Инструкция к препарату Вабисмо раствор для инъекций 120 мг/мл по 0.24 мл (28.8 мг) флакон №1

Вабисмо (Vabysmo) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: faricimab;

• 1 флакон содержит 28,8 мг фарицимаба в 0,24 мл раствора, что соответствует концентрации 120 мг/мл;

разовая доза – 6 мг/0,05 мл;

другие составляющие: L-гистидин, кислота уксусная 30%, L-метионин, натрия хлорид, D-сахароза, полисорбат 20, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная или опалесцирующая жидкость, бесцветного или коричневато-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, действующие на органы чувств. Средства, применяемые в офтальмологии. Средства при сосудистых глазных заболеваниях. Антинеоваскуляризационные средства. Фарицимаб.

Код ATX S01L A09.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Фарицимаб является гуманизированным биспецифическим антителом IgG1, действующим через угнетение двух отдельных путей передачи сигнала за счет нейтрализации как Ang-2 (ангиопоэтин-2), так и фактора роста эндотелия сосудов A (VEGF-A). Ang-2 приводит к васкулярной нестабильности путем стимуляции дестабилизации эндотелия, потери перицитов и патологического ангиогенеза, потенцируя таким образом выпотивание жидкости через сосуды и воспаление. Ang-2 также сенсибилизирует кровеносные сосуды к действию VEGF-A, что приводит к последующей васкулярной дестабилизации. Ang-2 и VEGF-A синергически увеличивают проницаемость сосудов и стимулируют неоваскуляризацию. Путем двойного угнетения Аng-2 и VEGF-A фарицимаб уменьшает проницаемость сосудов и воспаления, ингибирует патологический ангиогенез и восстанавливает васкулярную стабильность.

В описанных ниже четырех клинических исследованиях III фазы была обнаружена супрессия средней концентрации свободного ANG-2 и свободного VEGF-A в органах зрения, начиная со дня 7, по сравнению с исходным уровнем.

Неоваскулярная (экссудативная) возрастная макулярная дегенерация (нВМД)

Подобное при применении aфлиберцепта уменьшение средней толщины центра фовеолярной зоны (толщина центрального подполя, CST) наблюдалось, начиная с исходного уровня по 48 неделю во время применения препарата Вабисмо. Среднее уменьшение CST от исходного уровня до визитов для оценки первичной конечной точки (усреднено на 40, 44 и 48 неделях) составило -137 мкм и -137 мкм для препарата Вабисмо с интервалом введения 8 недель (каждые 8 недель), 12 недель (каждые 12) недель) или 16 недель (каждые 16 недель) по сравнению с -129 мкм и -131 мкм при применении афлиберцепта в исследованиях TENAYA и LUCERNE соответственно. Такое среднее уменьшение CST поддерживалось в течение года 2. Наблюдался сопоставимый эффект препаратов Вабисмо и афлиберцепта по уменьшению интраретинальной жидкости (IRF), субретинальной жидкости (SRF) и отслоения пигментного эпителия (ОПЭ). Во время визитов для оценки первичной конечной точки в исследованиях TENAYA и LUCERNE доля пациентов с отсутствием IRF составила соответственно 76–82% и 78–85% при лечении препаратом Вабисмо по сравнению с 74–85% и 78–84% при лечении афлиберцептом. Процент пациентов с отсутствием SRF в двух исследованиях составил 70–79% и 66–78% при лечении препаратом Вабисмо по сравнению с 66–78% и 62–76% при лечении афлиберцептом. Процент пациентов с отсутствием ОПЭ в двух исследованиях составлял 3–8% и 3–6% при лечении препаратом Вабисмо по сравнению с 8–10% и 7–9% при лечении афлиберцептом. Такое уменьшение IRF, SRF и ОПЭ поддерживалось в течение года 2 (недели 104–108).

На 48 неделе сравнения изменения исходного уровня показателя общей площади поражения, вызванного хориоидальной неоваскуляризацией (CNV), и сравнительное уменьшение зоны выпотевания CNV с экскрецией крови и жидкости наблюдались в обоих исследованиях у пациентов, получавших лечение препаратом Вабисмо и афлиберцептом.

Диабетический макулярный отек (ДМН)

Снижение среднего значения CST от исходного уровня, наблюдавшееся в исследованиях YOSEMITE и RHINE, было численно большим у пациентов, получавших лечение препаратом Вабисмо с интервалом каждые 8 недель и с интервалом до каждых 16 недель корректированной дозировки, по сравнению с получавшими aфлиберцеп. 8 недель в период с 4 по 100 нед. В обоих исследованиях у большей доли пациентов в группах препарата Вабисмо со временем было достигнуто отсутствие IRF и отсутствие ДМН (определено как достижение CST менее 325 мкм по результатам оптической когерентной томографии [ОКТ]) по сравнению с группой aфлиберцепта. Сравнительное уменьшение SRF со временем наблюдалось в группах лечения препаратами Вабисмо и афлиберцептом в обоих исследованиях. Среднее снижение CST от исходного уровня до визитов для оценки первичной конечной точки (усреднено на 48, 52 и 56 неделях) в исследовании YOSEMITE составило 207 мкм и 197 мкм у пациентов, получавших лечение препаратом Вабисмо с интервалом каждые 8 недель и с интервалом. 16 недель корректированной дозировки по сравнению со 170 мкм у пациентов, получавших лечение афлиберцептом каждые 8 недель; В исследовании RHINE результаты составляли 196 мкм, 188 мкм и 170 мкм соответственно. Такое уменьшение среднего значения CST сохранялось до 2 лет. Часть пациентов с отсутствием ДМН во время визитов для оценки первичной конечной точки (минимальное/максимальное значение) в исследовании YOSEMITE составила 77–87% и 80–82% в группе лечения препаратом Вабисмо с интервалом каждые 8 недель и с интервалом до каждые 16 недель корректированного дозирования. соответственно по сравнению с 64–71% в группе лечения афлиберцептом каждые 8 недель; в исследовании RHINE результаты составляли 85-90%, 83-87% и 71-77% соответственно. Эти результаты сохранялись до 2 лет.

В исследовании YOSEMITE доля пациентов с отсутствием IRF во время визитов для оценки первичной конечной точки (усреднено на 48, 52 и 56 неделях) составляла 42–48% и 34–43% в группе лечения препаратом Вабисмо с интервалом каждые 8 недель и с интервалом до каждые 16 недель корректированной дозировки соответственно по сравнению с 22–25% в группе лечения афлиберцептом каждые 8 недель; в исследовании RHINE результаты составили 39-43%, 33-41% и 23-29% соответственно. Эти результаты сохранялись до 2 лет.

