Прадакса 110 мг капсулы №60

Прадакса (Pradaxa) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: дабигатрана этексилата;

1 капсула содержит:

• дабигатрана этексилата (в виде мезилата) 110 мг;

другие составляющие: акация, кислота винная, гипромелоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза;

оболочка капсулы: каррагинан (Е 407), калия хлорид, титана диоксид (E 171), индигокармин  (E 132), гипромеллоза, вода очищенная;

надпись на капсуле чернилами черного цвета SW-9008: шеллак, спирт бутиловый, спирт изопропиловый, железа оксид черный (Е 172), вода очищенная, пропиленгликоль (Е 1520), спирт этиловый безводный, раствор аммония концентрированный, гидроксид калия.

Лекарственная форма

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства: продолговатые капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы (размер 1) с непрозрачной крышечкой светло-голубого цвета с символом компании Берингер Ингельхайм черного цвета и непрозрачным светло-голубого цвета телом капсулы с символом черного цвета «R110».

Фармакотерапевтическая группа

Антитромботические агенты. Прямые ингибиторы тромбина.

Код ATХ B01A E07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм деяния. Дабигатрана этексилат относится к низкомолекулярным пролекарствам, не проявляющим фармакологической активности. После перорального приема дабигатрана этэксилат быстро всасывается и превращается в дабигатран путем катализируемого эстеразой гидролиза в плазме и печени. Дабигатран является сильным конкурентным обратным прямым ингибитором тромбина и главным активным веществом в плазме.

Поскольку тромбин (серин-протеаза) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свертывания крови, то его угнетение предотвращает развитие тромба. Дабигатран ингибирует свободный тромбин, фибриносвязанный тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

Фармакодинамические воздействия. Существует четкая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и степенью антикоагулянтного эффекта согласно II фазе исследований. Дабигатран продлевает тромбиновое время (ТЧ), ЧЗК и АЧТВ.

Количественный тест на калиброванное разведенное тромбиновое время (рТЧ) придает приблизительное значение концентрации дабигатрана в плазме, которое можно сопоставить с ожидаемым. Если результат теста на калиброванное разведенное тромбиновое время (рТЧ) находится на уровне или ниже предела количественного определения, следует рассмотреть дополнительные коагуляционные тесты (ТЧ, ЧПК и АЧТВ).

ЧПК может обеспечить непосредственное измерение активности прямых тромбиновых ингибиторов.

Тест АЧТВ является широко распространенным и обеспечивает приблизительный показатель антикоагулянтной интенсивности, достигаемый дабигатраном. Однако тест АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не подходит для точного количественного определения антикоагулянтного воздействия, особенно при высоких плазменных концентрациях дабигатрана. Хотя высокие значения АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью, они указывают на антикоагулянтный эффект у пациента.

Клиническая эффективность и безопасность. В ходе клинических исследований продемонстрировано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг 2 раза в сутки не уступает варфарину при предотвращении инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с пониженным риском внутримозгового кровотечения. Доза дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки значительно снижает риск ишемического и геморрагического инсульта, смерти сосудистых заболеваний, внутримозгового кровоизлияния и общего кровотечения по сравнению с варфарином. Частота массивных кровотечений при данных дозировках была сравнима с таковой при применении варфарина. Частота инфарктов миокарда при применении этексилата дабигатрана в дозе 110 мг и 150 мг два раза в сутки по сравнению с таковой при применении варфарина практически не увеличивалась (отношение рисков 1,29; р=0, 0929 и отношение рисков 1,27; р=0,1240 соответственно). Существенным положительным влиянием дабигатрана этексилата по сравнению с варфарином является улучшение мониторинга МНВ.

Данные неинтервенционных исследований

В ходе неинтервенционного исследования (GLORIA-AF) проспективно (во время второй фазы) собирали данные по безопасности и эффективности у пациентов с впервые выявленной неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП), получавших дабигатрана этексилат в условиях реальной жизни. Исследование включало 4859 пациентов, получавших дабигатрана этексилата (55% получали дозу 150 мг два раза в сутки, 43% - 110 мг два раза в сутки, 2% - 75 мг два раза в сутки). За пациентами наблюдали в течение 2 лет. Средние показатели CHADS2 и HAS-BLED составили 1,9 и 1,2 соответственно. Средний период наблюдения во время лечения равнялся 18,3 месяца. Большие кровотечения наблюдались в 0,97 случае на 100 пациенто-лет. Угрожающие жизни кровотечения были зарегистрированы в 0,46 случае на 100 пациенто-лет, внутричерепное кровотечение — в 0, 17 случаев на 100 пациенто-лет и желудочно-кишечные кровотечения — в 0,60 случае на 100 пациенто-лет. Инсульт наблюдался в 0,65 случае на 100 пациенто-лет.

Эти наблюдения в условиях реальной жизни согласуются с профилем безопасности и эффективности этексилата дабигатрана, установленным в исследовании RE-LY при применении по указанному показанию.

Кроме того, при неинтервенционном исследовании [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157–164] у более чем 134 000 пожилых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) в США (эквивалент более 37 500 пациенто-летних наблюдений в ходе терапии) дабигатрана этиксилат (0,4 %) р/д, 16% пациентов, получавших 75 мг 2 р/д) был связан с уменьшенным риском ишемического инсульта (отношение рисков 0,80; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,67–0,96), внутричерепного кровоизлияния (отношение рисков 0,34; ДИ 0,26–0,46) и смертности (отношение рисков 0,86; ДИ 0,77–0,96), а также повышенным риском желудочно-кишечного кровотечения (отношение рисков 1,28) ДИ 1,14–1,44) по сравнению с варфарином. При сравнении показателей риска массивного кровотечения разницы не было (отношение рисков 0,97; ДИ ​​0,88-1,07).

Пациенты, перенесшие чрескожную коронарную ангиопластику (ЧКА) со стентированием

Проспективное рандомизированное открытое исследование (фаза IIIb) с маскировкой конечных точек (PROBE), целью которого была оценка двойной терапии с использованием этексилата дабигатрана (в дозе 110 мг или 150 мг два раза в сутки) плюс клопидогрель или тикагрелор (антагонист P2Y1 тройной терапией варфарином (с корректировкой до МНВ 2,0–3,0) плюс клопидогрель или тикагрелор и аспирин, проведено с участием 2725 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ТКА со стентированием (RE-DUAL PCI). Пациенты были рандомизированы в группу двойной терапии с применением этексилата дабигатрана в дозе 110 мг два раза в сутки, группы двойной терапии с применением этексилата дабигатрана в дозе 150 мг два раза в сутки или тройной терапии варфарином. Пациенты пожилого возраста за пределами Соединенных Штатов (в возрасте от 80 лет для всех стран и от 70 лет для Японии) были рандомизированы для получения двойной терапии с применением этексилата дабигатрана в дозе 110 мг или терапии варфарином. Первоначальной конечной точкой была комбинированная конечная точка обширных кровотечений на основе определения ISTH (Международного общества тромбоза и гемостаза) или клинически значимых небольших кровотечений.

Частота достижения первичной конечной точки составляла 15,4% (151 пациент) в группе двойной терапии с применением этексилата дабигатрана в дозе 110 мг по сравнению с 26,9% (264 пациента) в группе тройной терапии варфарином (ВР 0,52; 95%). 0,42, 0,63;P<0,0001 для не меньшей эффективности и P<0,0001 для более высокой эффективности) и 20,2% (154 пациента) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг по сравнению с 25,7% (196 пациентов) в соответствующей группе тройной терапии варфарином (ВР 0,72; 95% ДИ 0,58, 0,88; P<0,0001 для не меньшей эффективности и P=0,002 для более высокой эффективности). По результатам описательного анализа частота обширных кровотечений по шкале TIMI (тромболизис при инфаркте миокарда) была ниже в обеих группах двойной терапии с применением этексилата дабигатрана, чем в группе тройной терапии варфарином: 14 явлений (1,4%) в группе двойной терапии с применением этексилата дабигатрана в дозе 110 мг по сравнению с 37 явлениями (3,8%) в группе тройной терапии варфарином (ВР 0,37; 95; ДИ 0,20, 0,68;P=0,002) и 16 явлений (2,1%) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг по сравнению с 30 явлениями (3,9%) в соответствующей группе тройной терапии варфарином (ВР 0,51; 95% ДИ 0,28, 0,93; P=0,03). В обеих группах двойной терапии с применением этексилата дабигатрана была отмечена более низкая частота внутричерепного кровоизлияния, чем в соответствующей группе тройной терапии варфарином: 3 явления (0,3%) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе ,0%) в группе тройной терапии варфарином (ВР 0,30; 95% ДИ 0,08, 1.07; P=0,06) и 1 явление (0, 1%) в группе двойной терапии с применением этексилата дабигатрана в дозе 150 мг по сравнению с 8 явлениями (1,0%) в соответствующей группе тройной терапии варфарином (ВР 0,12; 95% ДИ 0,02, 0,98; P= 0,047). По частоте достижения комбинированной конечной точки эффективности по случаям смерти, тромбоэмболических явлений (инфаркта миокарда, инсульта и системной эмболии) или неплановой реваскуляризации обе группы двойной терапии с применением дабигатрана этексилата совокупно не уступали группе тройной терапии 3 соответственно, ВР 1,04;95% ДИ 0,84, 1,29;P=0,0047 для не меньшей эффективности). Не было отмечено статистических различий в отдельных компонентах конечных точек эффективности между какой-либо из групп двойной терапии с использованием дабигатрана этексилата и группой тройной терапии варфарином.

