Плетол 50 мг таблетки №60 Пабяницкий ФЗ Польфа (Польша)

Плетол инструкция по применению

Состав

Действующее вещество: цилостазол.

1 таблетка содержит:

• цилостазола 50 мг или 100 мг.

Таблетки по 50 мг: другие составляющие: крахмал кукурузный, гидроксиметилпропилцеллюлоза Е 5, целлюлоза микрокристаллическая 101, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая 12, кальция кармелоза;

Таблетки по 100 мг: вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, гидроксиметилпропилцеллюлоза Е5, микрокристаллическая целлюлоза 101, магния стеарат, кальция кармелоза.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

• таблетки по 50 мг: круглые, плоские таблетки от белого до почти белого цвета, с гравировкой «50» с одной стороны;
• таблетки по 100 мг: круглые, плоские таблетки от белого до почти белого цвета с гравировкой «100» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Антитромботические средства. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, за исключением гепарина.

Код ATX B01A C23.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Цилостазол является ингибитором агрегации тромбоцитов. Препарат улучшает способность переносить физические нагрузки, оцениваемые по абсолютной дистанции при перемежающейся хромоте (или по максимальной дистанции ходьбы (МДХ)) и начальной дистанции перемежающейся хромоты (или по безболезненной дистанции ходьбы (БДХ)) в тестировании на беговой дорожке. По результатам исследований при различных нагрузках было установлено значительное абсолютное улучшение на 42 м МДХ при применении препарата по сравнению с таковой при приеме плацебо. Это соответствует относительному улучшению на 100% по сравнению с плацебо. Этот эффект был несколько ниже у больных сахарным диабетом.

Цилостазол оказывает вазодилататорный эффект, подтвержденный измерением кровотока нижних конечностей с помощью тензометрической плетизмографии. Цилостазол также ингибирует пролиферацию клеток гладких мышц и ингибирует реакцию высвобождения тромбоцитов тромбоцитарного фактора роста и PF-4 в тромбоцитах человека.

Исследования показали, что цилостазол вызывает обратимое угнетение агрегации тромбоцитов. Ингибирование эффективно против ряда агрегантов (включая арахидоновую кислоту, коллаген, аденозиндифосфат (АДФ) и адреналин); у пациентов ингибирование длится до 12 часов, а после завершения приема цилостазола восстановление агрегации проходило в пределах 48-96 часов без эффекта рикошета (гиперагрегация). Также установлено влияние цилостазола на липиды, циркулирующие в плазме крови. Прием препарата снижает уровень триглицеридов и повышает уровень HDL-холестерола. Длительное применение препарата не вызывало увеличения уровня летальности среди пациентов по сравнению с плацебо.

Фармакокинетика

При регулярном приеме цилостазола в дозе 100 мг 2 раза в сутки у пациентов с заболеваниями периферических сосудов стабильное состояние достигается в течение 4 дней. Максимальная концентрация (Сmax) цилостазола и его первичных метаболитов повышается менее пропорционально повышению дозы, однако площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) цилостазола и его метаболитов увеличивается примерно пропорционально дозировке. Явный период полувыведения цилостазола составляет 10,5 часов. Существуют два главных метаболита – дегидроцилостазол и 4'-транс-гидроксицилостазол, имеющие близкие показатели полувыведения. Дегидрометаболит имеет в 4-7 раз более высокую антитромботическую активность, чем исходное вещество, а 4'-транс-гидроксиметаболит – 1/5 от активности цилостазола. Концентрации в плазме крови (полученные при помощи AUC) дегидро- и 4'-транс-гидроксиметаболитов составляют примерно 41% и 12% от концентрации цилостазола соответственно.

Метаболизм

Цилостазол выводится преимущественно посредством метаболизма и последующего выведения его метаболитов с мочой. Первичные изоферменты цитохрома Р450, участвующие в его метаболизме – CYP3A4, в меньшей степени – CYP2C19 и еще в меньшей степени – CYP1A2.