Клиническая эффективность и безопасность

Лечение нВМД

Эффективность и безопасность применения фарицимаба по сравнению с анти-VEGF лечением изучались в двух рандомизированных (1:1) многоцентровых двойно слепых исследованиях с двумя группами (TENAYA и LUCERNE) с участием пациентов с нВМД. Лечение (фарицимаб, 6 мг, или aфлиберцепт, 2 мг) проводилось путем интравитреальной инъекции первоначально с 4-недельными интервалами. В группе aфлиберцепта после 3 начальных инъекций интервал между введениями составлял 8 недель до конца исследования (каждые 8 недель). В группе фарицимаба интервал между введениями был скорректирован индивидуально после 4 начальных доз. Заключительный (фиксированный) интервал между введениями составлял 8 недель (каждые 8 недель), 12 недель (каждые 12 недель) или максимум 16 недель (каждые 16 недель) в зависимости от установленного протоколом изменения CST, определенного по результатам спектральной оптической когерентной томографии и/или изменения BCVA, определенной по количеству букв по исследованию эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS), а также от клинической оценки врачом наличия/отсутствия кровоизлияния в желтое пятно на 20 и 24 неделе. Начиная с недели 60 и далее, пациенты группы лечения Вабисмо были переведены на гибкий режим дозирования, согласно которому интервал между введениями можно было увеличивать с шагом до 4 недель (до каждых 16 недель) или можно было уменьшать с шагом до 8 недель (до каждых). 8 недель) на основе автоматизированной объективной оценки предварительно определенных критериев визуальной и анатомической активности заболевания. Пациенты в группе афлиберсепта продолжали получать дозировочный режим каждые 8 недель в течение всего периода исследования. Оба исследования продолжались 112 недель.

Исследования включали в общей сложности 1329 ранее нелеченных пациентов, при этом 1135 (85%) пациентов завершили исследование к неделе 112. Всего 1326 пациентов получили по меньшей мере одну дозу (включая 664 пациента группы фарицимаба). Средний возраст [диапазон возраста] изучаемой популяции составлял 75,9 года [от 50 до 99 лет]. Первичной конечной точкой эффективности было среднее изменение BCVA от исходного уровня (на основе среднего значения в течение 40, 44 и 48 недель), определенное с помощью таблицы букв ETDRS с расстояния 4 метра. В обоих исследованиях первичная гипотеза (не меньшая эффективность) была подтверждена: пациенты, получавшие лечение Вабисмо с интервалом до каждых 16 недель, и пациенты, получавшие лечение афлибeрцептом каждые 8 недель, продемонстрировали сравнительное среднее изменение BCVA от соответствующего исходного показателя через 1 год. . Значительное улучшение зрения от исходного состояния отмечалось до недели 112 в обеих группах лечения. Подробные результаты обоих исследований представлены в таблицах 1 и 2, а также на рисунке 1.

Доля пациентов в группах персонализированных интервалов введения препарата на 48 неделе в исследованиях TENAYA и LUCERNE соответственно составляла: каждые 16 недель – 46%, 45%; каждые 12 недель – 34%, 33%; каждые 8 недель – 20%, 22%.

Доля пациентов в группах персонализированных интервалов введения препарата на 112 нед в исследованиях TENAYA и LUCERNE соответственно составляла: каждые 16 недель – 59%, 67%; каждые 12 недель – 15%, 14%; каждые 8 недель – 26%, 19%.

Таблица 1

Результаты эффективности во время визитов для оценки первичной конечной точки а через 2 года b в исследовании TENAYA

Результаты относительно эффективности	TENAYA
	Год 1		Год 2
	Вадисмо, интервал введения до каждые 16 недель, N = 334	Афлиберцепт каждые 8 недель, N = 337	Вадисмо, интервал введения до каждые 16 недель, N = 334	Афлиберцепт каждые 8 недель, N = 337
Среднее изменение BCVA от исходного показателя по результатам определения количества букв по ETDRS (95% ДI)	5,8 (4,6, 7,1)	5,1 (3,9, 6,4)	3,7 (2,1, 5,4)	3,3 (1,7, 4,9)
Доля пациентов с увеличением распознавания на ≥15 букв от исходного уровня (взвешенная доля по CMH, 95% ДI)	20 % (15,6 %, 24,4 %)	15,7 % (11,9 %, 19,6 %)	22,5 % (17,8 %, 27,2 %)	16,9 % (12,7 %, 21,1 %)
Доля пациентов, избежавших уменьшения распознавания на ≥15 букв от исходного уровня (взвешенная доля по CMH, 95% ДI)	95,4 % (93 %, 97,7 %)	94,1 % (91,5 %, 96,7 %)	92,1 % (89,1 %, 95,1 %)	88,6 % (85,1 %, 92,2 %)

^a Среднее недель 40, 44 и 48.

^b Среднее недель 104, 108, 112.

BVCA – лучшая скорректированная острота зрения; ETDRS – исследование эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии; ДИ – доверительный интервал; СMH – метод Кокрана – Мантеля – Хензеля, статистический тест, генерирующий оценку связи с бинарным результатом и используемый для оценки категориальных переменных.

Таблица 2

Результаты эффективности во время визитов для оценки первичной конечной точки а через 2 года b в исследовании LUCERNE

Результаты относительно эффективности	LUCERNE
	Год 1		Год 2
	Вадисмо, интервал введения до каждые 16 недель, N = 331	Афлиберцепт каждые 8 недель, N = 327	Вадисмо, интервал введения до каждые 16 недель, N = 331	Афлиберцепт каждые 8 недель, N = 327
Среднее изменение BCVA от исходного показателя по результатам определения количества букв по ETDRS (95% ДИ)	6,6 (5,3, 7,1)	6,6 (5,3, 7,8)	5,0 (3,4, 6,6)	5,2 (3,6, 6,8)
Доля пациентов с увеличением распознавания на ≥15 букв от исходного уровня (взвешенная доля по CMH, 95% ДИ)	20,2 % (15,9 %, 24,6 %)	22,2 % (17,7 %, 26,8 %)	22,4 % (17,8 %, 27,1 %)	21,3 % (16,8 %, 25,9 %)
Доля пациентов, избежавших уменьшения распознавания на ≥15 букв от исходного уровня (взвешенная доля по CMH, 95% ДИ)	95,8 % (93,6 %, 98,0 %)	97,3 % (95,5 %, 99,1 %)	92,9 % (90,1 %, 95,8 %)	93,2 % (90,2 %, 96,2 %)

^a Среднее недель 40, 44 и 48.

^b Среднее недель 104, 108, 112.

BVCA – лучшая скорректированная острота зрения; ETDRS – исследование эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии; ДИ – доверительный интервал; СMH – метод Кокрана – Мантеля – Хензеля, статистический тест, генерирующий оценку связи с бинарным результатом и используемый для оценки категориальных переменных.