Клинические исследования по предотвращению тромбоэмболии у пациентов с механическим клапаном сердца

В ходе клинических исследований у пациентов, недавно перенесших операции по замене механического клапана сердца (например, во время стационарного лечения), и пациентов, перенесших операцию по замене механического клапана сердца более 3 месяцев назад, было выявлено увеличение тромбоэмболических осложнений (главным образом инсульты и тромбозы искусственного клапана с клиническими проявлениями и/или бессимптомные) и больше случаев кровотечений при лечении этексилатом дабигатрана по сравнению с варфарином. У пациентов в ранний послеоперационный период массивные кровотечения проявляются в основном в виде геморрагического экссудата в полости перикарда, особенно у пациентов, начинавших применение этексилата дабигатрана (например, на 3 день) после операции по замене клапана сердца (см. раздел «Противопоказания»).

Фармакокинетика.

После перорального применения дабигатрана этэксилат быстро и полностью превращается в дабигатран, являющийся активной формой в плазме. Превращение пролекарственного средства этексилата дабигатрана путем катализируемого эстеразой гидролиза в активное вещество дабигатран является доминантной метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после перорального приема этексилата дабигатрана составляла примерно 6,5%.

После перорального применения этексилата дабигатрана фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме характеризуется быстрым увеличением концентрации с достижением C _max через 0,5-2 часа после применения.

Всасывание. Оцененное в ходе исследования постоперационное всасывание этексилата дабигатрана через 1–3 ч после хирургической операции было относительно низким по сравнению с абсорбцией у здоровых добровольцев и показало ровный профиль AUC без высоких пиковых концентраций в плазме. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 6 ч после применения в послеоперационный период вследствие сопутствующих факторов, таких как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство независимо от пероральной формы лекарственного средства. Дополнительное исследование показало, что медленное и отсроченное всасывание обычно наблюдается только в день хирургической операции. В последующие дни всасывание дабигатрана быстро, с пиковой концентрацией в плазме крови, которая достигается через 2 ч после применения препарата.

Пища не влияет на биодоступность этексилата дабигатрана, но задерживает время достижения максимальной концентрации в плазме на 2 часа.

C _max и AUC были пропорциональны дозе.

Биодоступность при пероральном применении может быть увеличена на 75% после применения одной дозы и на 37% при стабильном состоянии по сравнению с таковой при применении лекарственной формы в виде капсул, когда пеллеты применялись без гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) в ​​составе оболочки капсулы. Поэтому следует всегда сохранять целостность ГПМЦ-капсул при клиническом применении для предотвращения непреднамеренного повышения биодоступности этексилата дабигатрана (см. Способ применения и дозы).

Деление. Наблюдалось низкое (34–35%), независимое от концентрации связывания дабигатрана с белками плазмы человека. Объем распределения дабигатрана 60-70 л превышал объем общей жидкости организма, указывая на умеренное распределение дабигатрана в тканях.

Биотрансформация.Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после введения однократной дозы радиомеченого дабигатрана здоровым добровольцам мужского пола. После введения радиоактивный дабигатран главным образом выводился с мочой (85%). Выведение с калом составляло 6% введенной дозы. Восстановление исходной радиоактивности до уровня 88-94% происходило через 168 часов после приема дабигатрана. Дабигатран конъюгируется, формируя фармакологически активные ацилглюкурониды. Существуют четыре позиционных изомера, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-ацилглюкурониды, каждый составляет менее 10% общего дабигатрана в плазме. Следы других метаболитов можно выявить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран главным образом выводится в неизмененном виде с мочой со скоростью примерно 100 мл/мин,

Вывод

Концентрация дабигатрана в плазме крови снижается биэкспоненциально со средним конечным периодом полувыведения 11 часов у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократных доз терминальный период полувыведения составлял около 12–14 часов. Период полувыведения не зависел от дозы. Период полувыведения удлиняется при понижении функции почек (см. таблицу 1).

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность. В фазе I исследований распределение (AUC) дабигатрана после перорального применения было примерно в 2,7 раза выше у добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CrCl) 30–50 мл/мин) по сравнению с таковыми у добровольцев без почечной недостаточности. У небольшого количества добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CrCl) 10–30 мл/мин) распределение (AUC) дабигатрана было примерно в 6 раз выше и период полувыведения примерно в 2 раза длиннее по сравнению с таковым у добровольцев без почечной недостаточности (см. · разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Таблица 1

Период полувыведения дабигатрана в зависимости от функции почек

Уровень гломерулярной фильтрации (клиренс креатинина), мл/мин	Период полувыведения, часы (gCV %; интервал)
≥ 80	13,4 (25,7 %; 11,0–21,6)
≥ 50– <80	15,3 (42,7 %; 11,7–34,1)
≥ 30– <50	18,4 (18,5%; 13,3–23,0)
<30	27,2 (15,3 %; 21,6–35,0)

Кроме того, экспозиция дабигатрана (в точке минимума и пика) оценивалась в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании с участием пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина (CrCl) 15–30 мл мг дважды в день.

В результате этого режима применения средняя геометрическая концентрация в точке минимума, измеренная непосредственно перед приемом следующей дозы, составляла 155 нг/мл (гКВ 76,9%), а средняя геометрическая пиковая концентрация, измеренная через два часа после приема последней дозы, равнялась 202 нг /мл (гКВ 70,6%).

Клиренс дабигатрана при гемодиализе исследовался с участием 7 пациентов с терминальной стадией заболевания почек (ТСХН) без фибрилляции предсердий. Диализ проводился со скоростью диализата 700 мл/мин в течение 4 часов и со скоростью кровотока или 200 мл/мин, или 350–390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана на 50% и до 60% соответственно. Количество вещества, выводимого с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижается с понижением концентрации в плазме крови. Процедура не влияла на взаимоотношение фармакодинамика/фармакокинетика.

Пациенты пожилого возраста. В фазе I специального фармакокинетического исследования у пациентов пожилого возраста наблюдалось увеличение AUC с 40% до 60% и _Cmax более чем на 25% по сравнению с таковым у молодых пациентов. Влияние возраста на распределение дабигатрана подтверждено в ходе исследования RE-LY: примерно на 31% выше концентрация у пациентов ≥ 75 лет и примерно на 22% ниже у пациентов < 65 лет по сравнению с такими показателями у пациентов в возрасте от 65 до 75 лет (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность. Не наблюдалось изменений в распределении дабигатрана у 12 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (классификация Чайлда – Пью, класс В) по сравнению с 12 контрольными пациентами (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Масса тела. Концентрация дабигатрана была примерно на 20% ниже у пациентов с массой тела > 100 кг по сравнению с таковой у пациентов с массой тела 50–100 кг. Большинство (80,8%) добровольцев были в категории ≥ 50 кг и < 100 кг без обнаружения четкой разницы в концентрации дабигатрана (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Ограничены данные по категории пациентов с массой тела <50 кг.

Пол. Распределение активного вещества в ходе исследований по предотвращению венозных тромбоэмболических осложнений было на 40%-50% выше у пациентов женского пола; Коррекция дозы не рекомендуется. Пациенты женского пола с фибрилляцией предсердий имели в среднем на 30% более высокие концентрации во время и после применения. Коррекция дозы не рекомендуется (см. «Способ применения и дозы»).

Расовая принадлежность. В фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрана отсутствует клинически значимая межэтническая разница у пациентов европеоидной, негроидной рас, латиноамериканского, японского или китайского происхождения.

Фармакокинетические взаимодействия. Исследования взаимодействия in vitro не показали подавление или индуцирование главных изоэнзимов цитохрома Р450. Это было подтверждено исследованиями in vitro с участием здоровых добровольцев, у которых не наблюдалось никаких взаимодействий между дабигатраном и такими активными субстанциями, как аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаимодействие Р-gp транспортера) и диклофенак (CYP2С9).

Клинические свойства.

Показания

Первичное предотвращение венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава.

Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с одним или более факторами риска, такими как: перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст ≥ 75 лет, сердечная недостаточность (Нью-Йоркская ассоциация ), класс ≥ II), сахарный диабет или артериальная гипертензия.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ) и предотвращение рецидивирующих ТГВ и ЛЭ у взрослых.