Вывод

Главный путь выведения – с мочой (74%), остаточные количества выделяются с калом. Незначительные количества неизмененного цилостазола выделяются с мочой, а менее 2% его дозы выделяется в виде дегидроцилостазола. Приблизительно 30% от начальной дозы выделяется с мочой как 4'-транс-гидроксиметаболит. Остаточное количество выделяется как сумма метаболитов, ни один из которых не превышает 5% от общего количества.

Распределение

Цилостазол связывается с белками на 95-98%, предпочтительно альбумином. Дегидрометаболит и 4'-транс-гидроксиметаболит связываются с белками на 97,4% и 66% соответственно.

Нет подтверждения способности цилостазола индуцировать микросомальные ферменты печени. Фармакокинетика цилостазола и его метаболитов не зависела в значительной степени от возраста или пола пациентов в возрасте 50-80 лет.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью свободная фракция цилостазола была на 27% выше, а Сmax и AUC были соответственно на 29% и 39% ниже, чем у лиц с нормальной функцией почек. Сmax и AUC дегидрометаболита были соответственно на 41% и 47% ниже у пациентов с тяжелыми нарушениями почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Сmax и AUC 4'-транс-гидроксицилостазола были на 173% и 209% соответственно выше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Нет данных о пациентах с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью.

Показания

Для увеличения максимальной безболезненной дистанции ходьбы у пациентов с перемежающейся хромотой, не имеющих болей в покое и признаков некроза периферических тканей (заболевание периферических артерий, стадия II по Фонтейну).

Применять как терапию второй линии для пациентов, у которых изменение стиля жизни (включая отказ от курения и контролируемые программы занятий спортом) и другие соответствующие меры не привели к значительному ослаблению симптомов перемежающейся хромоты.

Противопоказания Плетола

• Известна гиперчувствительность к цилостазолу или любому компоненту препарата;
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина 25 мл/мин);
• умеренная или тяжелая печеночная недостаточность;
• застойная сердечная недостаточность;
• беременность;
• любая известная предрасположенность к кровотечению (например, язва желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, недавний геморрагический инсульт (в течение 6 месяцев), пролиферативная форма диабетической ретинопатии, слабоконтролируемая артериальная гипертензия);
• желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или мультилокулярная желудочковая эктопия в анамнезе у пациентов, проходивших или не проходивших соответствующую терапию, а также удлинение интервала QT;
• тяжелая тахиаритмия в анамнезе;
• одновременное лечение двумя или более дополнительными антитромбоцитарными средствами или антикоагулянтами (например, ацетилсалициловая кислота, клопидогрель, гепарин, варфарин, аценокумарол, дабигатран, ривароксабан или апиксабан);
• нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда за последние 6 месяцев или коронарное вмешательство за последние 6 месяцев.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Антитромботические средства. Цилостазол является ингибитором фосфодиэстеразы III с антитромбоцитарной активностью. Его применение здоровым добровольцам в дозе 150 мг в течение 5 дней не приводило к продлению времени кровотечения.

Ацетилсалициловая кислота (АСК). Совместное применение с АСК в течение короткого времени (до 4 дней) было связано с повышением на 23-25% ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов по сравнению с приемом только АСК. Не наблюдалось очевидных тенденций к увеличению уровня геморрагических побочных эффектов у пациентов, принимавших АСК и цилостазол, по сравнению с пациентами, принимающими плацебо и эквивалентные дозы АСК.

Клопидогрель и другие антитромбоцитарные средства. Совместный прием цилостазола и клопидогреля не влиял на количество тромбоцитов, протромбиновое время (ПЧ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Все здоровые добровольцы имели удлиненное время кровотечения при приеме клопидогреля в качестве монотерапии и совместном применении с цилостазолом, что не приводило к значительному суммарному влиянию на время кровотечения. Однако следует соблюдать осторожность при комбинированном применении цилостазола с любыми антитромботическими средствами. Следует рассмотреть возможность периодического мониторинга кровотечения. Лечение цилостазолом противопоказано пациентам, принимающим два или более дополнительных антитромбоцитарных/антикоагулянтных средств. Более высокая частота кровоизлияний наблюдалась при одновременном применении клопидогреля, АСК и цилостазола в процессе исследования CASTLE.