Скорректированное среднее изменение исходного показателя

Рис. 1.Объединенные исследования III фазы нВМД (TENAYA и LUCERNE): график изменения BCVA от исходного уровня в исследуемом глазу до 112 недели, метод MMRM (первичная оценка) (популяция ITT)

В обоих исследованиях TENAYA и LUCERNE улучшение BCVA и CST от исходного уровня на 60 неделе было сравнимо в двух группах лечения и совпадало с тем, что наблюдалось на 48 неделе.

Результаты эффективности во всех подгруппах пациентов (например, по возрасту, полу, этническому происхождению, исходной остроте зрения, типу поражения, размеру поражения) в каждом исследовании и в совокупном анализе совпадали с результатами в общей популяции.

В обоих исследованиях препарат Вабисмо, который вводили с интервалом до каждые 16 недель, продемонстрировал клинически значимое улучшение от исходного уровня до 48 недели суммарного индекса по опроснику для оценки зрительной функции Национального офтальмологического института США (NEI VFQ-25), сравнимого с таким при применении афлиберцепта каждые 8 недель. У пациентов в группах лечения препаратом Вабисмо в исследованиях TENAYA и LUCERNE было достигнуто улучшение суммарного индекса по NEI VFQ-25 на ≥4 балла от исходного показателя на 48 неделе. Такое улучшение сохранялось до 112 недель.

Лечение ДМН

Безопасность и эффективность применения фарицимаба по сравнению с анти-VEGF лечением изучались в двух рандомизированных (1:1:1) многоцентровых двойно слепых исследованиях с тремя группами (YOSEMITE и RHINE) продолжительностью 2 года с участием пациентов с ДМН. Пациенты в трех исследуемых группах получали интравитреальные инъекции фарицимаба по 6 мг каждые 8 недель (после 6 ежемесячных инъекций в начале лечения), фарицимаб по 6 мг с персонализированным интервалом между инъекциями максимум до 16 недель (после 4 ежемесячных) екции в начале лечения) или афлиберцепт по 2 мг каждые 8 недель (после 5 ежемесячных инъекций в начале лечения).

В группе фарицимаба с удлиненным интервалом между введением до каждые 16 недель дозировка препарата выполнялась по стандартизированной схеме лечения с продолжением интервалов между введениями доз препарата. В зависимости от изменения показателя CST по результатам OKT и/или изменения BCVA, определенного по показателю количества букв по ETDRS, персонализированный интервал между инъекциями в группе фарицимаба мог быть продлен на 4 недели или сокращен на 4 или 8 недель во время каждого визита лекарственного средства. средства (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В исследование было включено в общей сложности 1891 пациента (из которых примерно 94% имели сахарный диабет 2 типа), 1622 (85,8%) пациенты завершили участие в исследовании до недели 100. Всего 1887 пациентов получили по меньшей мере одну дозу до недели 56 (1262 пациента получили препарат Вабисмо). Средний возраст [диапазон возраста] исследуемых пациентов составлял 62,2 года [от 24 до 91 года]. Исследуемая популяция включала пациентов, ранее не получавших анти-VEGF лечение (78%), и пациентов, ранее получавших анти-VEGF терапию (22%).

Первоначальной конечной точкой эффективности было среднее изменение показателя BCVA от исходного уровня до конца первого года (среднее 48, 52 и 56 недель), определенное с помощью таблицы букв ETDRS с расстояния 4 метра. В обоих исследованиях первичная гипотеза (не меньшая эффективность) была подтверждена для обеих групп лечения: пациенты, получавшие препарат Вабисмо каждые 8 недель, и пациенты, получавшие препарат Вабисмо в режиме удлиненного интервала между введениями до каждые 16 недель, имели сравнительное среднее изменение показателя BCVA от исходного уровня, как и пациенты, получавшие лечение афлиберцептом каждые 8 недель, через 1 год, и это улучшение зрения сохранялось до 2 лет.

После 4 начальных ежемесячных введений пациенты из группы препарата Вабисмо с корректированным интервалом введения до каждые 16 недель могли получить в общей сложности по меньшей мере 6 и максимум 21 инъекцию до 96 недели. На 52 неделе в исследованиях YOSEMITE и RHINE соответственно у 74% и 71% пациентов в соответствующих группах препарата Вабисмо с корректированным режимом дозирования каждые 16 недель достигнут интервал между введениями каждые 16 или 12 недель (53% и 51% - каждые 16 недель, 2 и 20% – каждые 12 недель). Соответственно, у 75% и 84% этих пациентов в исследованиях YOSEMITE и RHINE сохранялся интервал между введениями каждые ≥ 12 недель без сокращения этого интервала менее 12 недель до 96 недели; на 52 нед 70% и 82% пациентов, получавших продукт в режиме каждые 16 недель, продолжали получать продукт каждые 16 недель без уменьшения интервала до 96 недель. На 96 неделе в обоих исследованиях у 78% пациентов соответствующей группы лечения препаратом Вабисмо корректируемым режимом введения каждые 16 недель достигнута частота введения каждые 16 или каждые 12 недель (60% и 65% пациентов – каждые 16 недель, 18% и 14% пациентов – каждые 12 недель). У 4% и 6% пациентов в исследованиях YOSEMITE и RHINE соответственно интервал был продлен до 8 недель и пациенты продолжили получать препарат с интервалом введения каждые 8 нед до 96 недели; 3% и 5% получали препарат с режимом введения каждые 4 недели до конца 96 недели.

Таблица 3

Результаты эффективности во время визитов для оценки первичной конечной точки в 1a и на 2b года в исследовании YOSEMITE

Результаты эффективности	YOSEMITE
	1 год			2 года
	Вабисмо каждые 8 недель, N = 315	Вабисмо с корректированным режимом дозирования до каждые 16 недель, N = 313	Афлиберцепт каждые 8 недель, N = 312	Вабисмо каждые 8 недель, N = 262	Вабисмо с корректированным режимом дозирования до каждые 16 недель, N = 270	Афлиберцепт каждые 8 недель, N = 259
Среднее изменение от исходного уровня показателя BCVA по результатам определения количества букв по ETDRS (97,5% ДИ в 1 год и 95% на 2 год)	10,7 (9,4, 12,0)	11,6 (10,3, 12,9)	10,9 (9,6, 12,2)	10,7 (9,4, 12,1)	10,7 (9,4, 12,1)	11,4 (10,0, 12,7)
Доля пациентов, у которых BCVA увеличилась по меньшей мере на 15 букв от исходного уровня (взвешенная доля по CMH, 95% ДИ в 1 и 2 год)	29,2 % (23,9 %, 34,5 %)	35,5 % (30,1 %, 40,9 %)	31,8 % (26,6 %, 37,0 %)	37,2 % (31,4 %, 42,9 %)	38,2 % (32,8 %, 43,7 %)	37,4 % (31,7 %, 43,0 %)
Доля пациентов, избежавших уменьшения BCVA по меньшей мере на 15 букв от исходного уровня (взвешенная доля по CMH, 95% ДИ в 1 и 2 год)	98,1 % (96,5 %, 99,7 %)	98,6 % (97,2 %, 100,0 %)	98,9 % (97,6 %, 100,0 %)	97,6 % (95,7 %, 99,5 %)	97,8 % (96,1 %, 99,5 %)	98,0 % (96,2 %, 99,7 %)

^a Среднее недель 48, 52, 56.

