Подаграт 80 мг таблетки № 28

Подаграт (Podagrat) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: febuxostat;

• 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит фебуксостата гемигидрат эквивалентно фебуксостату 80 мг или 120 мг;

другие составляющие: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармелоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, спирт поливиниловый, тальк, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, метакрилатный сополимер (тип А), железо1 оксид.

Лекарственная форма

Основные физико-химические свойства: капсуловидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от бледно-желтого до желтого цвета, с тиснением «80» или «120» с одной стороны и гладкие – с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Лекарственные средства для лечения подагры. Лекарственные средства, угнетающие образование мочевой кислоты. Код АТХ М04А А03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется во время реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Ксантиноксидаз является катализатором обоих этапов этой реакции. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола, терапевтическое действие которого связано с уменьшением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови путем селективного ингибирования ксантиноксидазы. Фебуксостат – это мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его ки (константа ингибирования) in vitro составляет менее 1 наномоля. Доказано, что фебуксостат значительно ингибирует активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, таких как гуаниндезаминаз, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротиринмонофозфатдеа.

Клиническая эффективность и безопасность

Подагра

Эффективность фебуксостата была продемонстрирована в процессе трех опорных исследований фазы 3 (два опорных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS), которые включали пациентов с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих опорных исследований фебуксостат продемонстрировал лучшую способность снижать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови и поддерживать ее на должном уровне по сравнению с аллопуринолом.

Исследование APEX: исследование эффективности фебуксостата с контролем аллопуринолом и плацебо (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) продолжительностью 28 недель.

Исследование APEX показало статистически значимое преимущество в обеих группах лечения фебуксостатом 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостатом 120 мг 1 раз в сутки по сравнению с группой лечения, получавшей аллопуринол в обычной дозе 300 мг/100 мг в концентрации 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Исследование FACT: исследование эффективности фебуксостата с контролем аллопуринолом (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) продолжительностью 52 недели.

Исследование FACT показало статистически значимое преимущество в обеих группах лечения фебуксостатом 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостатом 120 мг 1 раз в сутки по сравнению с группой лечения, получавшей аллопуринол в обычной дозе 300 мг, в уменьшении и поддержании мочевой кислоты. /дл (357 мкмоль/л).

Исследование CONFIRMS: исследование CONFIRMS продолжительностью 26 недель, которое проводилось для оценки безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 и 200 мг для пациентов с подагрой и гиперурикемией.

Проспективно запланированный анализ данных пациентов с подагрой и нарушениями функции почек в исследовании CONFIRMS показал, что фебуксостат был статистически значимее в снижении уровня мочевой кислоты в сыворотке крови до <6,0 мг/дл по сравнению с таковым при применении аллопуринола 300 мг/2 пациентов с подагрой и нарушениями функции почек от легкой до средней степени (65% изучаемых пациентов).

Послерегистрационные долгосрочные исследования

В ходе исследования CARES сравнивали результаты сердечно-сосудистых заболеваний при применении фебуксостата и аллопуринола у пациентов с подагрой и основными сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, включая инфаркт миокарда, госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии, цепи терапии, коронарной процедуры. зиторной ишемической атаки, заболевания периферических сосудов или сахарного диабета с признаками микроангиопатии или макроангиопатии.

Частота летальных исходов от сердечно-сосудистых патологий была выше в группе фебуксостата, чем аллопуринола.

Частота летальных исходов по всем причинам также была выше в группе фебуксостата, чем аллопуринола, что в основном обусловливалось более высоким уровнем летальности сердечно-сосудистых патологий в этой группе (см. раздел «Особенности применения»).

Темпы принятой госпитализации по поводу сердечной недостаточности, госпитализации по поводу аритмии, не связанной с ишемией, венозными тромбоэмболическими событиями и госпитализации по поводу переходных ишемических приступов были сравнимы для фебуксостата и аллопуринола.

Фармакокинетика.

У здоровых добровольцев максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) и площадь под кривой зависимости концентрации мочевой кислоты в плазме крови от времени (AUC) увеличивались пропорционально дозе после однократного и многократного применения фебуксостата в дозах от 10 до 120 мг. При применении фебуксостата в дозах от 120 до 300 мг увеличение AUC было более чем дозопропорциональным. При применении доз от 10 до 240 мг каждые 24 часа накопление фебуксостата не отмечалось. Предполагаемый средний терминальный период полувыведения (t1/2) фебуксостата составлял около 5–8 часов.