Противопоказания Прадаксы

• Известна повышенная чувствительность к дабигатрану или дабигатрану этексилата, или к любому из ингредиентов препарата.
• Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).
• Активны клинически значимые кровотечения.
• Повреждение или состояние, которое рассматривается как существенный фактор риска значительных кровотечений, в частности текущая или недавняя желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, хирургическая операция на спинном мозге или офтальмологическая хирургическая операция , известное или подозреваемое эзофагеальное варикозное расширение сосудов, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или значительные интраспинальные или интрацеребральные сосудистые патологии.
• Одновременное применение любого антикоагулянтного лекарственного средства, такого как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан). за исключением специфических условий, в частности случаев перехода с или на антикоагулянтную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы»), когда НФГ применяют в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера, или когда НФГ применяют в течение катетерной абляции при фибрилле предсердий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Нарушение функции печени или заболевание печени, что может повлиять на выживание.
• Одновременное лечение с сильными ингибиторами Р-gp: системный кетоконазол, циклоспорин, итраконазол, дронедарон и комбинация с фиксированной дозой глекапревир/пибрентасвир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Искусственный клапан сердца, требующий антикоагулянтной терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Взаимодействие транспортера.

Дабигатрана Этексилат является субстратом для транспортера Р-gp. Одновременное применение ингибиторов Р-gp (см. таблицу 2) ожидаемое приведет к повышению концентрации дабигатрана в плазме крови. Если не указано иное, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (по признакам кровотечения или анемии) при одновременном применении дабигатрана и сильных ингибиторов Р-gp. Возможно уменьшение дозы дабигатрана при применении в комбинации с некоторыми ингибиторами Р-gp (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Таблица 2

Взаимодействие транспортера

Ингибиторы Р-gp
Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)
Кетоконазол	Кетоконазол повышает общее значение AUC 0-∞ и C max дабигатрана в 2,38 раза и 2,35 раза соответственно после перорального приема дозы 400 мг и в 2,53 раза и 2,49 раза соответственно после многократного перорального приема 400 мг кетоконазола в сутки.
Droneheads	При одновременном применении этексилата дабигатрана и дронедарона общие значения AUC 0-∞ и C max дабигатрана повышались примерно в 2,4 раза и в 2,3 раза соответственно после многократных доз 400 мг дронедарона дважды в сутки и примерно в 2,1 раза и в 1 9 раза соответственно после разовой дозы 400 мг.
Итраконазол и циклоспорин	Учитывая результаты in vitro, ожидается эффект, подобный таковому при применении кетоконазола.
Глекапревир/пибрентасвир	Одновременное применение этексилата дабигатрана с комбинацией фиксированной дозы ингибиторов Р-gp глекапревира/пибрентасвира увеличивает влияние дабигатрана и может повысить риск кровотечения.
Одновременное применение не рекомендуется
Такролимус	Выяснено in vitro , что такролимус имеет такой же уровень ингибирующего эффекта на Рgp, как и итраконазол и циклоспорин. Не было клинически исследовано применение этексилата дабигатрана с такролимусом. Однако ограниченные клинические данные по применению с другим Р-gp субстратом (эверолимус) позволяют предположить, что ингибирование P-gp такролимусом слабее, чем сильными ингибиторами Р-gp.
Необходима осторожность при одновременном применении (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»)
Верапамил	При одновременном применении этексилата дабигатрана (150 мг) и верапамила для перорального применения C max и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени приема и лекарственной формы верапамила (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). приеме первой дозы верапамила с немедленным высвобождением, применявшейся за час до приема дабигатрана этексилата (увеличение C max примерно в 2,8 раза и AUC примерно 2,5 раза). Эффект постепенно уменьшался при приеме верапамила с длительным высвобождением (увеличение C max примерно в 1,9 раза и AUC – примерно в 1,7 раза) или введении многократных доз верапамила (увеличение C maxприблизительно в 1,6 раза и AUC примерно в 1,5 раза). Значительного взаимодействия не наблюдалось при приеме верапамила через 2 ч после приема дабигатрана этексилата (увеличение C max примерно в 1,1 раза и AUC примерно в 1,2 раза). Это объясняется полным всасыванием дабигатрана через 2 часа.
Амиодарон	При одновременном применении этексилата дабигатрана с разовой дозой амиодарона 600 мг объем и скорость всасывания амиодарона и его активного метаболита диэтаноламина (DEA) не изменялись существенно. Площадь под кривой концентрация-время (AUC) и C max увеличились примерно в 1,6 раза и 1,5 раза соответственно. Учитывая длительный период полувыведения амиодарона, возможность взаимодействия может существовать несколько недель после прекращения применения амиодарона (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Хинидин	Хинидин применяли в дозе 200 мг каждые 2 ч до общей дозы 1000 мг. Дабигатрана Этэксилат применяли 2 раза в день в течение 3 дней, на 3-й день – с или без хинидина. AUC τ,ss и C max,ss дабигатрана увеличились в целом в 1,53 раза и 1,56 раза соответственно при одновременном применении хинидина (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Кларитромицин	При одновременном применении кларитромицина (500 мг 2 раза в день) с дабигатраном этиксилатом здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение AUC примерно в 1,19 раза и C max примерно в 1,15 раза.
Тикагрелор	При одновременном применении добигатрана этиксилата 75 мг с высокой начальной дозой тикагрелора 180 мг AUC и C max дабигатрана повышались в 1,73 раза и 1,95 раза соответственно. После многократной дозы тикагрелора (90 мг дважды в день) экспозиция дабигатрана повышалась в 1,56 раза и 1,46 раза для AUC и C max соответственно. AUC и C maxдабигатрана в 1,49 раза и 1,65 раза соответственно по сравнению с таковыми в случае применения только дабигатрана этексилата. Когда высшую начальную дозу 180 мг тикагрелора применяли через 2 ч после применения 110 мг этексилата дабигатрана (в равновесной концентрации), повышение AUC τ,ss и C max,ss дабигатрана было уменьшено до 1,27 раза и 1,23 раза соответственно по сравнению с такими при применении только дабигатрана этексилата. Такое смешанное применение рекомендуется для начала применения тикагрелору в самой начальной дози.Супутне применения 90 мг тикагрелору два раза в сутки (поддерживающая доза) с 110 мг дабигатрана этексилат увеличивает AUC τ, ss и C max, ss дабигатрана в 1,26 раза и 1,29 раза соответственно по сравнению с таковыми в случае применения только дабигатрана.
Посаконазол	Посаконазол также ингибирует P-gp в известной степени, но не был клинически исследован. Следует проявлять осторожность, когда Прадакс принимают совместно с посаконазолом.
Индукторы Р-gp
Следует избегать одновременного применения.
Рифампицин, экстракт зверобоя (зверобой продырявленный), карбамазепин или фенитоин	При одновременном применении возможно снижение концентраций дабигатрана. Передозировка рифампицина дозой 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней снижает общую Cmax дабигатрана и общее распределение на 65,5 и 67% соответственно. Индуцирующее влияние снизилось, что привело к распределению дабигатрана, близкого к стандартному, на 7 день после прекращения терапии рифампицином. Дальнейшее увеличение биодоступности не наблюдалось после следующих 7 дней.
Ингибиторы протеазы, такие как ритонавир
Одновременное применение не рекомендуется
Ритонавир и его комбинации с другими ингибиторами протеазы	Воздействуют на Р-gp (и как ингибиторы, и как индукторы). Они не исследовались и потому не рекомендуются для одновременного применения с Прадаксой.
Р-gp субстрат
Дигоксин	В ходе исследования, проведенного с участием 24 здоровых добровольцев, при одновременном применении Прадаксы и дигоксина не наблюдалось никаких изменений показателей дигоксина и клинически значимых изменений в распределении дабигатрана.

Антикоагулянты и лекарства, противодействующие агрегации тромбоцитов.

Лекарственные средства, терапия которыми не исследовалась или опыт применения которых ограничен и которые могут повысить риск кровотечений при одновременном применении с препаратом Прадакса: антикоагулянты, такие как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) и производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), и антагонисты витамина К, ривароксабан и другие пероральные антикоагулянты (см. раздел «Противопоказания»), лекарственные средства, противодействующие агрегации тромбоцитов, такие как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, празугрель, тикагрелор, декстран и сульф. применение»).

Согласно ограниченным данным исследования RE-LY у пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение других пероральных или парентеральных антикоагулянтов с дабигатраном этексилатом и варфарином повышает количество случаев значительных кровотечений примерно в 2,5 раза, главным образом при переходе с одного антикоагулянта на другой (см. См. раздел «Противопоказания»).

НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера или в течение катетерной абляции при фибрилляции предсердий (см. «Противопоказания»).