^b Среднее недель 92, 96, 100.

BVCA – лучшая скорректированная острота зрения; ETDRS – исследование эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии; ДИ – доверительный интервал; CMH – метод Кокрана – Мантеля – Хензеля, статистический тест, генерирующий оценку связи с бинарным результатом и используемый для оценки категориальных переменных.

Примечание: данные по CMH-взвешенному %, продемонстрированные для группы афлиберцепта, предназначены для сравнения между дозировкой препарата Вабисмо каждые 8 недель и афлиберцепта, однако соответствующий CMH-взвешенный % для сравнения корректированного режима препарата Вабисмо с афлиберцептом сходен с указанным выше.

ETDRS-DRSS: шкала тяжести диабетической ретинопатии по исследованию эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (шкала оценки диабетической ретинопатии по исследованию эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии).

Таблица 4

Доля пациентов с улучшением ETDRS-DRSS на ≥ 2 степени на 52 и 96 неделях по сравнению с исходным состоянием в исследовании YOSEMITE (оцениваемая популяция по диабетической ретинопатии)

Результаты эффективности	YOSEMITE
	52 недели			96 недель
	Вабисмо каждые 8 недель, n = 237	Вабисмо с корректированным режимом дозирования до каждых 16 недель, n = 242	Афлиберцепт каждые 8 недель, n = 229	Вабисмо каждые 8 недель, n = 220	Вабисмо с корректированным режимом дозирования до каждых 16 недель, n = 234	Афлиберцепт каждые 8 недель, n = 221
Доля пациентов с улучшением на ≥2 степени от исходного уровня по шкале ETDRS-DRSS (взвешенная доля по CMH)	46,0 %	42,5 %	35,8 %	51,4 %	42,8 %	42,2 %

ETDRS-DRSS – шкала тяжести диабетической ретинопатии по исследованию эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии.

ДИ – доверительный интервал; CMH – метод Кокрана – Мантеля – Хензеля, статистический тест, генерирующий оценку связи с бинарным результатом и используемый для оценки категориальных переменных.

Примечание: данные по CMH-взвешенному %, продемонстрированные для группы афлиберцепта, предназначены для сравнения между дозировкой препарата Вабисмо каждые 8 недель и афлиберцепта, однако соответствующий CMH-взвешенный % для сравнения корректированного режима препарата Вабисмо с афлиберцептом сходен с указанным выше.

Таблица 5

Результаты эффективности во время визитов для оценки первичной конечной точки в 1a и на 2b года в исследовании RHINE

Результаты эффективности	RHINE
	1 год			2 года
	Вабисмо каждые 8 недель, N = 317	Вабисмо с корректированным режимом дозирования до каждых 16 недель, N = 319	Афлиберцепт каждые 8 недель, N = 315	Вабисмо каждые 8 недель, N = 259	Вабисмо с корректированным режимом дозирования до каждых 16 недель, N = 282	Афлиберцепт каждые 8 недель, N = 254
Среднее изменение исходного уровня показателя BCVA по результатам определения количества букв по ETDRS (97,5 % ДИ в 1 год и 95 % на 2 год)	11,8 (10,6, 13,0)	10,8 (9,6, 11,9)	10,3 (9,1, 11,4)	10,9 (9,5, 12,3)	10,1 (8,7, 11,5)	9,4 (7,9, 10,8)
Доля пациентов, у которых BCVA увеличилась по меньшей мере на 15 букв от исходного уровня (взвешенная доля по CMH, 95% ДИ в 1 и 2 год)	33,8 % (28,4 %, 39,2 %)	28,5 % (23,6 %, 33,3 %)	30,3 % (25,0 %, 35,5 %)	39,8 % (34,0 %, 45,6 %)	31,1 % (26,1 %, 36,1 %)	39,0 % (33,2 %, 44,8 %)
Доля пациентов, избежавших уменьшения BCVA по меньшей мере на 15 букв от исходного уровня (взвешенная доля по CMH, 95% ДИ в 1 и 2 год)	98,9 % (97,6 %, 100,0 %)	98,7 % (97,4 %, 100,0 %)	98,6 % (97,2 %, 99,9 %)	96,6 % (94,4 %, 98,8 %)	96,8 % (94,8 %, 98,9 %)	97,6 % (95,7 %, 99,5 %)

^a Среднее недель 48, 52, 56.

^b Среднее недель 92, 96, 100.

BVCA – лучшая скорректированная острота зрения; ETDRS – исследование эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии; ДИ – доверительный интервал; CMH – метод Кокрана – Мантеля – Хензеля, статистический тест, генерирующий оценку связи с бинарным результатом и используемый для оценки категориальных переменных.

Примечание: данные по CMH-взвешенному %, продемонстрированные для группы афлиберцепта, предназначены для сравнения между дозировкой препарата Вабисмо каждые 8 недель и афлиберцепта, однако соответствующий CMH-взвешенный % для сравнения корректированного режима препарата Вабисмо с афлиберцептом сходен с указанным выше.

ETDRS-DRSS – шкала тяжести диабетической ретинопатии по исследованию эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (шкала оценки диабетической ретинопатии по исследованию эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии).

Таблица 6

Доля пациентов с улучшением ETDRS-DRSS на ≥ 2 степени на 52 и 96 неделях по сравнению с исходным состоянием в исследовании RHINE (оцениваемая популяция по диабетической ретинопатии)

Результаты эффективности	RHINE
	52 недели			96 недель
	Вабисмо каждые 8 недель, n = 237	Вабисмо с корректированным режимом дозирования до каждых 16 недель, n = 242	Афлиберцепт каждые 8 недель, n = 229	Вабисмо каждые 8 недель, n = 220	Вабисмо с корректированным режимом дозирования до каждых 16 недель, n = 234	Афлиберцепт каждые 8 недель, n = 221
Доля пациентов с улучшением на ≥2 степени по шкале ETDRS-DRSS от исходного уровня (взвешенная доля по CMH)	44,2 %	43,7 %	46,8 %	53,5 %	44,3 %	43,8 %

ETDRS – исследование эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии.

ДИ – доверительный интервал; CMH – метод Кокрана – Мантеля – Хензеля, статистический тест, генерирующий оценку связи с бинарным результатом и используемый для оценки категориальных переменных.