Был проведен популяционный анализ фармакокинетики/фармакодинамики по данным, полученным при участии пациентов с гиперурикемией и подагрой, применявших фебуксостат в дозах 40–240 мг 1 раз в сутки. В целом полученные значения фармакокинетических параметров фебуксостата соответствуют у здоровых лиц, что указывает на то, что здоровые лица являются репрезентативными для оценки фармакокинетики/фармакодинамики препарата у пациентов с подагрой.

Всасывание

Фебуксостат быстро (tmax (время достижения максимальной концентрации) 1,0–1,5 часа) и хорошо (по крайней мере 84%) всасывается. При однократном и многократном применении фебуксостата перорально в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз в сутки составляет 2,8–3,2 мкг/мл и 5,0–5,3 мкг/мл соответственно. Абсолютная биодоступность таблеток фебуксостата не исследована.

При многократном пероральном применении в дозе 80 мг 1 раз в сутки или при однократном применении в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей Сmax уменьшалась на 49% и 38%, а AUC – на 18% и 16% соответственно. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени уменьшения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (при многократном применении в дозе 80 мг). Таким образом, фебуксостат можно применять независимо от еды.

Распределение

Предполагаемый объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) для фебуксостата варьирует в диапазоне от 29 до 75 л после перорального применения в дозе 10–300 мг. Степень связывания фебуксостата с белками плазмы крови (в основном с альбумином) составляет 99,2% и является стабильной в диапазоне концентраций, достигнутых при применении доз 80 мг или 120 мг. Для активных метаболитов фебуксостата степень связывания с белками плазмы крови варьирует в диапазоне от 82 до 91%.

Метаболизм

Фебуксостат в значительной степени метаболизируется путем конъюгации с участием ферментной системы уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФ-глюкуронилтрансферазы) и окисления с участием системы цитохрома Р450 (CYP). Всего идентифицировано 4 фармакологически активных гидроксильных метаболита фебуксостата, 3 из них были обнаружены в плазме крови человека. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 или CYP2C9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под действием УДФ-глюкуронил8.

Вывод

Фебуксостат выводится из организма через печень и почки. После перорального применения 14С-фебуксостата в дозе 80 мг приблизительно 49% выводилось с мочой в виде неизмененного фебуксостата (3%), ацилглюкуронида действующего вещества (30%), его известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13%) и других (3%). Кроме экскреции с мочой, примерно 45% дозы выводилось с калом в виде неизмененного фебуксостата (12%), ацилглюкуронида действующего вещества (1%), его известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25%) и других неизвестных метаболитов (7%). .

Почечная недостаточность

При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не отмечалось изменений Сmax фебуксостата у пациентов с почечной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1,8 раза от 7,5 мкг×ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13,2 мкг×ч/мл у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени. Cmax и AUC активных метаболитов увеличивались в 2 и 4 раза соответственно. Однако пациентам с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени коррекция дозы лекарственного средства не требуется.

Печеночная недостаточность

При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не отмечено значимых изменений Сmax и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с печеночной недостаточностью легкого (класс А по шкале Чайлда-Пью) и умеренного (класс В по шкале Чайлда-Пью). степени по сравнению с лицами с нормальной функцией печени. Исследование применения лекарственного средства у пациентов с печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводилось.

Возраст

При многократном пероральном применении фебуксостата не отмечено значимых изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов пожилого возраста по сравнению со здоровыми добровольцами помладше.

Пол

При многократном пероральном применении фебуксостата Сmax и AUC фебуксостата у женщин были соответственно на 24% и 12% выше, чем у мужчин. Однако Сmax и AUC, скорректированные по массе тела, были подобны обеим группам. Коррекция дозы препарата в зависимости от пола не требуется.

Клинические свойства.

Показания

Подаграт 80 мг и 120 мг:

• Подаграт показан для лечения хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (в том числе при наличии тофусов и/или подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе).

Подаграт 120 мг:

• Подаграт показан для профилактики и лечения гиперурикемии у взрослых пациентов, получающих химиотерапию по поводу злокачественных гематологических новообразований с умеренным или высоким риском синдрома лизиса опухоли (СЛП).

Лекарственное средство показано взрослым пациентам.