Пероральные антикоагулянты (например, варфарин). При однократном приеме не было выявлено подавление метаболизма варфарина или влияния на параметры коагуляции (ПЧ, АЧТВ, время кровотечения). Однако рекомендуется соблюдать осторожность пациентам, принимающим цилостазол с любым антикоагуляционным средством, и проводить периодический мониторинг для минимизации кровотечения. Лечение цилостазолом противопоказано пациентам, принимающим два или более дополнительных антитромбоцитарных/антикоагулянтных средств.

Ингибиторы цитохрома Р450(CYP). Цилостазол в значительной степени метаболизируется ферментами CYP, особенно CYP3A4 и CYP2C19, и в меньшей степени – CYP1A2. Дегидрометаболит, обладающий антитромбоцитарной активностью в 4-7 раз выше, чем цилостазол, предположительно образуется главным образом под действием CYP3A4. 4'-транс-гидроксиметаболит с активностью, равной 1/5 активности цилостазола, предположительно, образуется посредством CYP2C19. Таким образом, средства, подавляющие CYP3A4 (например, некоторые макролиды, азоловые противогрибковые средства, ингибиторы протеаз) или CYP2C19 (например, ингибиторы протонного насоса), повышают общую фармакологическую активность на 32% и 42% соответственно и могут повышать побочные эффекты. Может потребоваться снижение дозы цилостазола до 50 мг 2 раза в сутки в зависимости от индивидуальной эффективности и переносимости.

Прием 100 мг цилостазола на 7-й день применения эритромицина (умеренный ингибитор CYP3A4) 500 мг 3 раза в сутки приводило к повышению AUC цилостазола до 74%, которое сопровождалось снижением на 24% AUC его дегидрометаболита, -гидроксиметаболита. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 34% при одновременном его приеме с эритромицином. На основании этих данных рекомендованная доза цилостазола составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном приеме с эритромицином и подобными лекарственными средствами (например, кларитромицина).

Совместный прием однократных доз кетоконазола (сильный ингибитор CYP3A4) 400 мг и цилостазола 100 мг приводил к повышению AUC цилостазола на 117%, что сопровождалось снижением на 15% AUC дегидрометаболита и повышением на 87% AUC 4 . С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 35% при одновременном применении с кетоконазолом. На основании этих данных рекомендованная доза цилостазола составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном приеме с кетоконазолом и подобными средствами (например, итраконазолом).

Применение 100 мг цилостазола 2 раза в сутки с дилтиаземом (слабый ингибитор CYP3A4) 180 мг 1 раз в сутки приводило к повышению AUC цилостазола на 44%, которое сопровождалось увеличением AUC дегидрометаболита на 4% и увеличением AUC 4 . С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 19% при одновременном приеме дилтиазема. Основываясь на этих данных, корректировка дозы не требуется.

Прием однократной дозы 100 мг цилостазола с 240 мл грейпфрутового сока (ингибитор кишечного CYP3A4) не оказывал заметного эффекта на фармакокинетику цилостазола. В этой связи корректировка дозы не требуется. Однако употребление больших объемов грейпфрутового сока может оказать клинически значимое влияние на фармакокинетику цилостазола.

Применение цилостазола с омепразолом (ингибитором CYP2C19) приводило к увеличению AUC цилостазола на 22%, что сопровождалось увеличением AUC дегидрометаболита на 68% и снижением AUC 4'транс-гидроксиметаболита на 36%. С учетом значений AUC, общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 47% при одновременном приеме с омепразолом. На основании данных рекомендованная доза цилостазола составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном приеме с омепразолом.

Субстраты фермента цитохрома Р450. Было отмечено повышение цилостазола AUC ловастатина (чувствительный субстрат CYP3A4) и его β-гидроксикислоты до 70%. Следует соблюдать осторожность при совместном приеме цилостазола с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (такими как цизаприд, галофантрин, пимозид, производные спорыньи). Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме цилостазола со статинами, метаболизируемыми ферментами цитохрома CYP3A4, например со симвастатином, аторвастатином и ловастатином.