Примечание: данные по CMH-взвешенному %, продемонстрированные для группы афлиберцепта, предназначены для сравнения между дозировкой препарата Вабисмо каждые 8 недель и афлиберцепта, однако соответствующий CMH-взвешенный % для сравнения корректированного режима препарата Вабисмо с афлиберцептом сходен с указанным выше.

Скорректированное среднее изменение исходного показателя

Рис. 2. Объединенные исследования II фазы ДМН (YOSEMITE и RHINE): график изменения BCVA от исходного уровня в исследуемом глазу до недели 100: метод MMRM (первичная оценка) (популяция ITT)

Результаты эффективности у пациентов, не получавших анти-VEGF лечения для участия в этом исследовании, и во всех других подгруппах пациентов, подлежащих оценке (в частности, по возрасту, полу, этническому происхождению, исходному уровню HbA1c, исходному показателю остроты зрения), в каждом исследовании совпадали с результатами в соответствующей популяции.

Эффект лечения не зависел от гликемического контроля, и сравнимые результаты были достигнуты при лечении фарицимабом пациентов с улучшением или ухудшением со временем уровня HbA1c на >0,5% или оставался в пределах 0,5% исходного уровня.

Пациенты пожилого возраста

В четырех клинических исследованиях III фазы примерно 60% (1149/1929) пациентов, рандомизированных для лечения препаратом Вабисмо, были в возрасте ≥ 65 лет. Популяционный фармакокинетический анализ показал влияние возраста на фармакокинетику фарицимаба в органе зрения, расцененного как клинически незначительное (см. раздел «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»).

Иммуногенность

Существует потенциал для развития иммунного ответа у пациентов, получающих лечение препаратом Вабисмо (см. раздел «Особенности применения»).

После введения препарата Вабисмо до 48 (нВМД) и 100 (ДМН) недель антитела к фарицимабу, образовавшихся во время лечения, были обнаружены примерно у 10% пациентов. Клиническое значение антител к фарицимабу по безопасности до сих пор неизвестно. У пациентов с антителами к фарицимабу наблюдалась более высокая частота побочных реакций в виде внутриглазного воспаления. Однако общая частота обнаружения антител к фарицимабу и внутриглазному воспалению по всей исследуемой популяции составляет примерно 1%. Антитела к фарицимабу не ассоциировались с влиянием на клиническую эффективность или системную фармакокинетику.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Препарат Вабисмо вводится интравитреально для оказания местного воздействия на глаз. Клинические исследования других путей введения не проводились.

По данным популяционного фармакокинетического анализа (включая нВМД и ДМН, N=2246), максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) свободного (несвязанного с VEGF-A и Ang-2) фарицимаба по расчетам достигается через 2 дня после введения. Среднее (± стандартное отклонение) Cmax в плазме крови свободной формы рассчитано на уровне 0,23 (0,07) мкг/мл и 0,22 (0,07) мкг/мл соответственно у пациентов с нВМД и ДМН/диабетической ретинопатией (ДР) ). После повторных введений средняя минимальная концентрация свободного фарицимаба в плазме крови прогнозируется на уровне 0,002–0,003 мкг/мл при введении каждые 8 нед.

Фарицимаб показал пропорциональную дозе фармакокинетику (на основе Cmax и AUC) в диапазоне доз 0,5–6 мг. Не отмечалось кумуляции фарицимаба в стеклянном теле или в плазме крови после ежемесячного введения, учитывая показатели экспозиции, полученные в популяционной фармакокинетической модели.

Распределение

Нет данных.

Метаболизм

Метаболизм фарицимаба напрямую не изучался. Предполагается, что фарицимаб катаболизируется на небольшие пептиды и аминокислоты в лизосомах подобно эндогенным молекулам IgG.

Вывод

Профиль концентрация-время фарицимаба в плазме крови снижался параллельно с профилем концентрация-время в стеклянном теле и внутриглазной жидкости. Расчетный средний период полувыведения из глаза и системный период полувыведения фарицимаба составляют по 7,5 дня.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени

Формальное исследование фармакокинетики у пациентов с нарушением функции печени не проводилось.

Нарушение функции почек

Формальное исследование фармакокинетики у пациентов с нарушением функции почек не проводилось.

Фармакокинетический анализ данных пациентов во всех клинических исследованиях, включая 857 пациентов с легким, 532 пациента с умеренным и 37 пациентов с тяжелым нарушением функции почек, не выявил различия в системной фармакокинетике фарицимаба после интравитреального введения препарата Вабисмо.

Пациенты пожилого возраста

В четырех клинических исследованиях III фазы примерно 60% (1149/1929) пациентов, рандомизированных для лечения препаратом Вабисмо, были в возрасте ≥ 65 лет. Популяционный фармакокинетический анализ показал влияние возраста на фармакокинетику фарицимаба в органах зрения, который, однако, был расценены как клинически незначимый.

Другие демографические факторы

Популяционный фармакокинетический анализ показал влияние массы тела на фармакокинетику фарицимаба в глазу, а также системную фармакокинетику фарицимаба. Этот эффект был расценен как клинически незначимый; ввиду этого коррекция дозы не требуется.

Популяционно-кинетический анализ свидетельствует об отсутствии какого-либо влияния этнического происхождения или пола пациента на системную фармакокинетику препарата Вабисмо.

Клинические свойства.

Показания

Лечение неоваскулярной (эксудативной) возрастной макулярной дегенерации (НВМД).

Лечение диабетического макулярного отека (ДМН).

Противопоказания Вабисмо

Инфекции глаз или периокулярные инфекции.

Активное внутриглазное воспаление.

Установлена гиперчувствительность к фарицимабу или любому вспомогательному веществу лекарственного средства. Реакции гиперчувствительности могут проявляться сыпью, зудом, крапивницей, эритемой или тяжелым внутриглазным воспалением.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Исследования взаимодействия других лекарственных средств с препаратом Вабисмо не проводились.

Особенности применения препарата

Реакции, связанные с интравитреальной инъекцией

Интравитреальные инъекции, в том числе препарата Вабисмо, ассоциировались с эндофтальмитом, внутриглазным воспалением, регматогенной отслойкой сетчатки, разрывом сетчатки и ятрогенной травматической катарактой. При введении препарата Вабисмо необходимо всегда соблюдать надлежащую асептическую технику инъекции. Пациентам следует проинструктировать о необходимости немедленно сообщать о любых симптомах, таких как боль, потеря зрения, фотофобия, нечеткость зрения, плавающее помутнение или покраснение, свидетельствующие об эндофтальмите или любом из указанных выше явлений, с целью обеспечения своевременного и надлежащего лечения .