Противопоказания Подаграта

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому другому вспомогательному веществу препарата, указанному в разделе «Состав».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Меркаптопурин/азатиоприн

Согласно механизму своего действия фебуксостат ингибирует ксантиноксидазу, поэтому его сопутствующее применение с этими лекарственными средствами не рекомендуется. Угнетение ксантиноксидазы фебуксостатом может приводить к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови, что может вызвать токсическую реакцию (см. «Особенности применения»). Исследования взаимодействия фебуксостата с препаратами (кроме теофиллина), метаболизируемыми ксантиноксидазой, не проводились с участием людей.

Моделирующий и имитационный анализ данных доклинического исследования на крысах указывает на то, что в случае одновременного введения фебуксостата дозы меркаптопурина/азатиоприна следует уменьшить до 20% или менее ранее назначенной дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Исследования взаимодействия фебуксостата во время другой цитотоксической химиотерапии не проводились.

В процессе опорного исследования пациентам с СЛП, получавшим несколько схем химиотерапии, включая моноклональные антитела, назначался фебуксостат в дозе 120 мг/сут. Однако во время этого исследования взаимодействия «лекарственное средство – лекарственное средство» и «лекарственное средство – заболевание» не исследовались. Поэтому возможность взаимодействия с любыми цитотоксическими назначаемыми совместимыми лекарственными средствами исключать нельзя.

Розиглитазон/субстраты CYP2C8

Фебуксостат является слабым ингибитором CYP2C8 in vitro. В процессе исследования у здоровых добровольцев одновременное применение 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки и однократной перорально принятой дозы розиглитазона 4 мг не влияло на фармакокинетику розиглитазона и его метаболита N-дезметилрозиглитазона, что демонстрирует, что фебуксостат Cv in8 Таким образом, одновременное введение фебуксостата и розиглитазона или других субстратов CYP2C8 не требует какой-либо коррекции дозы для этих лекарственных средств.

Теофиллин

Проведены исследования взаимодействия фебуксостата с участием здоровых добровольцев для оценки влияния угнетения ксантиноксидазы на увеличение уровня теофиллина в циркулирующей крови, что наблюдалось с другими ингибиторами ксантиноксидазы. Результаты исследования показали, что при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз в сутки и однократной дозы теофиллина 400 мг не было никаких фармакокинетических взаимодействий или влияния на безопасность теофиллина. Таким образом, фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без особых оговорок. Данных по применению фебуксостата в дозе 120 мг нет.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронидаций.

Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы. Лекарственные средства, подавляющие процесс глюкуронидаций, например НПВП и пробенецид, теоретически могут влиять на выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось усиление действия фебуксостата (Cmax составляет 28%, AUC – 41%, t1/2 – 26%). В процессе клинических исследований применение напроксена или других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП)/ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) не сопровождалось каким-либо клинически значимым увеличением побочных реакций.

Фебуксостат можно одновременно применять с напроксеном без корректировки дозы.

Индукторы глюкуронидации

Мощные индукторы фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы могут усиливать метаболизм и снижать эффективность фебуксостата. У пациентов, применяющих мощные индукторы глюкуронидаций, рекомендуется контролировать уровень мочевой кислоты в плазме крови через 1–2 недели после начала лечения. И наоборот, при прекращении применения индуктора глюкуронидаций возможно повышение уровня фебуксостата в плазме крови.

Колхицин/индометацин/гидрохлортиазид/варфарин

Фебуксостат можно одновременно применять с колхицином или индометацином без корректировки дозы фебуксостата действующего вещества, принимаемого одновременно.

Также не следует изменять дозу фебуксостата при одновременном применении с гидрохлоротиазидом.

Одновременное применение фебуксостата с Варфарином не требует изменения дозы последнего. Применение здоровых добровольцев фебуксостата (80 мг или 120 мг 1 раз в сутки) с варфарином не влияло на фармакокинетику последнего. Одновременное применение с фебуксостатом также не влияло на международное нормализованное отношение (МНО) и активность фактора VII.

Дезипрамин/субстраты CYP2D6

По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. В процессе исследований с участием здоровых добровольцев, получавших 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки, наблюдалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат CYP2D6) в среднем на 22%, что свидетельствует о слабом ингибирующем действии фебуксостата на фермент CYP2D6 in v. Таким образом, одновременное введение фебуксостата с другими субстратами CYP2D6 не требует какой-либо коррекции дозы для этих лекарственных средств.

