Инструкция к препарату Вендиол 0,06 мг+0,015 мг таблетки №28

Вендиол (Vendiol) инструкция по применению

Состав

Лекарственная форма

Фармакологическая группа

Фармакологические свойства

Показания

Противопоказания Вендиола

Особенности применения препарата

Способ применения и дозы Вендиол

Передозировка

Побочные реакции Вендиола

Срок годности

Условия хранения

Упаковка

Категория отпуска из аптеки

Состав

действующие вещества : гестоден, этинилэстрадиол;

1 активная таблетка содержит

• 0,060 мг гестодена микронизированного и 0,015 мг этинилэстрадиола микронизированного;

вспомогательные вещества : лактоза, целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), калия полакрилин, магния стеарат

пленочная оболочка : опадрай ІІ желтый 31К32378, лактоза, гипромеллоза (тип 2910), титана диоксид (Е 171), триацетин, краситель хинолин желтый (Е 104)

1 таблетка плацебо содержит

действующие вещества : отсутствуют;

вспомогательные вещества : целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, крахмал кукурузный кукурузный, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный

пленочная оболочка : опадрай ИИ зеленый 85F21389, спирт поливиниловый, титана диоксид (E 171), полиэтиленгликоль 3350, тальк, краситель индиго (E 132), краситель хинолин желтый (Е 104), краситель железа оксид черный (Е172), краситель желтый закат (Е 110).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

активные таблетки : круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета

гравировка с одной стороны : «G43», другая сторона без гравировки;

таблетки плацебо : круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой зеленого цвета, диаметр - около 6 мм.

Фармакологическая группа

Гормональные контрацептивы для системного применения. Прогестагены и эстрогены, фиксированные комбинации. Код АТХ G03А А10.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Монофазный комбинированный пероральный контрацептив.

Индекс Перля с учетом некорректного применения: 0,24 (21521 цикл), 95% доверительный интервал 0,04-0,57.

Контрацептивный эффект препарата Вендиол обеспечивается тремя взаимодополняющими механизмами

• влияние на гипоталамо-гипофизарную систему путем подавления овуляции
• влияние на цервикальную слизь делает его непроницаемым для сперматозоидов;
• влияние на эндометрий ухудшает условия для имплантации плодного яичка.

Фармакокинетика.

Этинилэстрадиол

Всасывания

Перорального приема этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. После приема 15 мкг максимальная сывороточная концентрация 30 пг / мл достигается в интервале 1-1,5 часа. Этинилэстрадиол подвергается эффекту первого прохождения через печень с большой индивидуальной вариабельностью. Биодоступность составляет примерно 45%.

Распределение

Объем распределения этинилэстрадиола составляет 15 л / кг, причем связывание с белками плазмы крови составляет 98%. Этинилэстрадиол индуцирует синтез глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) и кортикостероидсвязывающего глобулина (КЗГ) в печени. В процессе лечения с применением 15 мкг этинилэстрадиола концентрация ГСПГ в плазме крови увеличивается с 86 до примерно 200 нмоль / л.

Метаболизм

Этинилэстрадиол полностью метаболизируется (клиренс метаболитов составляет примерно 10 мл / мин / кг). Метаболиты выводятся с мочой (40%) и калом (60%).

Вывод

Период полувыведения этинилэстрадиола составляет примерно 15 часов. Лишь небольшая часть этинилэстрадиола выводится в неизмененном виде. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся из организма с мочой и желчью в соотношении 4/6.

Равновесное состояние

Равновесное состояние достигается во второй половине цикла, когда сывороточные концентрации этинилэстрадиола повышаются в 1,4 - 2,1 раза.

Гестоден

Всасывания

Перорального приема гестоден быстро и полностью всасывается. Биодоступность составляет около 100%. После однократного приема 60 мкг максимальная концентрация в сыворотке крови 2 нг / мл достигается через 1:00. Концентрация в плазме крови сильно зависит от уровня ГСПГ.

Распределение

Объем распределения составляет 1,4 л / кг после приема однократной дозы 60 мкг. 30% гестодена связывается с альбумином плазмы крови, от 50 до 70% связывается с ГСПГ.

Метаболизм

Гестоден полностью метаболизируется. Метаболический клиренс составляет около 0,8 мл / мин / кг после однократного приема 60 мкг. Неактивные метаболиты выделяются с мочой (60%) и калом (40%).

Вывод

Ожидаемый период полувыведения составляет около 13 часов. Период полувыведения увеличивается до 20 часов, если гестоден применять вместе с этинилэстрадиола.