Таблица 3

Взаимодействие с антикоагулянтами и лекарственными средствами, противодействующими агрегации тромбоцитов

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)	Применение НПВП в течение короткого времени для периоперационной аналгезии не было связано с повышением риска кровотечения при одновременном применении с дабигатраном этексилатом. При длительном применении в ходе исследования НПВП с дабигатраном этиксилатом и варфарином повышается риск кровотечения примерно на 50%.
Клопидогрель	У молодых здоровых добровольцев мужского пола одновременное применение этексилата дабигатрана и клопидогреля не вызывало пролонгации времени капиллярного кровотечения по сравнению с таковым при монотерапии клопидогрелем. К тому же AUC τ,ss и C max,ss дабигатрана и влияние дабигатрана на угнетение агрегации тромбоцитов остаются неизменными по сравнению с таковыми при комбинированной терапии и соответствующей монотерапии. При применении 300 мг или 600 мг клопидогреля AUC τ,ss и Cmax,ss дабигатрана увеличивались примерно на 30–40% (см. раздел «Особенности применения»).
Ацетилсалициловая кислота	Данные исследований свидетельствуют, что одновременное применение ацетилсалициловой кислоты (АСК) с дабигатраном этиксилатом в дозе 150 мг 2 раза в сутки может повысить риск массивных кровотечений с 12% до 18% или 24% (в дозе АСК 81 мг или 325 мг соответственно) (см. .раздел «Особенности применения»).
Низкомолекулярные гепарины	Одновременное применение низкомолекулярных гепаринов, таких как эноксапарин и дабигатрана этиксилата не исследовалось. После перехода с 3-дневной терапии эноксапарином 40 мг 1 раз в сутки через 24 ч после приема последней дозы эноксапарина распределение дабигатрана было несколько ниже, чем после применения только дабигатрана этексилата (разовая доза 220 мг). Высшая анти-FXa/FIIa активность наблюдалась после применения этексилата дабигатрана с претерапией эноксапарином по сравнению с таковой при лечении только этексилатом дабигатрана. Это происходит вследствие остатка эффекта лечения эноксапарином и не является клинически значимым. Претерапия эноксапарином не влияла на другие антикоагулянтные тесты дабигатрана.

Таблица 4

Другие взаимодействия

Одновременное применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОС) или селективных ингибиторов обратного захвата норепинефрина (СИОН).
СИЗЗС и СИЗОН	СИОЗС и СИЗОН повышают риск кровотечения во время исследования во всех группах лечения.
Вещества, влияющие на желудочный рН
Пантопразол	При одновременном применении Прадаксы в комбинации с пантопразолом наблюдалось уменьшение AUC дабигатрана примерно на 30%. В ходе клинических испытаний пантопразол и другие ингибиторы протонной помпы (ИПП) принимали вместе с Прадаксой. Одновременное применение ИПП не снижало эффективности препарата Прадакса.
Ранитидин	Одновременное применение ранитидина и Прадаксы не оказывало клинически важного влияния на объем всасывания дабигатрана.

Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем этексилата дабигатрана и дабигатрана.

Эбиксилат и дабигатран не действуют на метаболизм системы цитохрома P450 и не имеют in vitro никакого влияния на ферменты цитохрома P450. Поэтому не ожидается взаимодействия этексилата дабигатрана или дабигатрана с соответствующими лекарственными средствами.

Особенности применения препарата

Риск кровотечения. Препарат Прадакса следует с осторожностью применять при состояниях с высоким риском кровотечения или при одновременном применении лекарственных средств, влияющих на гемостаз путем угнетения агрегации тромбоцитов. Кровотечение может возникнуть в любом месте при лечении препаратом Прадакса. При снижении уровня гемоглобина по невыясненным причинам и/или гематокриту или снижению артериального давления следует исследовать наличие кровотечений.

При возникновении угрозы жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, специфический препарат обратного действия Праксбайнд (идаруцизумаб) доступен для назначения.

В ходе клинических исследований применение Прадакса ассоциировалось с высокими уровнями массивных желудочно-кишечных кровотечений. Повышенный риск наблюдался у пациентов пожилого возраста (≥75 лет) при применении препарата 150 мг 2 раза в сутки. Дополнительные факторы риска (см. также таблицу 5) включают сопутствующее применение с ингибиторами агрегации тромбоцитов, такими как клопидогрель и ацетилсалициловая кислота (АСК), или с нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (НПЗЛС), как и присутствие эзофагута, эзофагута.

Факторы риска

Таблица 5

Факторы, которые могут повысить риск кровотечения

Фармакодинамические и кинетические факторы	Возраст ≥ 75 лет
Факторы повышения уровня дабигатрана в плазме крови	Значительные Умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина 30–50 мл/мин). Сильные ингибиторы Рgp (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение от легких до умеренных ингибиторов Р-gp (таких как амиодарон, верапамил, хинидин и тикагрелор см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Незначительные Низкая масса тела (<50 кг).
Фармакодинамические взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)	Ацетилсалициловая кислота и другие ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как клопидогрель. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). СИОС или СИЗН. Другие лекарственные средства, которые могут усугублять гемостаз.
Заболевание/процедуры с риском кровотечений	Врожденные или приобретенные нарушения свертывания крови. Тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов. Недавняя биопсия или массивная травма. Бактериальный эндокардит. Эзофагит, гастрит или гастроэзофагеальный рефлюкс.

Данные по категории пациентов с массой тела < 50 кг ограничены (см. раздел «Фармакокинетика»).

Предупредительные меры и управление рисками кровотечений

Относительно предупреждения развития геморрагических осложнений см. См. раздел «Передозировка».

Оценка преимуществ и рисков

Повреждения, состояния, процедуры и/или фармакологическая терапия (например НПВП, антиагрегационными препаратами, СИЗОС и СИЗОН, см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), что значительно повышают риск значительных кровотечений, требуют тщательной оценки преимуществ и рисков Прадакс следует применять только в случае, когда преимущества преобладают риски кровотечений.

Тщательное наблюдение

Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение по поводу возникновения признаков кровотечения или анемии в течение лечения, особенно при сочетании факторов риска (см. таблицу 5 выше).

Следует проявлять осторожность при одновременном применении с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторы Р-gp) и при появлении кровотечения, в частности у пациентов со средней и умеренной почечной недостаточностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рекомендовано тщательное клиническое наблюдение по поводу возникновения признаков кровотечения при одновременном лечении нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Прекращение применения препарата Прадакса

Пациенты, у которых развилась ОПН, должны прекратить применение Прадаксы (см. раздел «Противопоказания»).

При возникновении тяжелого кровотечения следует прекратить лечение, исследовать источник кровотечения и рассмотреть возможность использования специфического препарата обратного действия.

Снижение дозы

Следует рассмотреть или рекомендовать снижение дозы, как указано в разделе «Способ применения и дозы».

Применение ингибиторов протонной помпы (ИПП)

Для предотвращения желудочно-кишечных кровотечений можно рассмотреть целесообразность применения ингибиторов протонной помпы (ИПП).

Лабораторные параметры коагуляции

Хотя Прадакс в целом не нуждается в антикоагулянтном мониторинге, определение антикоагулянтного воздействия, связанного с дабигатраном, может быть полезным для выявления чрезмерно высокого распределения дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска.

Разведенное тромбиновое время (рТЧ), время свертывания крови (ЧОК) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) могут предоставить полезную информацию, но результаты следует интерпретировать с осторожностью по причине межтестовых колебаний (см. раздел «Фармакодинамика»). В таблице 6 приведены нижние пороговые значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений (см. раздел «Фармакодинамика»). Тест МНВ (международное нормализованное отношение) недостоверен у пациентов, применяющих Прадаксу: наблюдались ложноположительные повышения МНВ. Поэтому тест МНО не следует проводить.

Таблица 6

Пороговые значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений

Тест	Показания
	первичное предотвращение ВТЭ в ортопедической хирургии	предотвращение ИНФП, ТГВ/ЛЕ
рТЧ [нг/мл]	> 67	> 200
ЧОК [х-кратный верхний предел нормы]	данные отсутствуют	> 3
АЧТВ [х-кратный верхний предел нормы]	> 1,3	> 2
MNV	не нужно проводить	не нужно проводить

Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта

Применение фибринолитических средств для лечения острого ишемического инсульта может быть рассмотрено, если результаты анализа рТЧ, ЭСТ или АЧТВ не превышают верхний предел нормы (ВМН) в соответствии с местными референтными значениями.

Хирургическое и оперативное вмешательство. Пациенты, применяющие Прадакс и проходящие хирургические или инвазивные процедуры, имеют повышенный риск кровотечения. Поэтому хирургическое вмешательство может потребовать временного прекращения применения Прадакса.