Антациды

При одновременном пероральном применении с антацидами, содержащими гидроксид магния и гидроксид алюминия, отмечается замедление всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 час) и уменьшение Cmax на 32%, однако существенного изменения AUC не наблюдалось. Поэтому фебуксостат можно использовать с антацидными средствами.

Особенности применения препарата

Сердечно-сосудистые заболевания

Лечение хронической гиперурикемии

Пациентам с предварительно имеющимися основными сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, инфарктом миокарда, инсультом или нестабильной стенокардией) следует избегать лечения фебуксостатом, за исключением случаев, когда нет других подходящих вариантов терапии.

В исследованиях APEX и FACT в общей группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола отмечалось количественное увеличение количества нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (Anti-Platelet Trialists' Collaboration (APTC)) (определение конечных точек в группе совместного анализа антитромбоцитарной т. ч. с летальным исходом в связи с сердечно-сосудистым заболеванием, инфаркта миокарда без летального исхода, инсульта без летального исхода) (1,3 по сравнению с 0,3 случаев на 100 пациенто-лет), в отличие от исследования CONFIRMS (см. раздел «Фармакодинамика»). Частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (APTC) по объединенным данным исследований фазы 3 (исследования APEX, FACT и CONFIRMS) составила 0,7 по сравнению с 0,6 случаев на 100 пациенто-лет. В рамках долгосрочных исследований продолжение лечения частота зарегистрированных исследователями сердечно-сосудистых нарушений по критериям APTC составила 1,2 и 0,6 случаев на 100 пациенто-лет для фебуксостата и аллопуринола соответственно. Различия не были статистически значимыми, причинно-следственная связь между указанными нарушениями и применением фебуксостата отсутствовала. Выявленными факторами риска у таких пациентов было наличие в анамнезе таких заболеваний, как атеросклероз и/или инфаркт миокарда или застойная сердечная недостаточность.

В послерегистрационном исследовании CARES частота явлений MACE (важные побочные сердечно-сосудистые явления) была схожа в группах фебуксостата и аллопуринола (HR 1,03; 95% ДИ 0,89–1,21), но наблюдался более высокий уровень частоты летальных исходов от сердечно- сосудистых заболеваний (4,3% против 3,2% пациентов; ЧСС 1,34; 95% ДИ 1,03–1,73).

Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития СЛП

Пациенты, которые получают химиотерапию по поводу гематологических злокачественных заболеваний с умеренным или высоким риском СЛП и применяют лекарственное средство Подаграт, при наличии клинических показаний должны находиться под наблюдением кардиолога.

Аллергия на лекарственное средство/повышенная чувствительность

В рамках постмаркетингового применения лекарственного средства были редкие сообщения о серьезных аллергических реакциях/реакциях повышенной чувствительности, в том числе опасного для жизни синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и острых анафилактических реакций/шока. В большинстве случаев такие реакции наблюдались в течение первого месяца применения фебуксостата. У нескольких пациентов наблюдались нарушения функции почек и/или повышенная чувствительность к аллопуринолу в анамнезе. Тяжелые реакции повышенной чувствительности, в том числе реакция на лекарственное средство, характеризующееся эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), в некоторых случаях сопровождались повышением температуры тела, эматологической, почечной или печеночной недостаточностью.

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах реакций повышенной чувствительности/аллергических реакций, а также за ними следует тщательно наблюдать развитие симптомов таких реакций (см. «Побочные реакции»). При появлении серьезных аллергических реакций/реакций повышенной чувствительности, в том числе синдрома Стивенса-Джонсона, применение фебуксостата следует немедленно прекратить, поскольку раннее прекращение применения улучшает прогноз. Если у пациента развились аллергические реакции/реакции повышенной чувствительности, в том числе синдром Стивенса-Джонсона и острая анафилактическая реакция/шок, то повторное назначение фебуксостата такому пациенту противопоказано.

Обострение (нападение) подагры

Лечение фебуксостатом следует начинать только после полного затухания острой подагрической атаки. Начало лечения может спровоцировать приступы подагры за счет изменения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови из-за выхода уратов из отложений в тканях. В начале лечения фебуксостатом рекомендуется назначить НПВП или колхицин на срок не менее 6 месяцев для профилактики приступов подагры.