Индукторы фермента цитохрома Р450 Влияние индукторов CYP3A4 и CYP2C19 (таких как карбамазепин, фенитоин, рифампицин и препараты зверобоя) на фармакокинетику цилостазола не было исследовано. Теоретически антитромботическое действие может быть изменено, поэтому необходимо проводить мониторинг при применении цилостазола с индукторами CYP3A4 и CYP2C19.

Во время исследований табакокурение (индуцирующее CYP1A2) снижало концентрацию цилостазола в плазме крови на 18%.

Другие потенциальные взаимодействия

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с любым другим средством, способным снижать АД, из-за возможности развития аддитивного гипотензивного эффекта, сопровождающегося рефлекторной тахикардией.

Особенности применения препарата

Приемлемость лечения цилостазолом следует тщательно оценивать наряду с другими вариантами лечения, такими как реваскуляризация.

В силу своего механизма действия цилостазол может вызвать тахикардию, сердцебиение, тахиаритмию и/или артериальную гипотензию. Увеличение частоты сердечных сокращений, ассоциированное с цилостазолом, составляет примерно от 5 до 7 ударов в минуту, поэтому у пациентов с риском данного явления препарат может вызывать стенокардию.

За пациентами, которые могут быть подвержены повышенному риску серьезных побочных эффектов со стороны сердца в результате увеличения частоты сердечных сокращений, например пациентам со стабильной ишемической болезнью сердца, следует тщательно наблюдать во время лечения цилостазолом; следует учитывать, что цилостазол противопоказан пациентам, перенесшим нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда/коронарное вмешательство в течение последних 6 месяцев, и пациентам с тяжелой тахиаритмией в анамнезе.

Следует соблюдать осторожность при назначении цилостазола пациентам с эктопией предсердий и желудочков, а также пациентам с фибрилляцией или трепетанием предсердий.

Пациентов необходимо предупредить о необходимости обратиться к врачу в случае появления кровотечений или кровоподтеков во время терапии. При появлении глазных кровотечений прием цилостазола необходимо прекратить.

Поскольку препарат способен ингибировать агрегацию тромбоцитов, увеличивается риск кровотечений во время хирургических вмешательств (включая незначительные вмешательства, например удаление зуба). Если пациенту необходимо провести хирургическое вмешательство и антиагрегационный эффект нежелателен, прием цилостазола следует прекратить за 5 дней до операции.

Поступали единичные сообщения о гематологических отклонениях, включая тромбоцитопению, лейкопению, агранулоцитоз, панцитопению и апластическую анемию. Большинство пациентов поправлялись после прекращения приема цилостазола. Однако несколько случаев панцитопении и апластической анемии имели летальное последствие.

Пациентам следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о любых признаках, которые могут свидетельствовать о раннем развитии патологических изменений крови, таких как гипертермия и боль в горле. Необходимо провести полный анализ крови, если есть подозрение на инфекцию или какие-либо другие клинические признаки патологических изменений крови. Прием цилостазола следует прекратить при наличии клинических или лабораторных доказательств патологических изменений крови.

У пациентов, принимавших сильные ингибиторы CYP3A4 или CYP2C19, наблюдалось увеличение уровня цилостазола в плазме крови. В таких случаях рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг 2 раза в день.

Необходима осторожность при совместном применении цилостазола с ингибиторами или индукторами CYP 3A4, CYP 2C19 или субстратами CYP 3A4.

Необходимо с осторожностью назначать пациентам с предсердной или желудочковой эктопией, фибрилляцией или трепетанием предсердий.

Необходима осторожность при совместном приеме цилостазола с другими лекарственными средствами, которые могут снижать артериальное давление, поскольку существует риск аддитивного гипотензивного эффекта с рефлекторной тахикардией.

Следует соблюдать осторожность при назначении цилостазола с другими антитромботическими средствами.

Эффект торможения приступа инсульта, проявляющий этот препарат, не исследовался при асимптоматическом ишемическом инсульте.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Отсутствуют подтвержденные данные по применению цилостазола беременным, потенциальный риск неизвестен. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск неизвестен, поэтому цилостазол нельзя принимать в период беременности.