Tранзиторное повышение внутриглазного давления (ВОТ) наблюдалось в течение 60 минут после интравитеральной инъекции, в том числе при введении препарата Вабисмо. Особые меры предосторожности необходимы для пациентов с плохо контролируемой глаукомой (не вводить препарат Вабисмо при ВГД ≥ 30 мм рт. ст.). Во всех случаях как ВГД, так и перфузию диска зрительного нерва и/или остроту зрения необходимо контролировать соответствующим образом и лечить при необходимости.

Системные эффекты

Сообщалось о системных нежелательных явлениях, в том числе об артериальных тромбоэмболиях. Существует теоретический риск, что эти явления могут быть связаны с подавлением фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).

Иммуногенность

Действующее вещество Вабисмо является терапевтическим белком. Поэтому возможно возникновение иммунологической реакции на препарат Вабисмо. Пациентам следует проинструктировать о необходимости сообщать о каких-либо признаках или симптомах внутриглазного воспаления, таких как потеря зрения, боль в глазах, повышение чувствительности к свету, плавающие помутнения или усиление покраснения глаз, которые могут быть клиническими признаками, связанными с гиперчувствительностью.

Двухстороннее лечение

Безопасность и эффективность препарата Вабисмо при введении в оба глаза не изучались.

Сопутствующее применение других анти-VEGF лекарственных средств

Нет данных о сопутствующем применении препарата Вабисмо с анти-VEGF лекарственными средствами в один глаз.

Приостановка лечения

Лечение следует первоначально приостановить пациентам с:

• регматогенной отслойкой сетчатки, перфорацией сетчатки 3 или 4 степени тяжести, разрывом сетчатки; лечение не следует восстанавливать, пока не достигнуто заживление должного уровня;
• связанным с лечением снижением наилучшей скорректированной остроты зрения (BCVA) на ≥ 30 букв по сравнению с последней оценкой остроты зрения; лечение не следует восстанавливать раньше следующего запланированного введения препарата;
• выполненным или запланированным внутриглазным хирургическим вмешательством в течение предыдущих или последующих 28 дней; лечение не следует восстанавливать раньше следующего запланированного введения препарата.

Разрыв пигментного эпителия сетчатки

Факторы риска, ассоциируемые с возникновением разрыва пигментного эпителия сетчатки после анти-VEGF терапии по поводу нВМД, включают распространенное и/или высокое отслоение пигментного эпителия. Поэтому при применении пациентам с этими факторами риска возникновения разрыва пигментного эпителия сетчатки следует соблюдать осторожность в начале терапии препаратом Вабисмо.

Популяции с ограниченными данными

Существует лишь ограниченный опыт лечения пациентов с ДМН с уровнем HbA1c более 10%, пациентов с пролиферативной диабетической ретинопатией с высоким риском или пациентов с нВМД и ДМН с активными системными инфекциями. Также нет опыта лечения препаратом Вабисмо больных сахарным диабетом с неконтролируемой артериальной гипертензией. Врачу необходимо учитывать отсутствие этой информации при лечении таких пациентов.

Злоупотребление лекарственными средствами и зависимость

Нет данных о возможности развития злоупотребления и зависимости при применении препарата Вабисмо.

Другая информация

Препарат Вабисмо, раствор для инъекций для интравитреального применения, содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, т.е. практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективную контрацепцию при лечении препаратом Вабисмо и в течение не менее 3 месяцев после введения последней дозы препарата Вабисмо.

Беременность

Нет данных о применении препарата Вабисмо беременным женщинам.

Не наблюдалось побочных эффектов в исследовании на беременных яванских макаках.

Было показано, что угнетение VEGF приводит к порокам развития, резорбции эмбриона/плода и снижению массы тела плода. Также было показано, что угнетение VEGF оказывает влияние на развитие фолликулов, функцию желтого тела и фертильность. Нет специальных исследований влияния угнетения Ang-2 на беременность. Учитывая доклинические данные угнетения Аng-2, может привести к эффектам, сопоставимым с такими при угнетении VEGF. Системная экспозиция после введения препарата Вабисмо в орган зрения очень низкая.

Неизвестно, проникает ли фарицимб через плаценту или наносит вред плоду при применении беременным женщинам. Учитывая механизм действия ингибиторов VEGF и Ang-2, существует потенциальный риск для репродуктивного потенциала женщин и для эмбриофетального развития. Хотя системная экспозиция после введения в орган зрения очень низкая, фарицимаб не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда потребность в лечении обусловлена клиническим состоянием женщины.

Роды

Безопасность применения препарата Вабисмо во время родов не установлена.

Кормление грудью

Неизвестно, экскретируется ли препарат Вабисмо в грудное молоко человека. Не проводились исследования влияния Вабисмо на продуцирование молока или наличие препарата в грудном молоке. Поскольку многие лекарственные средства экскретируются в грудное молоко человека с потенциалом к абсорбции и вреда для роста и развития младенца, следует соблюдать осторожность при применении препарата Вабисмо кормящим грудью. Необходимо сопоставить пользу кормления грудью для развития и здоровья ребенка с клинической потребностью в лечении матери препаратом Вабисмо и любым потенциальным нежелательным влиянием препарата Вабисмо на ребенка, получающего грудное молоко.

Фертильность

Исследования влияния на репродуктивную функцию или фертильность не проводились. Не наблюдалось влияние на репродуктивные органы в 6-месячном исследовании на яванских макаках при применении фарицимаба в дозах до 3 мг/глаз (экспозиция, в 8–10 раз превышающая клиническую экспозицию, на основании показателя AUC). Было показано, что угнетение VEGF не влияет на развитие фолликулов, функцию желтого тела и фертильность. Ввиду механизма действия ингибиторов VEGF и Ang-2 существует потенциальный риск для репродуктивного потенциала женщин и эмбриофетального развития, однако этот риск считается низким из-за низкой системной экспозиции после введения препарата в орган зрения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Вабисмо оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами из-за возможных временных нарушений зрения после интравитреальной инъекции и связанного с этим обследования глаза. Пациентам не следует управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами для восстановления функции зрения.

Способ применения и дозы Вабисмо

Общая информация

Только для интравитреальной инъекции. Препарат Вабисмо должен вводить квалифицированный врач, имеющий опыт выполнения интравитреальных инъекций. Препарат из одного флакона следует использовать только для лечения одного глаза.

Однодозовый стеклянный флакон с препаратом Вабисмо содержит 28,8 мг фарицимаба в 0,24 мл раствора. Это обеспечивает необходимое количество раствора для инъекции 0,05 мл, содержащего 6 мг фарицимаба в качестве однократной дозы.

