадин / плацебо 1,18; р = 0,018) но в подгруппе общей популяции пациентов со стенокардией класса CCS ≥ И такого эффекта обнаружено не было (n = 14 286) (относительный риск ивабрадин / плацебо 1,11; р = 0,110).

Использование в исследовании высшей по утвержденную дозы частично объясняет полученные результаты.

SHIFT - многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке конечных результатов, которое включало 6505 взрослых пациентов со стабильной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) (продолжительностью ≥ 4 недель) II-IV функциональных классов (по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA ]), со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ ≤ 35%) и ЧСС ≥ 70 уд / мин в состоянии покоя.

Пациенты получали стандартную терапию, включая применение β-блокаторов (89%), ингибиторов АПФ (АПФ) и / или антагонистов ангиотензина II (91%), диуретиков (83%) и антиальдостеронового препаратов (60%). В группе ивабрадина 67% пациентов получали препарат в дозе 7,5 мг два раза в сутки. Средняя продолжительность дальнейшего наблюдения составила 22,9 месяцев. Лечение ивабрадином сопровождалось снижением ЧСС в среднем на 15 уд / мин по сравнению с исходным значением 80 уд / мин. Разница ЧСС между группами ивабрадина и плацебо составила 10,8 уд / мин после 28 дней приема, 9,1 уд / мин - через 12 месяцев и 8,3 уд / мин - через 24 месяца.

Исследование показало клинически и статистически значимое снижение относительного риска возникновения первичной комбинированной конечной точки (летальность вследствие сердечно-сосудистых патологий и госпитализации по поводу ухудшения течения сердечной недостаточности) на 18% (соотношение рисков: 0,82, 95% доверительный интервал [ДИ] 0, 75-0,90; p <0,0001), очевидно уже в первые 3 месяца лечения. Абсолютное уменьшение риска составило 4,2%. Результаты по первичной конечной точки в основном были обусловлены конечными точками сердечной недостаточности, госпитализации по поводу ухудшения течения сердечной недостаточности (абсолютное уменьшение риска на 4,7%) и смерти летальных исходов от сердечной недостаточности (абсолютное уменьшение риска на 1,1%).

Влияние терапии на первичную комбинированную конечную точку, ее компоненты и вторичные конечные точки

	Ивабрадин (N = 3241) п (%)	Плацебо (N = 3264) п (%)	соотношение рисков [95% ДИ]	p-значение
Первичная комбинированная конечная точка	793 (24,47)	937 (28,71)	0,82 [0,75; 0,90]	<0,0001
Компоненты комбинированной конечной точки: - Летальный следствие из-за сердечно-сосудистую патологию - Госпитализация по поводу ухудшения течения СН	449 (13,85)   514 (15,86)	491 (15,04)   672 (20,59)	0,91 [0,80; 1,03]   0,74 [0,66; 0,83]	0,128   <0,0001
Другие вторичные конечные точки: - Летальный следствие из любой причине - Летальный следствие через СН - Госпитализация по любой причине - Госпитализация по поводу сердечно-сосудистой патологии	503 (15,52)   113 (3,49)   1231 (37,98)   977 (30,15)	552 (16,91)   151 (4,63)   1356 (41,54)   1122 (34,38)	0,90 [0,80; 1,02]   0,74 [0,58; 0,94]   0,89 [0,82; 0,96]   0,85 [0,78; 0,92]	0,092   0,014   0,003   0,0002

Уменьшение частоты возникновения первичной конечной точки наблюдалось независимо от пола, класса NYHA, ишемической или ишемической этиологии сердечной недостаточности и наличии диабета или гипертензии в анамнезе пациента.

В подгруппе пациентов с ЧСС ≥ 75 уд / мин (n = 4150) наблюдалось значительное снижение частоты возникновения первичной комбинированной конечной точки на 24% (соотношение рисков: 0,76, 95% ДИ [0,68; 0,85] - p < 0,0001) и других вторичных конечных точек, включая летальный исход из любой причине (соотношение рисков: 0,83, 95% ДИ [0,72; 0,96] - p = 0,0109) и летальный исход из-за сердечно сосудистую патологию (соотношение рисков: 0,83, 95% ДИ [0,71; 0,97] - p = 0,0166). Профиль безопасности ивабрадина в этой подгруппе пациентов соответствует профилю безопасности в общей популяции.