При развитии приступа подагры на фоне применения фебуксостата лечение продолжают. Одновременно проводят соответствующую индивидуальную терапию обострения подагры. При длительном применении фебуксостата частота и тяжесть приступов подагры уменьшаются.

Отложение ксантинов

У пациентов с ускоренным образованием уратов (например, на фоне злокачественных заболеваний и их лечения или при синдроме Леша-Нихана) возможно существенное увеличение абсолютной концентрации ксантинов в моче, что в редких случаях сопровождается их отложением в мочевыводящих путях. Этого не наблюдалось в опорном клиническом исследовании применения фебуксостата при СЛП. Из-за ограниченности опыта применения фебуксостат не рекомендован пациентам с синдромом Леша-Нихана.

Меркаптопурин/азатиоприн

Фебуксостат не рекомендуется применять пациентам, одновременно получающим меркаптопурин/азатиоприн, поскольку ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может вызвать повышение концентрации меркаптопурина/азатиоприна в плазме крови, что может привести к сильной токсичности. Никаких исследований взаимодействия у людей не проводилось.

Если комбинации не избежать, рекомендуется уменьшить дозу меркаптопурина/азатиоприна. На основе моделирования и имитационного анализа данных доклинического исследования на крысах при одновременном применении фебуксостата дозу меркаптопурина/азатиоприна следует уменьшить до 20% или менее предварительно назначенной дозы во избежание возможных гематологических воздействий (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий ). Пациентов следует тщательно контролировать, а дозу меркаптопурина/азатиоприна следует впоследствии корректировать на основе оценки терапевтического ответа и наступления возможных токсических эффектов.

Пациенты, перенесшие трансплантацию органов

Поскольку опыт применения фебуксостата у пациентов, перенесших трансплантацию органов нет, назначение лекарственного средства этой категории пациентов не показано.

Теофиллин

Одновременное применение фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг однократно не показало никаких фармакокинетических взаимодействий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Фебуксостат в дозе 80 мг можно применять у пациентов одновременно с теофиллином без риска повышения концентрации теофиллина в плазме крови. Данных по применению фебуксостата в дозе 120 мг нет.

Со стороны печени

По объединенным данным клинических исследований фазы 3 у пациентов, получавших фебуксостат, отмечали незначительные отклонения от нормы печеночных показателей (5,0%). Поэтому рекомендуется проверять показатели функции печени до начала терапии фебуксостатом и периодически при лечении при наличии клинических показаний.

Со стороны щитовидной железы

Во время длительных открытых расширенных исследований у 5,5% пациентов, получавших фебуксостат в течение длительного времени, наблюдалось повышение показателя ТТГ (>5,5 мкМЕ/мл). Поэтому фебуксостат следует осторожно применять пациентам с нарушениями функции щитовидной железы.

Лактоза

Лекарственное средство содержит лактозу. При установлении непереносимости некоторых сахаров необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Очень ограниченный опыт применения фебуксостата во время беременности свидетельствует об отсутствии какого-либо нежелательного влияния на течение беременности и здоровье плода/новорожденного ребенка. Результаты исследований на животных не указывают на существование какого-либо прямого или косвенного вредного влияния лекарственного средства на течение беременности, развитие эмбриона/плода и течение родов. Потенциальный риск для человека неизвестен. Фебуксостат не следует использовать во время беременности.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли фебуксостат в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что действующее вещество проникает в грудное молоко и оказывает негативное влияние на развитие детенышей, выращиваемых этим молоком. Риск для грудных детей, находящихся на грудном вскармливании, не может быть исключен. Фебуксостат не следует применять в период кормления грудью.

Фертильность

Исследования фертильности на животных при применении в дозе 48 мг/кг/сут не выявили какого-либо дозозависимого нежелательного воздействия на фертильность. Действие фебуксостата на репродуктивную функцию человека неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Были сообщения о развитии сонливости, головокружении, парестезии и нечеткости зрения на фоне применения фебуксостата. Поэтому пациентам, применяющим Подаграт, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автотранспортными средствами и работе с другими механизмами до тех пор, пока они не будут уверены в том, что данное лекарственное средство не вызывает вышеупомянутых побочных реакций.

Способ применения и дозы Подаграт

Дозировка

Рекомендуемая доза фебуксостата составляет 80 мг 1 раз в сутки, применять перорально, независимо от еды. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) после 2–4 нед лечения, следует рассмотреть повышение дозировки до 120 мг 1 раз в сутки.