Равновесное состояние

После повторного приема комбинации гестоден / этинилэстрадиол сывороточные концентрации повышаются в 2 - 4 раза.

Показания

Гормональная пероральная контрацепция.

Принимая решение о назначении Вендиола, необходимо учитывать текущие факторы риска для отдельного женщины, особенно факторы риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ), и то, насколько высок риск ВТЭ при применении Вендиола сравнению с другими комбинированными гормональными контрацептивами (см. Разделы «Противопоказания» и « особенности применения »).

Противопоказания Вендиола

Комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) не следует применять в следующих случаях. При появлении любого из этих состояний при применении КПК следует немедленно прекратить его прием:

• повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»);
• наличие или риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ)
• венозная тромбоэмболия - имеется ВТЭ (применение антикоагулянтов) или ВТЭ в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен [ТГВ] или тромбоэмболия легочной артерии [ТЭЛА])
• известна наследственная или приобретенная склонность к венозной тромбоэмболии, например, резистентность к активированному протеину С (АПС, в том числе фактор V Лейдена), недостаточность антитромбина-III, недостаточность протеина C, недостаточность протеина S;
• значительное хирургическое вмешательство с длительной иммобилизацией (см. раздел «Особенности применения»);
• высокий риск венозной тромбоэмболии, вследствие наличия множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения»);
• наличие или риск артериальной тромбоэмболии (АТЕ)
• артериальная тромбоэмболия - имеется артериальная тромбоэмболия, артериальная тромбоэмболия в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или продромальный состояние (например, стенокардия);
• цереброваскулярная болезнь - налицо инсульт, инсульт в анамнезе, продромальный состояние (например транзиторное нарушение мозгового кровообращения (ТИА)
• известна наследственная или приобретенная склонность к артериальной тромбоэмболии, например, гипергомоцистеинемия и антифосфолипидных антител (антикардиолипиновые антитела, волчаночный антикоагулянт)
• мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе
• высокий риск артериальной тромбоэмболии в результате множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения») или наличии любого из следующих серьезных факторов риска:
• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• тяжелая дислипидемия;
• установлена беременность или возможна беременность,
• наличие злокачественного новообразования молочных желез или подозрение на него;
• карцинома эндометрия или наличие любой другой Эстрогензависимые опухоли или подозрение на нее;
• наличие опухолей печени (доброкачественных или злокачественных) или такие опухоли в анамнезе, тяжелые заболевания печени (пока функция печени не восстановится)
• тяжелая почечная недостаточность или острая почечная недостаточность
• кровотечение из влагалища неясной этиологии;
• наличие панкреатита или панкреатит в анамнезе, если он связан с тяжелой гипертриглицеридемией.

Противопоказано одновременное применение Вендиол и лекарственных средств, содержащие омбитасвир / паритапревир / ритонавир и дасабувир (См. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Примечание: Следует ознакомиться с информацией о лекарственного средства, применяемого одновременно, для выявления потенциальных взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия

Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир / паритапревир / ритонавир и дасабувир, с рибавирином или без него, может увеличить риск повышения АЛТ (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Поэтому пациенткам, которые принимают Вендиол, следует перейти на альтернативный метод контрацепции (например, на контрацептивные препараты, содержащие только прогестаген или негормональные методы) до начала терапии вышеуказанными комбинированными лекарственными средствами. Применение препарата Вендиол можно восстановить через 2 недели после завершения лечения этими комбинированными лекарственными средствами.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на препарат Вендиол

Взаимодействия возможны с лекарственными средствами, которые индуцируют микросомальные ферменты. Это может привести к увеличению клиренса половых гормонов, что может вызвать возникновение прорывного кровотечения и / или приводит к потере эффективности контрацептива.

Терапия

Индукция ферментов может быть обнаружена уже через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов целом наблюдается через несколько недель. После отмены лечения индукция ферментов может длиться примерно 4 недели.

Краткосрочное лечение

Женщины, которые принимают лекарственные средства, которые индуцируют ферменты, имеют временно использовать барьерный метод или другой метод контрацепции дополнительно к КПК. Барьерный метод следует использовать в течение всего срока лечения соответствующим препаратом и еще в течение 28 дней после прекращения его применения.

Если терапия препаратом-индуктором начинается в период применения последних активных таблеток КПК с текущей упаковки, то таблетки плацебо следует выбросить, а прием таблеток из следующей упаковки КПК начать сразу после окончания таблеток в предыдущей упаковке.

Долгосрочное лечение

Женщинам при долгосрочной терапии действующими веществами, которые индуцируют ферменты печени, рекомендуется другой надежный негормональный метод контрацепции.