Исследование показало значительное снижение частоты возникновения первичной комбинированной конечной точки в общей группе пациентов, получавших терапию β-блокаторами (соотношение рисков 0,85, 95% ДИ [0,76; 0,94]). В подгруппе пациентов с ЧСС ≥ 75 уд / мин, принимавших β-блокаторы в рекомендованных дозах, не было выявлено статистически значимого влияния на первичную комбинированную конечную точку (соотношение рисков: 0,97, 95% ДИ [0,74; 1,28 ]) и другие вторичные конечные точки, в том числе госпитализации по поводу ухудшения течения сердечной недостаточности (соотношение рисков: 0,79, 95% ДИ [0,56; 1,10]) или летальный исход от сердечной недостаточности (соотношение рисков: 0,69 95% ДИ [0,31; 1,53]).

В 887 (28%) пациентов в группе ивабрадина отмечалось значительное улучшение функционального класса (по классификации NYHA) по сравнению с 776 (24%) пациентов в группе плацебо (р = 0,001).

Во время рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 97 пациентов данные, полученные во время специальных офтальмологических обследований, направленных на оценку функции систем колбочек и палочек и восходящего пути зрительных анализаторов (электроретинограмме, статическое и кинетическое поля зрения, цветное зрение, острота зрения) у пациентов , которые принимали ивабрадин для лечения хронической стабильной стенокардии в течение 3 лет, не выявили токсичности для сетчатки.

Фармакокинетика.

В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается и имеет высокую растворимость в воде (> 10 мг / мл). Ивабрадин является S-энантиомером, который не показал биоконверсии in vivo. Основным активным метаболитом при медицинском применении ивабрадина является N-десметилированный дериват.

Абсорбция и биодоступность. После приема ивабрадин быстро и почти полностью всасывается. При применении натощак максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1:00. Биодоступность таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляет около 40%, что обусловлено эффектом первого прохождения через пищеварительный тракт и печень.

Прием препарата одновременно с пищей замедляет абсорбцию примерно на 1:00 и повышает концентрацию в плазме крови на 20-30%. Чтобы уменьшить интраиндивидуальний колебания концентрации препарата, рекомендуется принимать таблетки во время еды (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Примерно 70% ивабрадина связывается с белками плазмы крови. Объем распределения в стадии стабильного равновесия составляет около 100 л. При длительном применении рекомендуемой дозы 5 мг дважды в сутки максимальная концентрация в плазме крови составляет 22 нг / мл (коэффициент вариации [CV] = 29%). Средняя концентрация в плазме в стадии стабильного равновесия составляет 10 нг / мл (CV = 38%).

Метаболизм. Ивабрадин экстенсивно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления системой цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом является

N-десметилированный дериват (S 18982), концентрация которого составляет 40% от концентрации исходного соединения. В метаболизме этого активного метаболита также участвует CYP3A4. Ивабрадин имеет низкое сродство с CYP3A4, не переключайте но не ингибирует его клинически значимой степени, а следовательно, вероятно, не будет менять метаболизм субстрата CYP3A4 или его концентрацию в плазме крови. Однако сильные ингибиторы и индукторы могут существенно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вывод. Основной период полувыведения ивабрадина составляет 2:00 (70-75% площади под кривой на графике зависимости концентрации препарата в плазме крови от времени наблюдения [AUC]), а эффективный период полувыведения - 11:00. Общий клиренс составляет 400 мл / мин, а почечный клиренс - 70 мл / мин. Выведение метаболитов происходит в одинаковой степени через мочу и кал. Примерно 4% пероральной дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Линейность / нелинейность . Кинетика ивабрадина для диапазона пероральных доз 0,5-24 мг является линейной.

Отдельные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста фармакокинетические параметры (AUC и Cmax) у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) и старших (≥ 75 лет) не отличаются от фармакокинетических параметров общей популяции пациентов (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность: влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина 15-60 мл / мин) на фармакокинетику ивабрадина минимально учитывая небольшую долю почечного клиренса (около 20%) от общей элиминации ивабрадина и его основного метаболита S 18982 (см. Раздел «Способ применения и дозы »).

Печеночная недостаточность: у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (до 7 баллов по классификации Чайльд-Пью) AUC ивабрадина и основного метаболита были примерно на 20% выше, чем у больных с нормальной функцией печени. Имеющихся данных недостаточно, чтобы сделать выводы относительно применения препарата пациентам с умеренной печеночной недостаточностью. По пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью эти данные отсутствуют (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Соотношение фармакокинетика / фармакодинамика . Анализ соотношения фармакокинетики и фармакодинамики продемонстрировал почти линейную зависимость уменьшения частоты сердечных сокращений от увеличения концентрации ивабрадина и S 18982 в плазме крови для доз 15-20 мг дважды в сутки. При применении больших доз снижение ЧСС становится непропорциональным к концентрации ивабрадина в плазме крови и имеет тенденцию достигать плато. Высокая концентрация ивабрадина в плазме крови может быть обусловлена использованием ивабрадина в сочетании с сильными ингибиторами CYP3A4, что может привести к чрезмерному уменьшение ЧСС, однако риск снижается при применении ивабрадина в комбинации с ингибиторами CYP3A4 умеренной силы (см. Разделы «Противопоказания», «Особенности применения »и« Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

показания

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.