Эффект фебуксостата оказывается достаточно быстро, что позволяет повторное определение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови через 2 недели. Целью лечения является уменьшение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови и поддержание ее на уровне менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Продолжительность профилактики приступов подагры рекомендована не менее 6 месяцев.

Синдром лизиса опухоли Рекомендуемая доза фебуксостата составляет 120 мг 1 раз в сутки, применять перорально, независимо от еды.

Применение лекарственного средства Подаграт следует начинать за два дня до начала цитотоксической терапии и продолжать по меньшей мере 7 суток, однако продолжительность терапии можно продлить до 9 суток в соответствии с длительностью химиотерапии и клинической оценки.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется.

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) эффективность и безопасность применения лекарственного средства изучены недостаточно. Пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность

Исследование эффективности и безопасности применения фебуксостата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводилось.

Подагра: Пациентам с нарушениями функции печени легкой степени рекомендуемая доза составляет 80 мг. Опыт применения лекарственного средства у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени ограничен.

Синдром лизиса опухоли: в процессе клинических исследований (фаза III) исключались только пациенты с печеночной недостаточностью тяжелой степени. Для пациентов, включенных в исследование, коррекция дозы в связи с состоянием функции печени не требовалась.

Способ применения

Для перорального применения.

Лекарственное средство Подаграт применяют перорально, независимо от еды.

Дети.

Безопасность и эффективность применения фебуксостата детям младше 18 лет не установлены. Данные по применению отсутствуют.

Передозировка

При передозировке показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Побочные реакции Подаграта

Общий обзор профиля безопасности

Частыми побочными реакциями в клинических исследованиях (применялись дозировка от 10 до 300 мг) и во время опыта постмаркетингового применения препарата у пациентов с подагрой были обострение (приступы) подагры, нарушения функции печени, диарея, тошнота, головная боль, сыпь и отеки. Эти побочные реакции в большинстве случаев имели легкую или умеренную степень тяжести. В ходе постмаркетингового применения были сообщения о редких случаях серьезных реакций повышенной чувствительности на фебуксостат (некоторые из них сопровождались системными реакциями) и о редких явлениях внезапной сердечной смерти.

В нижеследующей таблице отмечены побочные реакции, возникающие у пациентов при применении фебуксостата, которые классифицированы следующим образом: часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100) и редко ( от ≥1/10000 до <1/1000).

Частота развития основывается на данных исследований и опыте постмаркетингового применения у пациентов с подагрой.

В пределах каждой группы побочные реакции по частоте развития представлены в порядке убывания степени тяжести.

Побочные реакции, которые наблюдались объединенными данными долгосрочных исследований и в рамках опыта постмаркетингового применения у пациентов с подагрой