Следующие взаимодействия были описаны в литературе.

Действующие вещества, увеличивающие клиренс КПК (снижение эффективности КПК через индукцию ферментов), например: барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин, и препараты для лечения ВИЧ ритонавир, невирапин и эфавиренз, возможно, также фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Существует риск снижения эффективности контрацепции во время лечения и в течение одного цикла после прекращения лечения модафинил.

Действующие вещества с непостоянным воздействием на клиренс КПК

При одновременном применении с КПК большое количество комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, в том числе комбинации с ингибиторами ВГС, могут повышать или снижать концентрации эстрогена или прогестинов в плазме крови. Совокупное влияние таких изменений может быть клинически значимым в некоторых случаях.

Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий следует ознакомиться с информацией по медицинскому применению лекарственного средства для лечения ВИЧ / ВГС, что принимается одновременно, и любыми связанными рекомендациями. При наличии каких-либо сомнений женщинам дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции при терапии ингибиторами протеазы или ингибиторами Ненуклеозидные обратной транскриптазы.

Действующие вещества, снижающие клиренс КПК (ингибиторы ферментов)

Клиническая значимость потенциального взаимодействия с ингибиторами ферментов остается невыясненной.

Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 может повысить плазменные концентрации эстрогена, прогестина или обоих компонентов.

Эторикоксиб в дозировках от 60 до 120 мг / сут продемонстрировал повышение плазменных концентраций этинилэстрадиола в 1,4-1,6 раза соответственно при одновременном применении с комбинированным гормональным контрацептивом, содержащим 0,035 мг этинилэстрадиола.

Влияние Вендиол на другие лекарственные средства

КПК могут влиять на метаболизм других лекарственных средств. Соответственно, концентрация в плазме крови и тканях может увеличиваться (например, циклоспорин) или уменьшаться (например, ламотриджин).

Клинические данные свидетельствуют о том, что этинилэстрадиол подавляет клиренс субстратов CYP1A2, что, в свою очередь вызывает слабое (например, при применении теофиллина) или умеренное (к примеру, при применении тизанидина) повышение их плазменных концентраций.

Лабораторные исследования

Прием контрацептивов стероидов может влиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимическими показателями функции печени, почек, щитовидной железы, надпочечников, уровнем (транспортных) белков в плазме крови, таких как кортикостероидсвязывающего глобулин, липидными / липопротеиновыми фракциями, показателями углеводного обмена и параметрами системы свертывания крови и фибринолиза. Изменения обычно не выходят за пределы нормы.

Особенности применения препарата

С осторожностью

В случае наличия у женщины любого из состояний или факторов риска, указанных ниже, следует обсудить с пациенткой целесообразность применения препарата Вендиол. В случае ухудшения состояния или появления каких-либо из указанных ниже симптомов или факторов риска рекомендуется посоветоваться со своим врачом, который примет решение о том, нужно ли прервать прием препарата Вендиол.

Нарушение кровообращения.

Риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

Применение любого комбинированного гормонального контрацептива (КГК) повышает риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ) по сравнению с отсутствием применения. Препараты, содержащие левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, связанные с низким риском ВТЭ. Другие препараты, такие как Вендиол, могут быть связаны с вдвое большим уровнем такому риску. Решение о применении любого препарата вместо лекарственного средства с более низким риском развития ВТЭ следует принимать только после обсуждения с пациенткой, чтобы убедиться, что она понимает риск ВТЭ при применении КГК, осознает влияние существующих факторов риска на вероятность возникновения ВТЭ, а также то, что риск ВТЭ является самым высоким в течение первого года применения препарата. Существуют также некоторые свидетельства того,

Примерно в 2 с 10000 женщин, которые не применяют КГК и не является беременными, развивается ВТЭ в течение одного года. Тем не менее, в любой отдельной женщины риск может быть намного выше, в зависимости от существующих факторов риска (см. Информацию ниже).

По оценкам [1] в 9-12 женщин с 10 000, которые применяют КГК, содержащих гестоден, развивается ВТЭ в течение одного года; это можно сравнить с около 6 случаями [2] у женщин, применяющих КГК, содержащих левоноргестрел.

В обоих случаях частота ВТЭ в год ниже, чем частота ВТЭ, ожидаемая во время беременности или в послеродовой период.

ВТЭ может приводить к летальному исходу в 1-2% случаев.

¹ Эти случаи были выявлены в результате общеупотребительного эпидемиологического исследования, проведенного с использованием различных КГК, содержащие левоноргестрел (использованы относительные риски).