Пациенты могут применять препарат Прадакса при кардиоверсии. Данные о применении препарата Прадакса 110 мг 2 раза в сутки пациентам с фибрилляцией предсердий при катетерной абляции отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Следует обращать внимание на временное прекращение лечения для хирургического вмешательства и обеспечить мониторинг антикоагуляции. Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может длиться дольше (см. раздел Фармакокинетика). Следует соблюдать осторожность при любых процедурах. В таких случаях тест на коагуляцию (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакодинамика») может помочь определить, есть ли нарушение гемостаза.

Неотложная хирургия или срочные процедуры. Применение Прадаксы следует временно прекратить. Когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, специфический препарат обратного действия ПРАКСБАЙНД (идаруцизумаб) доступен для назначения.

Возвратное действие к терапии дабигатраном вызывает тромботический риск у пациентов. Применение Прадаксы можно восстановить через 24 ч после введения ПРАКСБАЙНДА (идаруцизумаба), если пациент является клинически стабильным и был достигнут адекватный гемостаз.

Хирургическое и оперативное вмешательство при подострых состояниях. Применение Прадаксы следует временно прекратить. Хирургическое или оперативное вмешательство следует отложить по меньшей мере на 12 часов после последнего приема дабигатрана, если это возможно. Если хирургическое вмешательство нельзя отложить, риск кровотечения может быть увеличен. Следует учесть риск кровотечения и срочность вмешательства перед применением.

Плановая операция. Если возможно, применение Прадаксы следует прекратить не менее чем за 24 часа до инвазивных или хирургических процедур. Для пациентов с повышенным риском кровотечения или в случае серьезной операции, когда может потребоваться проведение гемостаза, необходимо рассмотреть возможность прекращения применения Прадакса за 2–4 дня до операции.

Таблица 7

Правила прекращения лечения перед инвазивными или хирургическими процедурами

Почечная функция (клиренс креатинина, мл/мин)	Предполагаемый период полувыведения (часы)	Прадаксы следует прекратить до планового хирургического вмешательства.
		Высокий риск кровотечения или значительное оперативное вмешательство	Стандартный риск
≥ 80	~13	за 2 суток	за 24 часа
≥ 50 - <80	~15	за 2–3 суток	за 1–2 суток
≥ 30 - <50	~18	за 4 суток	за 2–3 суток (> 48 часов)

Спинномозговая анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция.

Процедуры, такие как спинномозговая анестезия, могут потребовать полной гемостатической функции. Риск появления спинномозговой или эпидуральной гематомы может повыситься при травматической или повторной пункции и удлиненного послеоперационного применения эпидуральных катетеров. После извлечения катетера следует подождать не менее 2 часов до приема первой дозы Прадаксы. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении по неврологическим симптомам и симптомам спинномозговой или эпидуральной гематомы.

Послеоперационная фаза.

Применение Прадаксы следует восстановить после инвазивных процедур или хирургического вмешательства, как только разрешится клиническая ситуация и достигнут достаточный уровень гемостаза.

Пациентам с риском кровотечения или пациентам с риском чрезмерного воздействия, особенно с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–50 мл/мин), следует проводить терапию с осторожностью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакодинамика»).

Пациенты с высоким риском смертности при оперативном вмешательстве и наследственными факторами риска тромбоэмболических осложнений.

Данные по эффективности и безопасности применения Прадаксы для этой группы пациентов ограничены, поэтому терапию следует проводить с осторожностью.

Хирургическое вмешательство по перелому костей тазобедренного сустава.

Нет данных о применении препарата Прадакса пациентам, перенесшим обширную ортопедическую операцию по перелому костей тазобедренного сустава, поэтому лечение не рекомендуется.

Нарушение функции печени.

Пациенты с повышенным уровнем ферментов печени, более чем в 2 раза превышавшие ВМН, были исключены из исследований. Из-за отсутствия опыта применения препарат Прадакса не рекомендован для этой группы пациентов.

Взаимодействие с индукторами Р-GP.

Одновременное применение индукторов Р-gp ожидаемое приведет к снижению уровня дабигатрана в плазме крови, поэтому следует избегать одновременного применения с указанной группой лекарственных средств (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Прямые оральные антикоагулянты (ПОАК), включая этиксилат дабигатрана, не рекомендованы пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с тройной положительной реакцией (на волчаночный антикоагулянт, антитела к антикардиолипину и антитела к анти-бета-2-гликопротеину I) лечение ПОАК может быть связано с увеличением частоты рецидивирующих тромботических явлений по сравнению с терапией антагонистами витамина.

Инфаркт миокарда ( ИМ) .

Согласно данным клинического исследования RE-LY (ИНФП, см. раздел «Фармакодинамика») (дабигатрана этексилат – 110 мг 2 раза в сутки, дабигатрана этексилат 150 мг – 2 раза в сутки и варфарин) наивысший абсолютный риск ИМ наблюдался у таких подгрупп подобным относительным риском: пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, пациенты в возрасте ≥ 65 лет с сахарным диабетом или коронарной артерией, пациенты с фракцией выброса левого желудочка < 40% и пациенты с умеренной почечной недостаточностью. Кроме того, повышенный риск инфаркта миокарда наблюдался у пациентов, одновременно применявших ацетилсалициловую кислоту с клопидогрелем или только клопидогрель.

Согласно данным исследований ТГВ/ЛЕ , более высокий показатель частоты случаев инфаркта миокарда наблюдался у пациентов, получавших дабигатрана этексилата, чем у тех, кто получал варфарин: 0,4% и 0,2% соответственно в краткосрочных исследованиях и 0,8% и 0,1% в длительных исследованиях.

Согласно данным другого исследования, в котором сравнивались дабигатрана этексилат и плацебо, показатель частоты случаев инфаркта миокарда был 0,1% у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, и 0,2% для пациентов, получавших плацебо.

Больные раком (ТГВ/ЛЕ)

Эффективность и безопасность применения Прадаксы для этой группы пациентов не исследовались.

Особые оговорки по применению. Вынимая капсулы Прадакса из блистера следует соблюдать следующие правила: отделить один отдельный блистер от другого блистера вдоль перфорированной линии; извлекать твердую капсулу из блистера непосредственно перед приемом; снять фольгу с блистера, не продавливая фольгу капсулой.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время лечения Прадаксой.

Нет соответствующих данных о применении препарата Прадакса беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Беременным не следует применять этиксилат дабигатрана, кроме случая, когда ожидаемая польза для женщины будет превышать потенциальный риск для плода.

Кормление грудью. Нет клинических данных о влиянии дабигатрана на грудных детей. В качестве оговорки следует прекратить кормление грудью.

Фертильность. Нет данных о влиянии на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Прадакса не имеет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы Прадакса

Первичное предотвращение венозного тромбоэмболизма в ортопедической хирургии.

Рекомендуемые дозы Прадакса и продолжительность лечения для первичного предотвращения венозного тромбоэмболизма в ортопедической хирургии приведены в таблице 8

Таблица 8

Рекомендуемые дозы и длительность лечения для первичного предотвращения венозного тромбоэмболизма в ортопедической хирургии

Группы пациентов	Начало лечения в день операции, 1–4 ч после завершения операции	Поддерживающая доза, начиная с первого дня после операции	Продолжительность применения поддерживающей дозы
Пациенты после хирургической операции по замене коленного сустава	по 1 капсуле (по 110 мг) препарата Прадакса	220 мг препарата Прадакса 1 раз в сутки: 2 капсулы по 110 мг	10 дней
Пациенты после хирургической операции по замене тазобедренного сустава			28–35 дней
Рекомендуемое уменьшение дозы
Пациенты с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина CrCL 30–50 мл/мин)	по 1 капсуле по 75 мг препарата Прадакса	150 мг препарата Прадакса 1 раз в сутки: 2 капсулы по 75 мг	10 дней (сделки по замене коленного сустава) или 28–35 дней (сделки по замене тазобедренного сустава)
Пациенты, одновременно применяющие верапамил*, амиодарон, хинидин
Пациенты в возрасте от 75 лет

*Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек, которые одновременно применяют верапамил, см. Особые группы пациентов.

Для обеих хирургических операций: если не состоялся гемостаз в области раневой поверхности, то начало лечения следует отложить. Если лечение не началось в день операции, следует начать с 2 капсул в день.

Оценка функции почек до и во время лечения препаратом Прадакса

Для всех пациентов и особенно больных пожилого возраста (75 лет), поскольку нарушениями функции почек могут быть частые в этой возрастной группе:

• Перед началом терапии Прадаксом функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CrCL < 30 мл/мин) (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
• Следует оценивать функцию почек, если подозрение на ухудшение функции почек во время терапии (например, при гиповолемии, дегидрации и совместном применении с определенными лекарственными средствами).

Метод, используемый для оценки функции почек (CrCL в мл/мин) – это метод Кокрофта – Голта.