Неоваскулярная (экссудативная) возрастная макулярная дегенерация (нВМД)

Рекомендуемая доза Вабисмо составляет 6 мг (0,05 мл) путем интравитреальной инъекции каждые 4 недели (примерно каждые 28 ± 7 дней или один раз в месяц) для первых 4 введений. В дальнейшем график лечения можно индивидуализировать с продлением интервалов между введениями препарата. На основании оценки врачом толщины центральной части сетчатки пациента (толщина центрального подполя, CST) и/или показателя остроты зрения интервал между введениями можно продлить максимум до каждые 16 недель (4 месяца). Интервал между введениями необходимо соответственно уменьшить при ухудшении показателя CST и/или показателя остроты зрения (см. раздел «Фармакодинамика»).

Некоторые пациенты могут потребовать введения с частотой каждые 4 недели (примерно каждые 28 ± 7 дней или один раз в месяц).

Мониторинг между визитами препарата следует планировать в зависимости от состояния пациента и по усмотрению врача.

Диабетический макулярный отек (ДМН)

Рекомендуемая доза Вабисмо составляет 6 мг (0,05 мл) путем интравитреальной инъекции каждые 4 недели (примерно каждые 28 ± 7 дней или один раз в месяц) для первых 4 введений. В дальнейшем график лечения можно индивидуализировать с помощью режима лечения с удлинением интервалов между введениями препарата. На основе оценки врача CST и/или остроты зрения отдельного пациента интервал между введениями можно продлить максимум до каждые 16 недель (4 месяца). Интервал между введениями необходимо соответствующим образом снизить при ухудшении CST и/или остроты зрения (см. раздел «Фармакодинамика»).

Мониторинг между визитами препарата следует планировать в зависимости от состояния пациента и по усмотрению врача, однако нет требования ежемесячного мониторинга между инъекциями.

Для обеспечения отслеживания биологических лекарственных средств рекомендуется документировать торговое название и номер серии при каждом введении лекарственного средства.

Продолжительность лечения

Препарат Вабисмо предназначен для длительного лечения.

Коррекция дозы после возникновения нежелательных эффектов/взаимодействий

Изменение дозы препарата Вабисмо не рекомендуется.

Отложенный ввод

Если инъекция отложена или пропущена, пациенту необходимо вернуться на обследование врача во время следующего доступного визита и продолжать введение препарата в зависимости от решения врача.

Если результаты визуального и/или анатомического обследования свидетельствуют о том, что пациент не получает пользы от продолжения лечения, лечение Вабисмо следует прекратить.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени

Специальные исследования препарата Вабисмо с участием пациентов с нарушением функции печени не проводились (см. раздел «Фармакокинетика»).

Однако коррекция дозы не требуется пациентам с нарушением функции печени.

Нарушение функции почек

Специальные исследования препарата Вабисмо с участием пациентов с нарушением функции почек не проводились (см. раздел «Фармакокинетика»).

Однако коррекция дозы не требуется пациентам с заболеваниями почек.

Пациенты пожилого возраста

В четырех исследованиях III фазы примерно 60% (1149/1929) пациентов, рандомизированных для получения лечения препаратом Вабисмо, были в возрасте ≥ 65 лет. Популяционный фармакокинетический анализ показал влияние возраста на фармакокинетику фарицимаба в органах зрения. Однако эффект был оценен как клинически не значимый. В этих исследованиях не выявлено существенного различия в эффективности или безопасности применения фарицимаба с увеличением возраста пациента. Коррекция дозы пациентам в возрасте ≥ 65 лет не требуется (см. раздел Фармакокинетика).

Дети

Безопасность и эффективность применения Вабисмо детям не установлены.

Особые группы пациентов

Специальная коррекция дозы не требуется для какой-либо из исследуемых популяций пациентов (в частности, по возрасту (пожилые пациенты), по полу и расе).

Инструкции по применению

Перед введением препарат Вабисмо необходимо осмотреть визуально о наличии посторонних частиц и изменении окраски.

Непосредственно после интравитреальной инъекции за состоянием пациентов необходимо наблюдать повышение внутриглазного давления. Надлежащий мониторинг может включать проверку перфузии диска зрительного нерва или тонометрии. Стерильное оборудование для парацентеза должно быть доступно при необходимости.

После интравитреальной инъекции пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленно сообщать о любых симптомах, свидетельствующих об эндофтальмите (например, потеря зрения, боль в глазах, покраснение глаз, фотофобия, нечеткость зрения).

Приготовление препарата к введению

Препарат Вабисмо является стерильным прозрачным или опалесцирующим раствором, не содержащим консервантов, бесцветным или коричневато-желтого цвета.

Препарат Вабисмо необходимо осмотреть визуально после извлечения из холодильника и перед вводом.

При наличии посторонних частиц, помутнения или изменения окраски флакон использовать нельзя.

Содержимое флакона и игла с фильтром для переноски являются стерильными и предназначены только для однократного использования. Не применять препарат, если упаковка, флакон и/или игла с фильтром для переноски повреждены или их срок годности истек.

При приготовлении к интравитреальной инъекции необходимо соблюдать правила асептики.

Инструкции по применению препарата

Нижеприведенная информация предназначена только для медицинских работников.

Перед началом:

• Внимательно прочесть все инструкции перед применением препарата Вабисмо.
• Упаковка препарата Вабисмо включает стеклянный флакон с лекарственным средством и иглу с фильтром для переноски. Стеклянный флакон содержит только однократную дозу. Игла с фильтром предназначена только для однократного использования.
• Препарат Вабисмо следует хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C. Не замораживать. Не стряхивать.
• Перед введением дать возможность препарату Вабисмо достичь комнатной температуры (от 20 до 25 °C). Хранить флакон в оригинальной картонной упаковке для защиты от света.
• Флакон препарата Вабисмо можно хранить при комнатной температуре в течение 24 часов.
• Перед введением флакона с препаратом Вабисмо необходимо осмотреть визуально. Препарат Вабисмо является прозрачным или опалесцирующим раствором, бесцветным или коричневато-желтого цвета.
• Не используйте препарат, если визуализируются посторонние частицы, помутнение или изменение окраски.
• Не использовать препарат, если упаковка, флакон и/или игла с фильтром для переноски открыты, повреждены или срок годности истек (см. рисунок A).

При приготовлении к интравитреальной инъекции необходимо соблюдать правила асептики.

1. Собрать следующие средства:

• Один флакон препарата Вабисмо (в картонной коробке).
• Одна стерильная игла с фильтром для переноски с тупым концом, 5 микрон, размером 18G×11/2 дюйма или примерно 1,2 мм×40 мм (в картонной коробке).
• Один стерильный шприц Luer lock объемом 1 мл со значком дозы 0,05 мл (не добавляется).
• Одна стерильная игла для инъекций размером 30G×1/2 дюйма (не добавляется).
• Следует отметить, что игла для инъекций 30G рекомендуется во избежание увеличения силы введения, что может быть необходимым при использовании игл меньшего диаметра.
• Спиртовой тампон (не прилагается).