Раеном показан для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца, нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 ударов в минуту (уд ​​/ мин). Препарат следует назначать:

- взрослым пациентам, имеющим противопоказания или ограничения к применению β-блокаторов;

- или в комбинации с β-блокаторами пациентам, состояние которых недостаточно контролируемым при применении оптимальной дозы β-блокаторов.

Лечение хронической сердечной недостаточности.

Снижение риска развития сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности) у взрослых пациентов с симптомной хронической сердечной недостаточностью, синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 уд / мин.

Противопоказания

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любым вспомогательным веществам;

- частота сердечных сокращений в состоянии покоя <70 уд / мин до начала лечения;

- кардиогенный шок

- острый инфаркт миокарда;

- тяжелая артериальная гипотензия (<90/50 мм рт. Ст.)

- тяжелая печеночная недостаточность

- синдром слабости синусового узла;

- синоатриальная блокада

- нестабильная или острая сердечная недостаточность

- зависимость от искусственного водителя ритма (ЧСС контролируется исключительно с помощью искусственного водителя ритма)

- нестабильная стенокардия

-  AV-блокада III ступеня;

- комбинация с ингибиторами P450 3A4 сильного действия противогрибковые препараты - производные азола (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»);

- одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, принадлежащих к ингибиторам CYP3A4 умеренного действия, обладающие свойствами снижать ЧСС (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

- период беременности и кормления грудью, репродуктивный возраст у женщин, не применяющих надлежащие меры контрацепции (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамические взаимодействия.

Нерекомендованных комбинации.

Препараты, удлиняющие интервал QT:

- кардиоваскулярные (например хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон).

- кекардиоваскулярни (например пимозид, зипразидон, сертиндол, Мефлоквин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин внутривенный).

Следует избегать одновременного применения ивабрадина и кардиоваскулярных и некардиоваскулярних препаратов, удлиняющих интервал QT, поскольку уменьшение ЧСС может усилить удлинение интервала QT. В случае необходимости применения такой комбинации следует обеспечить тщательный мониторинг сердечной деятельности (см. Раздел «Особенности применения»).

Комбинации, которые следует применять с осторожностью.

Салуретики (тиазидные и петлевые диуретики): гипокалиемия может повышать риск развития аритмии. Ивабрадин может вызвать брадикардии, комбинация которой с гипокалиемии может спровоцировать аритмию тяжелой степени, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, как врожденного, так и вызванного лекарственными средствами.

Фармакокинетические взаимодействия.

Цитохром P450 3A4 (CYP3A4). Ивабрадин метаболизируется только с помощью CYP3A4 и очень слабым ингибитором этого цитохрома. Было обнаружено, что ивабрадин не влияет на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов CYP3A4 (слабых, умеренных и сильных ингибиторов). Ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 склонны к взаимодействию с ивабрадином, что имеет клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетику. Исследование, в ходе которых изучали взаимодействие препаратов, подтвердили, что ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ивабрадина в плазме крови, тогда как индукторы CYP3A4 ее снижают. Увеличение концентрации ивабрадина в плазме крови может повысить риск развития чрезмерной брадикардии (см. Раздел «Особенности применения»).

Противопоказаны комбинации.

Противопоказано одновременное применение ивабрадина с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как противогрибковые препараты, относящиеся к азолов (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. раздел «Противопоказания»). Сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол (200 мг 1 раз в сутки) и джозамицин (по 1 г два раза в сутки) повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия: специальные исследования взаимодействия с участием здоровых добровольцев и пациентов показали, что комбинация ивабрадина с препаратами, снижающими ЧСС, такими как дилтиазем и верапамил, приводит к повышению концентрации ивабрадина (в 2-3 раза по показателю AUC) и дополнительного снижения ЧСС на 5 уд / мин. Одновременное применение ивабрадина с этими лекарственными средствами противопоказано (см. «Противопоказания»).

Нерекомендованных комбинации.

Грейпфрутовый сок: одновременный прием грейпфрутового сока и ивабрадина вдвое увеличивает концентрацию препарата в плазме крови. Поэтому следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Комбинации, требующие осторожности при применении.