Пропущенная доза

Рекомендуется продолжить применение суточной дозы Прадакса в то же время на следующий день.

Не следует применять двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Прекращение приема Прадакса

Лечение Прадаксой нельзя прекращать без консультации с лечащим врачом. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости связи с врачом при возникновении желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия (см. раздел «Побочные реакции»).

Переход с приема препарата Прадакса на прием парентерального антикоагулянта

Перед переходом с приема дабигатрана этексилата на парентеральный антикоагулянт рекомендуется подождать 24 ч после приема последней дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход с лечения парентеральными антикоагулянтами на прием Прадаксы

Прекращают прием парентерального антикоагулянта и принимают дабигатрана этексилат за 0-2 ч до времени вероятного применения альтернативной терапии или в момент прекращения лечения, если требуется продолжение терапии (например, внутривенный нефракционированный гепарин (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия). )).

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек .

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) лечение препаратом Прадакса противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациентам с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) рекомендуется уменьшение дозы (см. таблицу 8 выше и разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Одновременное применение препарата Прадакса с ингибиторами Р-гликопротеина от легких до умеренных, например с амиодароном, хинидином или верапамилом.

Дозу необходимо уменьшить, как указано в таблице 8 (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В этом случае препарат Прадакса и указанные лекарственные средства следует применять в одно и то же время.

Пациентам с умеренной почечной недостаточностью, применяющим верапамил, следует снизить дозу препарата Прадакса до 75 мг/сут (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста.

Пациентам пожилого возраста (>75 лет) дозу рекомендуется уменьшить (см. таблицу 8 выше и разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Масса тела

Клинический опыт применения пациентам с массой тела < 50 кг или > 110 кг при рекомендованном режиме дозировки ограничен. Учитывая существующие клинические и кинетические данные, коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»), но рекомендуется тщательный клинический контроль (см. раздел «Особенности применения»).

Стать.

Коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика).

Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска (предотвращение ИНФП).

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ) и предотвращение рецидивирующих ТГВ и ЛЭ у взрослых.

Таблица 9

Рекомендуемые дозы при ИНФП, ТГВ и ЛЕ

Рекомендуемая доза
Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска (предотвращение ИНФП)	Рекомендуемая доза Прадакса составляет 300 мг: по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки.
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ) и предотвращение рецидивирующих ТГВ и ЛЭ у взрослых	Рекомендуемая доза Прадакса составляет 300 мг: по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки после пятидневной терапии парентеральным антикоагулянтом.
Рекомендуемое уменьшение дозы
Пациенты от 80 лет.	Суточная доза Прадаксы составляет 220 мг: по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки.
Пациенты, одновременно применяющие верапамил
Рассмотреть уменьшение дозы
Пациенты в возрасте 75-80 лет	Суточную дозу Прадаксы 300 или 220 мг определяют на основе индивидуальной оценки тромбоэмболического риска и риска кровотечения.
Пациенты с умеренной почечной недостаточностью (CrCL 30-50 мл/мин)
Пациенты с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальным рефлюксом.
Другие пациенты с повышенным риском кровотечения

При ТГВ/ЛЕ рекомендуется применять 220 мг Прадаксы: по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. Данная дозировка базируется на фармакокинетическом и фармакодинамическом анализе и не исследовалась в клинических условиях.

См. раздел информацию, приведенную ниже, и разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика».

В случае непереносимости дабигатрана пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленной консультации с врачом относительно перехода на альтернативную приемлемую терапию для предупреждения инсульта и системной эмболии, связанной с фибрилляцией предсердий, и лечения тромбоза глубоких вен и легочной эмболии.

Оценка функции почек до и во время лечения Прадаксой

У всех пациентов и особенно у пожилых людей (>75 лет), так как почечная недостаточность может быть часто у пациентов этой возрастной группы:

• Перед началом терапии Прадаксом функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения тяжелой почечной недостаточности (CrCL < 30 мл/мин) (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
• Следует оценивать функцию почек, если подозрение на ухудшение функции почек во время терапии (например, при гиповолемии, дегидратации и совместном применении с определенными лекарственными средствами).

Дополнительные требования к пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью и пациентам в возрасте от 75 лет:

• Во время терапии препаратом Прадакса следует оценивать почечную функцию по меньшей мере 1 раз в год или чаще при необходимости в определенных клинических ситуациях, если ожидается, что почечная функция может снижаться или ухудшаться (например, при гиповолемии, дегидрации, совместном применении с определенными лекарственными средствами и т.п.).

Метод, который использовался для оценки функции почек (CrCL в мл/мин) – это метод Кокрофта – Голта.

Таблица 10

Продолжительность лечения при ИНФП, ТГВ и ЛЕ

Показания	Продолжительность лечения
ИНФП	Применение препарата должно быть длительным
ТГО и ЛЕ	Продолжительность лечения определяют индивидуально после тщательной оценки пользы лечения и риска кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). должно базироваться на постоянных факторах риска или идиопатическом ТГВ или ЛЕ.

Пропущенную дозу этексилата дабигатрана можно принять за 6 часов до установленного времени применения следующей дозы. Если до применения следующей дозы менее 6 часов, то пропущенную дозу принимать не следует.

Не принимайте двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенные индивидуальные дозы.

Прекращение приема препарата Прадакса

Лечение Прадаксой нельзя прекращать без медицинской консультации. Пациентам следует предупредить, что в случае возникновения желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия, они должны связаться с врачом (см. «Побочные реакции » ).

Переход с применения препарата Прадакса на парентеральный антикоагулянт.

Перед переходом с применения дабигатрана этексилата на парентеральный антикоагулянт рекомендуется подождать 12 ч после приема последней дозы (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Переход по применению парентеральных антикоагулянтов на препарат Прадакса.

После прекращения применения парентерального антикоагулянта дабигатрана этексилат начинают принимать за 0–2 ч до времени вероятного применения следующей дозы парентерального антикоагулянта или в момент прекращения лечения парентеральным антикоагулянтом во время непрерывного лечения (например, внутривенный нефракционированный гепарин (см. раздел «В»). другие виды взаимодействий»).

Переход с применения препарата Прадакса на антагонисты витамина К (АВК).

Условия перехода на применение АИК на основе CrCl (клиренса креатинина):

• CrCl ≥ 50 мл/мин, начало применения АИК – за 3 дня до прекращения применения Прадаксы;
• CrCl ≥ 30 – <50 мл/мин, начало применения АИК – за 2 дня до прекращения применения Прадаксы.

Поскольку Прадакса может повысить международное нормализованное отношение (МНО), то МНО будет лучше отражать эффект АВК только через 2 дня после прекращения применения Прадакса. До этого времени показатель МНО следует рассматривать с оговоркой.

Переход с применения антагонистов витамина К (АВК) в препарат Прадакса.

Применение антагонистов витамина К следует прекратить. Прадакс можно применять, как только международное нормализованное отношение (МНО) составляет < 2,0.

Кардиоверсия .

Пациенты могут применять Прадакс при кардиоверсии.

Катетерная абляция при фибрилляции предсердий (предотвращение ИНФП).

Данные о применении препарата Прадакса 110 мг 2 раза в сутки у пациентов с катетерной абляцией отсутствуют.

Чрескожная коронарная ангиопластика (ЧКА) со стентированием (ИНФП)

Пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКА со стентированием, можно лечить с помощью Прадакса в комбинации с антитромбоцитарными средствами после достижения гемостаза (см. раздел Фармакодинамика).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста.

Относительно особенностей подбора дозы для этой категории пациентов см. таблицу 9 выше.

Пациенты с риском кровотечения.

Пациенты с повышенным риском кровотечения (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства») следует тщательно контролировать клинически (по признакам кровотечения или анемии). Индивидуальная коррекция дозы возможна по решению врача после оценки потенциальных преимуществ и рисков для каждого пациента (см. таблицу 9 выше). Тест на коагуляцию (см. раздел «Особенности применения») может помочь выявить пациентов с повышенным риском кровотечения, вызванного чрезмерной экспозицией дабигатрана. Если выявлена ​​чрезмерная экспозиция дабигатрана у пациентов с высоким риском кровотечения, рекомендуется сниженная доза 220 мг: по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. При клинически значимом кровотечении лечение следует прекратить.

Пациентам с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью можно рассмотреть уменьшение дозы из-за повышенного риска массивных желудочно-кишечных кровотечений (см. таблицу 9 выше и раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек

Лечение пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) препаратом Прадакса противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациентам с легкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 300 мг по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки. Однако для пациентов с высоким риском кровотечений возможно снижение дозы Прадаксы до 220 мг: по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Для пациентов с нарушением функции почек рекомендуется тщательное клиническое наблюдение.

Одновременное применение препарата Прадакса с ингибиторами Р-гликопротеина от легких до умеренных , например с амиодароном, хинидином или верапамилом.