Со стороны крови и лимфатической системы	Редко Панцитопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз*
Со стороны иммунной системы	Редко Анафилактические реакции*, повышенная чувствительность к препарату*
Со стороны эндокринной системы	Нечасто Повышение уровня тиреостимулирующего гормона крови
Со стороны органов зрения	Редко Нечеткость зрения
Со стороны питания и обмена веществ	Часто*** Обострение (приступы) подагры Нечасто Сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела Редко Снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия
Со стороны психики	Нечасто Снижение либидо, бессонница Редко Нервозность
Со стороны нервной системы	Часто Головная боль Нечасто Головокружение, парестезии, гемипарез, сонливость, изменение вкусового восприятия, гипестезия, гипосмия
Со стороны органов слуха и равновесия	Редко Шум в ушах
Со стороны сердечной системы	Нечасто Фибрилляция предсердий, усиленное сердцебиение, отклонение от нормы на ЭКГ, блокада левой ножки пучка Гиса (см. раздел «Синдром лизиса опухоли»), синусовая тахикардия (см. раздел «Синдром лизиса опухоли») Редко Внезапная остановка сердца*
Со стороны сосудистой системы	Нечасто Артериальная гипертензия, приливы, приливы с ощущением жара, кровотечения (см. раздел «Синдром лизиса опухоли»)
Со стороны дыхательной системы	Нечасто Одышка, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Часто Диарея**, тошнота Нечасто Боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость во рту, диспепсия, запор, частый стул, метеоризм, дискомфорт в желудке или кишечнике Редко Панкреатит, язвы в области рта.
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Часто Нарушение функции печени** Нечасто Желчнокаменная болезнь Редко Гепатит, желтуха*, печеночная недостаточность*
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Часто Высыпания (в том числе различные отдельные типы высыпаний с более низкой частотой возникновения, см. ниже) Нечасто Дерматит, крапивница, зуд, изменение окраски кожи, повреждения кожи, петехии, макулярные (пятнистые) высыпания, макулопапулезные высыпания, папулезные высыпания Редко Токсический эпидермальный некролиз*, синдром Стивенса-Джонсона*, ангионевротический отек*, реакции на препарат, характеризующиеся эозинофилией и системными симптомами*, генерализованные высыпания (серьезные)*, эритема, эксфолиативная сыпь, фолликулярная сыпь, сыпь сыпание *, эритематозные высыпания, коревидные высыпания, алопеция, повышенная потливость
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Нечасто Боль в суставах, артрит, боли в мышцах, скелетно-мышечная боль, слабость в мышцах, мышечные судороги, скованность мышц, бурсит Редко Рабдомиолиз*, скованность суставов, скелетно-мышечная скованность
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Нечасто Почечная недостаточность, мочекаменная болезнь, гематурия, поллакурия, протеинурия Редко Тубулоинтерстициальный нефрит*, императивные позывы к мочеиспусканию
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Нечасто Эректильная дисфункция
Общие расстройства и реакции в месте введения	Часто Отеки Нечасто Повышенная утомляемость, боль в грудной клетке, чувство дискомфорта в грудной клетке Редко Жажда
Результаты исследований	Нечасто Повышение уровня амилазы в крови, уменьшение количества тромбоцитов, уменьшение количества лейкоцитов в крови, уменьшение количества лимфоцитов в крови, повышение уровня креатина в крови, повышение уровня креатинина в крови, снижение уровня гемоглобина в крови, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня триглицеридов в крови крови, повышение уровня холестерина в крови, снижение гематокрита, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови, повышение уровня калия в крови Редко Повышение уровня глюкозы в крови, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение количества эритроцитов в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови*

* Побочные реакции, наблюдавшиеся в рамках опыта постмаркетингового применения лекарственного средства.

** Неинфекционная диарея и отклонение результатов показателей функции печени от нормы, возникавших на фоне терапии по данным исследований, развивались чаще у пациентов, получавших сопутствующую терапию колхицином.

*** См. См. раздел «Фармакодинамика» относительно частоты обострений (приступов) подагры.

Описание отдельных побочных реакций

В рамках опыта постмаркетингового применения лекарственного средства сообщалось о редких случаях развития серьезных реакций повышенной чувствительности на фебуксостат, в том числе синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и анафилактические реакции/шок. Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз характеризуются прогрессирующей кожной сыпью с образованием пузырьков или поражением слизистых и раздражением слизистой глаз. Реакции повышенной чувствительности на фебуксостат могут проявляться следующими симптомами: кожными реакциями, характеризующимися инфильтрированными макуло-папулезными высыпаниями, генерализованными или эксфолиативными высыпаниями, а также поражениями кожи, отеком лица, повышением температуры тела, отклонениями от нормы со стороны крови. и поражением отдельных органов или нескольких органов (печени и почек, в том числе тубулоинтерстициальный нефрит).

Обострения (приступы) подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в первые месяцы лечения. Впоследствии частота приступов подагры снижалась со временем. Рекомендуется профилактика острых приступов подагры.

Синдром лизиса опухолей (СЛП)

Общий обзор профиля безопасности препарата

В процессе рандомизированного двойного слепого опорного исследования фазы 3 FLORENCE (FLO-01), в котором сравнивали фебуксостат и аллопуринол (пациенты, получавшие химиотерапию по поводу гематологических злокачественных заболеваний с умеренным или высоким риском СЛП), только у 6,4% отмечали побочные реакции в каждой группе лечения. Большинство побочных реакций было легкой или умеренной степени.

В целом в процессе исследования FLORENCE не были выявлены какие-либо особые проблемы безопасности дополнительно к предыдущему опыту применения фебуксостата у пациентов с подагрой, за исключением нижеперечисленных трех побочных реакций (см. таблицу).

Со стороны сердечной системы:

• Нечасто: блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия

Со стороны сосудистой системы:

• Нечасто: кровотечения.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях при применении лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для данного лекарственного средства. Работников здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности

4 года.

Условия хранения

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 2 или по 4 или по 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.