² Средний показатель в диапазоне 5-7 на 10000 женщина-лет для КГК, содержащих левоноргестрел, по сравнению с контрольной группой 2,3-3,6.

Количество случаев ВТЭ у 10000 женщин в год

• КГК, содержащих гестоден (9-12 случаев)
• КГК, содержащие левоноргестрел (5-7 случаев)
• Без приема КГК (2 случая)

Среди женщин, которые применяют КГК крайне редко наблюдались тромбозы других кровеносных сосудов, например, печеночных, мезентериальных, почечных, вен сетчатки и артерий.

Факторы риска ВТЭ

Риск венозных тромбоэмболических осложнений среди тех, кто применяет КГК, может быть существенно выше, при наличии дополнительных факторов риска, особенно если имеются множественные факторы риска (см. Таблицу 1).

Вендиол противопоказан женщинам с множественными факторами риска, их наличие говорит о высокой вероятности венозной тромбоэмболии (см. Раздел «Противопоказания»). Наличие более одного фактора риска может увеличивать вероятность ВТЭ более значимо, чем сумма некоторых индивидуальных факторов, в таком случае вероятность ВТЭ должна быть тщательно рассчитана. Если риск развития осложнений превышает пользу от применения, то КГК не следует назначать (см. Раздел «Противопоказания»).

Факторы риска ВТЭ

Таблица 1.

Фактор риска	Комментарий
Ожирение (индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг / м²).	Риск увеличивается с увеличением ИМТ. Особенно существенно для женщин, имеющих дополнительные факторы риска.
Длительная иммобилизация, серьезные хирургические вмешательства, операции на нижних конечностях и таза, нейрохирургические операции или значительная травма.   Примечание: временная иммобилизация, в том числе авиаперелеты продолжительностью более 4:00, также является фактором риска ВТЭ, особенно при наличии других факторов риска.	В данных случаях рекомендуется прекратить применение пластыря / таблетки / кольца (при плановой операции не менее чем за 4 недели) и не восстанавливать ранее, чем через 2 недели после полного восстановления двигательного режима. Необходимо использовать другой метод контрацепции для предотвращения нежелательной беременности.   Должна быть рассмотрена возможность антитромботической терапии, если использование Вендиола не было прекращено ранее.
Отягощенный семейный анамнез (случаи ВТЭ у братьев, сестер или родителей, особенно в относительно раннем возрасте, до 50 лет).	При подозрении на наследственную предрасположенность необходимо проконсультироваться с врачом перед применением любого КГК.
Другие состояния, приводящие к ВТЭ.	Рак, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточная анемия.
Увеличение возраста.	Особенно более 35 лет.

Нет единого мнения относительно возможного влияния варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в начало или прогрессирование венозного тромбоза.

Следует учитывать риск тромбоэмболии в период беременности, а в частности в течение 6-недельного периода после родов (информация по применению в период беременности и кормления грудью приведена в разделе «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Симптомы венозной тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен и ТЭЛА)

В случае появления симптомов женщине рекомендуется немедленно обратиться за медицинской помощью и сообщить врачу, что она принимает КГК.

Симптомы тромбоза глубоких вен (ТГВ) могут включать:

• односторонний отек ноги и / или стопы или участки вдоль вены на ноге;
• боль или повышенная чувствительность в ноге, может ощущаться только при стоянии или ходьбе;
• ощущение жара в пораженной ноге; покраснение или изменение цвета кожи на ноге.

Симптомы тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) могут включать:

• внезапная одышка с неясной причине или учащенное дыхание;
• внезапный кашель, возможно, с кровохарканьем;
• острая боль в груди;
• тяжелая спутанность или головокружение
• быстрое или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть неправильно интерпретированы как более распространенные или менее тяжкие явления (например, инфекции дыхательных путей).

Другие признаки окклюзии сосудов могут включать: внезапная боль, отек и появление синеватый цвет конечности.

Симптомы окклюзии сосуда глаза могут варьироваться от безболезненной размытости зрения, которая может прогрессировать до потери зрения. Иногда потеря зрения может наблюдаться почти мгновенно.

Риск артериальной тромбоэмболии (АТЕ)

Эпидемиологические исследования связывают применение КГК с повышенным риском артериальной тромбоэмболии (инфаркта миокарда) или нарушения мозгового кровообращения (например, транзиторной ишемической атаки, инсульта). Артериальные тромбоэмболические осложнения могут иметь летальный исход.