Не следует корректировать дозу при одновременном применении с амиодароном или хинидином (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика»).

Пациентам, применяющим одновременно верапамил, следует снизить дозу (см. таблицу 9 выше и разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В этом случае Прадакс и верапамил следует применять в одно и то же время.

Масса тела

Коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика), но пациентам с массой тела < 50 кг рекомендуется тщательный клинический контроль (см. Особенности применения).

Пол

Коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика).

Способ применения.

Капсулу можно принимать независимо от еды. Капсулу следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды для облегчения попадания в желудок. Пациентам следует предупредить о том, что нельзя открывать капсулу, поскольку это может повысить риск кровотечения (см. раздел Фармакокинетика).

Дети.

Нет обоснования применения препарата Прадакса детям по показаниям:

• предотвращение венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного сустава или коленного сустава;
• предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий;
• лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ).

Передозировка

Дозы, превышающие рекомендуемые, приводят к повышению риска кровотечения.

При подозрении на передозировку тест на коагуляцию может помочь определить риск кровотечения (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Калиброванный количественный рТЧ тест или повторное измерение рТЧ позволяет предположить, когда определенные уровни дабигатрана будут достигнуты (см. раздел «Фармакологические свойства»), также как дополнительную меру можно начать диализ.

Чрезмерное противодействие свертыванию может потребовать прекращения лечения препаратом Прадакса. Поскольку дабигатран выводится главным образом почками, следует поддерживать адекватный диурез.

Поскольку связывание с белками плазмы низкое, дабигатран может выводиться посредством диализа; клинический опыт применения диализа ограничен (см. раздел «Фармакокинетика»).

Управление геморрагическими осложнениями

При геморрагических осложнениях лечение Прадаксой следует прекратить и выяснить источник кровотечения. Следует рассмотреть необходимость проведения соответствующего лечения в зависимости от клинической ситуации, например, хирургического гемостаза или восстановления объема циркулирующей крови.

При возникновении угрозы жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, специфический препарат обратного действия ПРАКСБАЙНД (идаруцизумаб) с антагонистическим эффектом на фармакодинамическое воздействие Прадаксы доступен для назначения.

Можно рассмотреть целесообразность применения концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных). Существуют некоторые экспериментальные данные о роли указанных агентов в реверсировании антикоагулянтного эффекта дабигатрана, но данные об их пользе в клинических проявлениях, а также возможном риске восстановления симптомов тромбоэмболии очень ограничены. Коагуляционные тесты могут оказаться недостоверными после применения предлагаемых концентратов коагуляционных факторов. Следует проявлять осторожность при толковании этих тестов. Также следует проявлять осторожность при применении тромбоцитных концентратов в случаях, когда присутствует тромбоцитопения или применялись антитромбоцитарные лекарственные средства пролонгированного действия. Симптоматическое лечение проводят по рекомендациям врача.

Консультация эксперта по коагуляции может быть рассмотрена при значительном кровотечении (при наличии данного эксперта).

Побочные реакции Прадаксы

Безопасность препарата была оценена в десяти клинических исследованиях, в ІІІ фазе, с участием 23 393 пациентов, принимавших (см. таблицу 11).

Таблица 11

Количество исследованных пациентов, принимавших максимальную дозу Прадаксы в фазе ІІІ исследований

Показания	Количество пациентов, лечившихся препаратом Прадакса	Максимальная суточная доза
Первичное предотвращение венозного тромбоэмболизма в ортопедической хирургии	6684	220 мг
Предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий	60595983	300 мг220 мг
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЕ) (RE-COVER, RE-COVER II)	2553	300 мг
Предупреждение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЕ) (RE-MEDY, RE-SONATE)	2114	300 мг

В целом у 9% пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава (краткосрочное лечение до 42 дней), 22% пациентов с фибрилляцией предсердий, которые лечились для предотвращения инсульта и системной эмболии (более 3%). пациентов, лечивших ТГВ/ЛЭ, и 15% пациентов, лечившихся для предотвращения ТГВ и ЛЭ, наблюдались побочные реакции.

Чащей побочной реакцией было кровотечение, наблюдавшееся приблизительно у 14% пациентов с краткосрочным лечением по поводу замены тазобедренного или коленного сустава, у 16,6% пациентов с фибрилляцией предсердий, длительно лечившихся для предотвращения инсульта и системной эмболии4 и % пациентов, лечивших ТГВ/ЛЭ.

Поскольку группы пациентов, лечившихся по трем показаниям, не сопоставимы и случаи кровотечений распределены по системам органов, краткая характеристика массивных и любых кровотечений разделена по показаниям и приведена в таблицах 13–16.

Хотя в ходе клинических исследований частота была низкой, массивные или тяжелые кровотечения могут возникать и, в зависимости от локализации, вызывать потерю трудоспособности, угрожать жизни или даже приводить к летальному исходу.

В табл. эмболии, по системе органов и частоте Частота определяется как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100–<1/10), нечасто (≥1/1000–<1/100), редко (≥1/10000–<1/1000) ), очень редко (<1/10000), неизвестно (нельзя установить по имеющимся данным).

Таблица 12
Побочные реакции
Класс систем органов /Побочная реакция	Показания/Частота
	Первичное предотвращение ВТЭ после обширной ортопедической операции по замене тазобедренного или коленного сустава.		Предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий			Лечение и предотвращение тромбоза глубоких вен/легочной эмболии
Со стороны крови и лимфатической системы
анемия		нечасто		часто	нечасто
снижение уровня гемоглобина		часто		нечасто	неизвестно
тромбоцитопения		редко		нечасто	редко
снижение гематокрита		нечасто		редко	неизвестно
нейтропения		неизвестно		неизвестно	неизвестно
агранулоцитоз		неизвестно		неизвестно	неизвестно
Со стороны иммунной системы
гиперчувствительность		нечасто		нечасто	нечасто
сыпь		редко		нечасто	нечасто
зуд		редко		нечасто	нечасто
анафилактические реакции		редко		редко	редко
ангионевротический отек		редко		редко	редко
крапивница		редко		редко	редко
бронхоспазм		неизвестно		неизвестно	неизвестно
Со стороны нервной системы
внутричерепное кровоизлияние		редко		нечасто	редко
Со стороны сосудистой системы
гематома		нечасто		нечасто	нечасто
кровоизлияние		редко		нечасто	нечасто
кровотечение из раны		нечасто		-	-
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
носовое кровотечение		нечасто		часто	часто
отхаркивание кровью		редко		нечасто	нечасто
Со стороны пищеварительной системы
желудочно-кишечное кровотечение		нечасто		часто	часто
абдоминальная боль		редко		часто	нечасто
диарея		нечасто		часто	нечасто
диспепсия		редко		часто	часто
тошнота		нечасто		часто	нечасто
ректальное кровотечение		нечасто		нечасто	часто
геморроидальное кровотечение		нечасто		нечасто	нечасто
желудочно-кишечная язва, включая язву пищевода		редко		нечасто	нечасто
гастроэзофагит		редко		нечасто	нечасто
гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь		редко		нечасто	нечасто
рвота		нечасто		нечасто	нечасто
дисфагия		редко		нечасто	редко
Гепатобилиарные нарушения
нарушение функции печени/отклонение от нормы теста функции печени		часто		нечасто	нечасто
повышение уровня аланинаминотрансферазы		нечасто		нечасто	нечасто
повышение уровня аспартатаминотрансферазы		нечасто		нечасто	нечасто
повышение уровня печеночных ферментов		нечасто		редко	нечасто
гипербилирубинемия		нечасто		редко	неизвестно
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
кровоизлияние на коже		нечасто		часто	часто
алопеция		неизвестно		неизвестно	неизвестно
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани
гемартроз		нечасто		редко	нечасто
Со стороны мочевыделительной системы
мочеполовое кровотечение, включая гематурию		нечасто		часто	часто
Общие расстройства
кровоизлияние в месте инъекции		редко		редко	редко
кровоизлияние в месте введения катетера		редко		редко	редко
кровянистые выделения		редко		-
Повреждения и осложнения при проведении процедур
травматическое кровоизлияние		нечасто		редко	нечасто
кровоизлияние в месте разреза		редко		редко	редко
постпроцедурная гематома		нечасто		-
постпроцедурное кровоизлияние		нечасто		-
постоперационная анемия		редко		-
постпроцедурные выделения		нечасто		-
выделение в ране		нечасто		-
Хирургические и медицинские процедуры
дренаж раны		редко		-
постпроцедурный дренаж раны		редко		-

Описание отдельных побочных реакций

Кровотечения

Согласно фармакологическому режиму действия, применение Прадаксы может быть ассоциировано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения, которое может возникнуть в любых тканях или органах. Симптомы и тяжесть (включая летальный исход) зависят от локализации и степени или распространения кровотечения и/или анемии. В ходе клинических исследований кровотечения слизистых (например желудочно-кишечные, мочеполовые) наблюдались чаще при более длительном лечении Прадаксой по сравнению с лечением АВК (антагонисты витамина К). Таким образом, в дополнение к достаточному клиническому наблюдению, лабораторные проверки показаний гемоглобина/гематокрита важны для выявления скрытых кровотечений. Риск кровотечений может возрастать у определенных групп пациентов, например у пациентов с умеренными нарушениями функции почек и/или у пациентов с сопутствующей терапией, которая влияет на гемостаз или сильными ингибиторами P-gp (см. раздел «Особенности применения»: Риск кровотечения). Геморрагические осложнения могут указывать слабость, бледность, головокружение, головные боли или отеки по невыясненной причине, одышка и шок по невыясненной причине.