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия : одновременное применение ивабрадина с другими ингибиторами умеренного действия (например флуконазолом) может быть начато с дозы 2,5 мг дважды в сутки, если ЧСС в состоянии покоя превышает 70 уд / мин; при этом необходимо контролировать ЧСС.

Индукторы CYP3A4 : индукторы CYP3A4 (например рифампицин, барбитураты, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum)) могут уменьшить концентрацию и активность ивабрадина. Одновременное применение лекарственных средств, индуцируют CYP3A4, может вызвать потребность в коррекции дозы ивабрадина. При одновременном применении ивабрадина в дозе 10 мг два раза в сутки и зверобоя AUC ивабрадина снижается вдвое. Поэтому следует избегать применения зверобоя в период лечения ивабрадином.

Другие комбинации.

Специальные исследования, в ходе которых изучали взаимодействие препаратов, показали отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадина таких лекарственных средств как: ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин), дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, лацидипином), дигоксин и варфарин. Кроме того, ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина и варфарина, а также на фармакодинамику аспирина.

В клинических исследованиях ИИИ фазы ивабрадин регулярно применяли с ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина II, β-блокаторами, диуретиками, антиальдостеронового препаратами, нитратами короткого и длительного действия, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, фибратами, ингибиторами протонной помпы, пероральных противодиабетических средств, аспирином и другими антикоагулянтами; при этом никаких проблем безопасности не отмечалось.

особенности применения

Особые предостережения.

Недостаточный благоприятное влияние на клинические результаты лечения пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией. Раеном показан только для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии, так как лечение ивабрадином не продемонстрировали благоприятного влияния на снижение риска сердечно-сосудистых явлений (например инфаркта миокарда или летальному исходу из-за сердечно-сосудистые патологии)

(См. Раздел «Фармакологические»).

Измерение ЧСС. Учитывая возможность существенного колебания ЧСС при определении ЧСС в состоянии покоя перед началом лечения Раеном и в случае необходимости проведения титрации дозы у пациентов, принимающих ивабрадин, следует проводить серийные измерения ЧСС, ЭКГ или круглосуточный амбулаторный мониторинг. Это также касается пациентов с низкой ЧСС, особенно если ЧСС снижается до уровня менее 50 уд / мин, или после уменьшения дозы (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Аритмии. препарат Раеном не предназначен для лечения или профилактики аритмий и может терять эффективность при возникновении у пациента тахиаритмии (желудочковой или суправентрикулярной). Итак, Раеном не рекомендуется применять пациентам с фибрилляцией предсердий и другими видами аритмий, которые влияют на функцию синусового узла.

У пациентов, принимающих Раеном, повышается риск развития фибрилляции предсердий (см. Раздел «Побочные реакции»). Фибрилляция предсердий возникает чаще у пациентов, одновременно принимающих амиодарон или сильнодействующие антиаритмические лекарственные средства I класса. Во время лечения Раеном рекомендуется регулярный клинический мониторинг за состоянием пациентов на предмет фибрилляции предсердий (устойчивой или пароксизмальной), с проведением ЭКГ-мониторинга, если это клинически обосновано (ухудшение симптомов стенокардии, пальпитация, нерегулярный пульс).

Пациенты должны быть предупреждены о признаках и симптомах фибрилляции предсердий и проинформированы о необходимости сообщать врачу о их возникновения.

Если во время лечения возникает фибрилляция предсердий, следует тщательно взвесить целесообразность продолжения терапии препаратом Раеном с учетом соотношения пользы и риска.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью, нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса) и желудочковой десинхронизацией должны находиться под тщательным наблюдением.

Пациенты с AV-блокадой II степени. Раеном не рекомендуется пациентам с AV-блокадой

II степени.

Пациенты с низкой частотой сердечных сокращений. Не следует назначать Раеном пациентам, у которых ЧСС в состоянии покоя до начала лечения составляет <70 уд / мин (см. Раздел «Противопоказания»).

Если во время терапии происходит устойчивое снижение ЧСС в состоянии покоя до <50 уд / мин или у пациента возникают симптомы, которые являются проявлениями брадикардии (головокружение, слабость, гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить или прекратить лечение, если ЧСС остается менее 50 уд / мин или симптомы брадикардии продолжаются (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Комбинация с блокаторами кальциевых каналов. Одновременное применение препарата Раеном с блокаторами кальциевых каналов, которые уменьшают ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано (см. Разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сообщений об опасности применения комбинации препарата Раеном с нитратами и дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов (такими как амлодипин) не поступало. Дополнительная эффективность ивабрадина в комбинации с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов не установлена ​​(см. Раздел «Фарм