Период кормления грудью

Исследования на животных показали, что цилостазол может проникать в грудное молоко. Точные данные о проникновении цилостазола в грудное молоко женщины отсутствуют. Учитывая возможное негативное влияние на ребенка, применение препарата в период кормления грудью не рекомендуется. В случае необходимости лечение цилостазолом следует прекратить кормление грудью.

Фертильность

Исследования на животных показали, что цилостазол не влияет на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Следует соблюдать осторожность, поскольку при приеме препарата возможно головокружение.

Способ применения и дозы Плетол

Дозировка

Рекомендуемая доза препарата – по 100 мг 2 раза в день. Таблетки принимают за 30 минут до еды или через 2 часа после еды, утром и вечером.

Прием препарата во время еды может повышать его максимальную концентрацию в плазме крови, что увеличивает риск побочных реакций. Значительное улучшение состояния пациентов наблюдается после приема препарата в течение 16-24 недель, иногда улучшение отмечалось уже после лечения в течение 4-12 недель. Если в течение 6 месяцев лечение не было эффективным, врач должен назначить другую терапию. Пациентам, получающим лечение цилостазолом, следует соблюдать изменения в образе жизни (отказ от курения и физические упражнения) и продолжать фармакологические вмешательства (например, прием липидоснижающих и антитромбоцитарных средств), чтобы уменьшить риск развития сердечно-сосудистых явлений. Цилостазол не заменяет данные виды лечения.

Уменьшение дозы до 50 мг 2 раза в сутки рекомендовано для пациентов, получающих лекарственные средства, сильно ингибирующие CYP3A4, например некоторые макролиды, азольные фунгициды, ингибиторы протеазы, или средства, сильно ингибирующие CYP2C19, например омепразол (см. раздел «Взаим другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости коррекции дозы для этой категории пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

Для пациентов с клиренсом креатинина > 25 мл/мин специальная коррекция дозировки не требуется. Цилостазол противопоказан пациентам с клиренсом креатинина ≤ 25 мл/мин.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Для пациентов с легкой формой заболевания печени дозу не следует изменять. Отсутствуют данные о пациентах с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Поскольку цилостазол активно метаболизируется ферментами печени, он противопоказан пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости в коррекции дозы для данной категории пациентов.

Дети

Лекарственное средство не рекомендуется назначать детям из-за отсутствия данных по безопасности и эффективности его применения.

Передозировка

Информация об острой передозировке ограничена. Возможны сильная головная боль, диарея, тахикардия и сердечная аритмия. За пациентами необходимо наблюдать и проводить поддерживающую терапию. Необходимо опорожнить желудок путем индукции рвоты или промывания желудка.

Побочные эффекты Плетола

Наиболее распространенные побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях препарата, были головные боли (>30%), диарея (>15%) и нарушения работы кишечника (>15%). Эти реакции обычно обладали легкой или умеренной интенсивностью и иногда облегчались за счет снижения дозы.

Нежелательные эффекты, которые могут возникнуть иногда при применении цилостазола, указаны в таблице ниже.

Частота побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить исходя из имеющихся данных). Частота побочных реакций, наблюдавшихся в период послерегистрационного применения, считается неизвестной (невозможно оценить исходя из имеющихся данных).

Увеличение количества случаев сердца и периферических отеков наблюдалось, когда цилостазол применяли совместно с другими вазодилататорами, которые могут вызвать рефлекторную тахикардию, например с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов.

Единственным побочным эффектом, при котором требовали прекращения лечения у ≥3% пациентов, получавших цилостазол, была головная боль. Другие распространенные причины прекращения лечения включали сильное сердцебиение и диарею (которые возникали с частотой 1,1%).

Применение цилостазола может быть связано с повышенным риском кровотечения, и этот риск может увеличиваться при одновременном приеме лекарственного средства с любым другим препаратом, оказывающим такое же действие.

Риск внутриглазных кровотечений может быть выше у пациентов с сахарным диабетом.

У пациентов от 70 лет наблюдалась повышенная частота случаев диареи и сильного сердцебиения.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 3 или 6 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.