Сообщалось об осложнениях вследствие кровотечений, таких как компартмент-синдром и ОПН через гипоперфузию, при применении Прадаксы. Поэтому вероятность кровотечения следует учитывать при оценке состояния у любого пациента, получающего антикоагулянтную терапию. Специфический препарат обратного действия для дабигатрана – идаруцизумаб – может применяться при возникновении неконтролируемого кровотечения (см. раздел «Передозировка»).

Первичное предотвращение венозной тромбоэмболии в ортопедической хирургии.

В таблице 13 приведены данные о количестве (%) пациентов, участвовавших в двух основных исследованиях предотвращения системной эмболии.

Таблица 13

Лекарственное средство	Продакса, 150 мг N(%)	Продакса, 220 мг N(%)	ЭноксапаринN (%)
Количество пациентов	1866 (100,0)	1825 (100,0)	1848 (100,0)
Массивное кровотечение	24 (1,3)	33 (1,8)	27 (1,5)
Любое кровотечение	258 (13,8)	251 (13,8)	247 (13,4)

Предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска.

В таблице 14 приведены данные о случаях кровотечений от массивных до любых кровотечений, которые наблюдались в ходе просветительных исследований предотвращения инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Таблица 14

Лекарственное средство	Прадакса, 110 мг 2 раза в день	Прадакса, 150 мг 2 раза в день	Варфарин
Количество рандомизированных пациентов	6015	6076	6022
Массивное кровотечение	347 (2,92 %)	409 (3,40 %)	426 (3,61 %)
внутричерепное кровотечение	27 (0,23 %)	39 (0,32 %)	91 (0,77 %)
желудочно-кишечное кровотечение	134 (1,13 %)	192 (1,60 %)	128 (1,09 %)
летальное кровотечение	26 (0,22 %)	30 (0,25%)	42 (0,36 %)
Незначительное кровотечение	1566 (13,16 %)	1787 (14,85 %)	1931 (16,37%)
Любое кровотечение	1759 (14,78 %)	1997 год (16,60 %)	2169 (18,39 %)

Клинические преимущества дабигатрана по предотвращению инсульта и системной эмболии и сниженный риск внутримозгового кровотечения по сравнению с таковыми при применении варфарина зафиксированы в индивидуальных субгруппах, например по почечной недостаточности, возрасту, одновременному применению других лекарственных средств, таких как антитромбоцитарные средства. В то время как определенная субгруппа пациентов имеет повышенный риск массивного кровотечения при применении антикоагулянтов, чрезмерный риск кровотечения для дабигатрана возможен вследствие желудочно-кишечного кровотечения, типичного в течение 3–6 месяцев после начала терапии Прадаксой.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ) и предотвращение рецидивирующих ТГВ и ЛЭ у взрослых (лечение ТГВ/ЛЭ).

В таблице 15 приведены данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в ходе объединенных основных исследований лечения ТГВ/ЛЭ. В объединенных исследованиях начальные конечные точки безопасности массивных кровотечений, массивных или клинически значимых кровотечений и любых кровотечений были значительно ниже по сравнению с таковыми при применении варфарина при номинальном уровне альфа 5%.

Таблица 15

Данные исследований	Прадакса, 150 мг 2 раза в день	Варфарин	Отношение рисков по сравнению с применением варфарина (95% доверительного интервала)
Количество пациентов, включенных в анализ безопасности	2456	2462
Массивные кровотечения	24 (1,0%)	40 (1,6%)	0,60 (0,36; 0,99)
внутричерепное кровотечение	2 (0,1%)	4 (0,2%)	0,50 (0,09; 2,74)
массивное желудочно-кишечное кровотечение	10 (0,4%)	12 (0,5%)	0,83 (0,36; 1,93)
кровотечение, опасное для жизни	4 (0,2%)	6 (0,2%)	0,66 (0,19; 2,36)
Массивное кровотечение/ клинически зависимое кровотечение	109 (4,4%)	189 (7,7 %)	0,56 (0,45; 0,71)
Любое кровотечение	354 (14,4 %)	503 (20,4 %)	0,67 (0,59; 0,77)
Любое желудочно-кишечное кровотечение	70 (2,9%)	55 (2,2 %)	1,27 (0,90; 1,82)

Кровотечения для обоих методов лечения были оценены после первого применения Прадаксы или Варфарина после окончания парентеральной терапии (только период перорального лечения). Включает все случаи кровотечений, которые наблюдались во время применения Прадаксы. Для варфарина были включены все случаи кровотечений, за исключением наблюдавшихся в течение переходного периода с парентеральной терапии на варфарин.

В таблице 16 представлены данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в ходе объединенных основных исследований профилактики ТГВ/ЛЭ. Некоторые кровотечения были значительно ниже по сравнению с таковыми при применении варфарина при номинальном уровне альфа 5%.

Таблица 16

Данные исследований	Прадакса, 150 мг 2 раза в день	Варфарин	Отношение риска по сравнению с применением варфарина (95% доверительного интервала)
Количество пациентов, включенных в анализ безопасности	1430	1426
Массивные кровотечения	13 (0,9%)	25 (1,8%)	0,54 (0,25; 1,16)
внутричерепное кровотечение	2 (0,1%)	4 (0.3%)	Не рассчитано*
массивное желудочно-кишечное кровотечение	4 (0,3%)	8 (0,5%)	Не рассчитано*
кровотечение, опасное для жизни	1 (0,1%)	3 (0,2%)	Не рассчитано*
Массивное кровотечение/ клинически значимое кровотечение	80 (5,6%)	145 (10,2 %)	0,55 (0,41; 0,72)
Любое кровотечение	278 (19,4 %)	373 (26,2 %)	0,71 (0,61; 0,83)
Любое желудочно-кишечное кровотечение	45 (3,1 %)	32 (2,2 %)	1,39 (0,87; 2,20)

* Отношение риска не оценивали, поскольку не выявлено случаев ни в одной из групп пациентов.

В таблице 17 приведены данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в ходе основного исследования по профилактике ТГВ/ЛЭ. Уровень комбинации массивных кровотечений/ клинически значимых кровотечений и уровень любых кровотечений были значительно ниже при номинальном уровне альфа 5% по сравнению с у пациентов, получавших плацебо, и пациентов, получавших Прадаксу.

Таблица 17

Случаи кровотечений в исследовании RE-SONATE, направленном на предупреждение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЕ)

Данные исследований	Прадакса, 150 мг 2 раза в день	Платебо	Отношение риска по сравнению с применением варфарина (95% доверительного интервала)
Количество пациентов, включенных в анализ безопасности	684	659
Массивные кровотечения	2 (0,3%)	0	Не рассчитано*
внутричерепное кровотечение	0	0	Не рассчитано*
массивное желудочно-кишечное кровотечение	2 (0,3%)	0	Не рассчитано*
кровотечение, опасное для жизни	0	0	Не рассчитано*
Массивное кровотечение/ клинически значимое кровотечение	36 (5,3 %)	13 (2,0 %)	2,69 (1,43; 5,07)
Любое кровотечение	72 (10,5 %)	40 (6,1%)	1,77 (1,20; 2,61)
Любое желудочно-кишечное кровотечение	5 (0,7%)	2 (0,3%)	2,38 (0,46; 12,27)

* Отношение риска не оценивали, поскольку не выявлено случаев ни в одной из групп пациентов.

Агранулоцитоз и нейтропения

Очень редко сообщалось об агранулоцитозе и нейтропении во время применения лекарственного средства Прадакса. Поскольку о побочных реакциях сообщалось в течение постмаркетингового исследования населения неизвестной численности, достоверно определить частоту их возникновения невозможно. Коэффициент отчетности оценивали как 7 явлений на 1 миллион пациентов в отношении агранулоцитоза и как 5 явлений на 1 миллион пациентов в отношении нейтропении.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Работники учреждений здравоохранения обязаны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с действующим законодательством.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для влаги при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте!

Упаковка

По 10 капсул в блистере; по 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.