Факторы риска для АТЕ

Риск артериальных тромбоэмболических осложнений или нарушения мозгового кровообращения среди пациенток, принимающих КГК, растет у женщин, имеющих факторы риска (см. Таблицу 2). Вендиол противопоказан, если пациентка имеет один серьезный фактор риска или несколько факторов риска АТЕ, которые приводят к высокому риску артериального тромбоза (см. Раздел «Противопоказания»). Если у женщины имеется более одного фактора риска, возможно, что повышение риска будет больше, чем сумма отдельных факторов - в этом случае следует учесть общий риск АТЕ для пациентки. Если соотношение пользы и риска считается отрицательным, не следует назначать КГК (см. Раздел «Противопоказания»).

Факторы риска для АТЕ

Таблица 2.

Фактор риска	Комментарий
увеличение возраста	Особенно более 35 лет.
курение	Женщины следует посоветовать не курить, если планируют использовать КГК. Женщинам в возрасте от 35 лет, которые продолжают курить настоятельно рекомендуется использовать другие методы контрацепции.
артериальная гипертензия
Ожирение (индекс массы тела более 30 кг / м²)	Риск увеличивается с увеличением ИМТ. Особенно существенно для женщин, имеющих дополнительные факторы риска.
Отягощенный семейный анамнез (случаи артериального тромбоза у братьев, сестер или родителей, особенно в относительно раннем возрасте, до 50 лет).	При подозрении на наследственную предрасположенность необходимо проконсультироваться с врачом перед применением любого КГК.
Мигрень.	Увеличение частоты и тяжести приступов мигрени при применении КГК (может предшествовать цереброваскулярные нарушения) является основанием для немедленного прекращения применения.
Другие состояния, связанные с неблагоприятными сосудистыми событий.	Сахарный диабет, гипергомоцистеинемия, заболевания сердечных клапанов и мерцательная аритмия, дислипопротеинемия, системная красная волчанка

Симптоми АТЕ

В случае появления симптомов женщине рекомендуется немедленно обратиться за медицинской помощью и сообщить врачу, что она принимает КГК.

Симптомы нарушения мозгового кровообращения могут включать:

• внезапное онемение или слабость лица, руки или ноги, особенно односторонние;
• внезапное нарушение ходьбы, головокружение, потеря равновесия или координации;
• внезапная спутанность сознания, нарушение речи или восприятия;
• внезапное ухудшение зрения одного или обоих глаз
• внезапный, тяжкое или продолжительная головная боль без определенной причины;
• обморок или потеря сознания с судорогами или без них.

Преходящие симптомы указывают на транзиторную ишемическую атаку (ТИА).

Симптомы инфаркта миокарда (ИМ) могут включать:

• боль, дискомфорт, ощущение сжатия, тяжести, ощущение сжатия или тяжести в груди, руке или ниже грудины;
• ощущение дискомфорта, отдает в спину, челюсть, горло, руки, желудок,
• чувство переполнения желудка, нарушения пищеварения или удушье;
• повышенное потоотделение, тошнота, рвота или головокружение
• чрезвычайная слабость, тревожность или одышка
• быстрое или нерегулярное сердцебиение.

Рак в гинекологии

В некоторых эпидемиологических исследованиях указывается на увеличение риска рака шейки матки у женщин, длительно принимающих КПК (более 5 лет), однако по-прежнему имеются противоречивые данные о зависимости рака шейки матки от сексуального поведения и других факторов, таких как вирус папилломы человека ( ВПЧ).

Метаанализ 54 эпидемиологических исследований свидетельствуют о незначительном повышении относительного риска (ОР = 1,24) развитию рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированные пероральные контрацептивы. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов. Поскольку рак молочной железы редко возникает у женщин в возрасте до 40 лет, увеличение количества случаев диагностирования рака молочной железы у женщин, применяющих или недавно применяли пероральные контрацептивы, является незначительным относительно уровня общего риска рака молочной железы в течение жизни. Результаты этих исследований не предоставляют доказательств существования причинно-следственной связи. Картина повышенного риска может объясняться, как более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированные пероральные контрацептивы, так и биологическим действием комбинированных пероральных контрацептивов или обеими факторами. Отмечено, что рак молочной железы, выявленный у женщин, когда-либо принимали КПК, клинически менее выражен, чем у тех, которые никогда не применяли КПК.

При применении высокодозных КПК (0,05 мг этинилэстрадиола) снижается вероятность рака эндометрия и яичников. Касается это утверждение низькодозних КПК, еще предстоит выяснить.

Новообразования печени

Есть сообщения о единичных случаях доброкачественных опухолей и еще более редкие случаи злокачественных опухолей печени среди женщин, применяющих КПК. В отдельных случаях эти опухоли приводили к внутрибрюшного кровотечения, которые угрожали жизни.

Головные боли

Возникновение или обо