2. Чтобы вся жидкость осела на дне флакона, поставить флакон вертикально на плоскую поверхность (приблизительно на 1 минуту) после извлечения из упаковки, чтобы вся жидкость осела на дне флакона (см. рисунок B). Осторожно постучаться по флакону пальцем (см. рисунок C), поскольку жидкость может прилипнуть к верху флакона.

3. Снять с флакона колпачок (см. рисунок D) и протереть перегородку флакона спиртовым тампоном (см. рисунок E).

4. Следуя правилам асептики, крепко прикрепить добавленную иглу с фильтром для переноски 18G×11/2 дюйма к шприцу Luer Lock объемом 1 мл (см. рисунок F).

5. Следуя правилам асептики, ввести иглу с фильтром для переноски в центр перегородки флакона (см. рисунок G), вжать ее до конца во флакон, затем слегка наклонить флакон так, чтобы игла коснулась нижнего края флакона (см. рисунок H).

6. Держать флакон слегка наклоненным и медленно вытащить всю жидкость из флакона (см. рисунок I). Держите конец иглы с фильтром для переноски погруженным в жидкость во избежание попадания воздуха.

7. Убедитесь, что шток поршня достаточно оттянут назад во время опорожнения флакона, чтобы полностью опорожнить иглу с переносным фильтром (см. рисунок I).

8. Отсоединить иглу с фильтром для переноски от шприца и утилизировать ее в соответствии с местными требованиями.

Не использовать иглу с фильтром для переноса для интравитреальной инъекции.

9. Следуя правилам асептики, крепко прикрепить иглу для инъекций 30G × 11/2 дюйма к шприцу Luer Lock (см. рисунок J).

10. Аккуратно снять пластиковый колпачок иглы с иглы, потянув его.

11. Чтобы проверить наличие пузырьков воздуха, держать шприц иглой вверх. Если есть пузырьки воздуха, осторожно постукайте пальцем по шприцу, пока пузырьки не поднимутся наверх (см. рисунок K).

12. Аккуратно удалить воздух из шприца и иглы и медленно нажать на поршень, чтобы совместить край резинового уплотнителя поршня с отметкой дозы 0,05 мл. Теперь шприц готов к инъекции (см. рисунок L). Убедитесь, что инъекция выполняется немедленно после приготовления дозы.

13. Медленно вводить, пока резиновый уплотнитель поршня не достигнет передней части шприца, чтобы ввести объем 0,05 мл. Подтвердите введение полной дозы, проверив, что резиновый уплотнитель достиг передней части шприца после инъекции.

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Безопасность и эффективность применения Вабисмо детям не установлены.

Передозировка

Дозы, превышающие рекомендуемые, не изучались. Передозировка в результате превышения рекомендуемого объема инъекции может привести к повышению внутриглазного давления.

При передозировке необходимо контролировать ВГД и, если врач считает целесообразным, необходимо начать соответствующее лечение.

Побочные реакции Вабисмо

Резюме профиля безопасности по результатам клинических исследований

Нижеследующие данные по безопасности были получены в исследованиях III фазы с активным контролем (aфлиберцепт).

В общей сложности 3213 пациентов вошли в популяцию для оценки безопасности в четырех клинических исследованиях III фазы продолжительностью два года (1926 пациентов, получавших лечение препаратом Вабисмо: 664 пациента с нВМД и 1262 пациента с ДМН). Наиболее серьезными побочными реакциями были катаракта (1,0%), увеит (0,6%), эндофтальмит (0,5%), витрит (0,3%), разрывы сетчатки (0,2%), регматогенная отслойка сетчатки ( 0,1%) и травматическая катаракта (<0,1%).

Наиболее частыми побочными реакциями, зарегистрированными у пациентов, получавших лечение препаратом Вабисмо, были катаракта (13%), конъюнктивальное кровоизлияние (8%),

отслоение сетчатки (5%), повышение ВГД (4%), плавающие помутнения стеклянного тела (4%), боли в глазах (3%) и разрыв пигментного эпителия сетчатки (лишь у пациентов с нВМД) (3%).

Нижеследующие данные по безопасности включают перечень всех побочных реакций, наблюдавшихся в четырех клинических исследованиях III фазы, проведенных с участием пациентов с нВМД и ДМН, а также данные послерегистрационного наблюдения с обоснованием возможности причинно-следственной связи с проведением инъекции или с лекарственным средством. Побочные реакции приведены в соответствии с классом системы органов по MedDRA и следующим категориям частоты: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100–< 1/10), нечасто (≥ 1/1 000–< 1/100) , редко (≥ 1/10 000–< 1/1000), частота неизвестна (частота не может быть рассчитана на основании имеющихся данных).

Таблица 7

Резюме побочных реакций

Побочные реакции	Вабисмо, N = 1 926	Категория частоты
Со стороны органов зрения
Катаракта	12,7 %	Очень часто
Конъюнктивальное кровоизлияние	8,0 %	Часто
Отслойка сетчатки	4,8 %	Часто
Повышение внутриглазного давления	4,2 %	Часто
Плавающие помутнения стеклянного тела	4,1 %	Часто
Разрыв пигментного эпителия сетчатки (лишь нВМД)	2,9 %	Часто
Боль в глазах	3,0 %	Часто
Увеличение слезотечения	1,1 %	Часто
Эрозия роговицы	1,1 %	Часто
Раздражение глаз	1,0 %	Часто
Дискомфорт в глазах	0,9 %	Нечасто
Зуд в глазах	0,9 %	Нечасто
Гиперемия глаз	0,8 %	Нечасто
Нечеткость зрения	0,8 %	Нечасто
Снижение остроты зрения	0,7 %	Нечасто
Ирит	0,7 %	Нечасто
Увеит	0,6 %	Нечасто
Эндофтальмит	0,5 %	Нечасто
Чувство постороннего тела	0,5 %	Нечасто
Кровоизлияние в стекловатое тело	0,5 %	Нечасто
Иридоциклит	0,4 %	Нечасто
Витрит	0,3 %	Нечасто
Гиперемия конъюнктивы	0,3 %	Нечасто
Боль во время проведения процедуры	0,2 %	Нечасто
Разрыв сетчатки	0,2 %	Нечасто
Регматогенная отслойка сетчатки	0,1 %	Нечасто
Транзиторное снижение остроты зрения	< 0,1 %	Редко
Травматическая катаракта	< 0,1 %	Редко
Васкулит сетчатки*	-	Частота неизвестная
Окклюзионный васкулит сетчатки*	-	Частота неизвестная

* Побочные реакции, обнаруженные на основе спонтанных постмаркетинговых сообщений. Поскольку эти реакции сообщения поступали добровольно от популяции неопределенной численности, невозможно достоверно оценить их частоту.

Описание отдельных побочных реакций и дополнительная информация

После интравитреального введения ингибиторов VEGF существует теоретический риск артериальной тромбоэмболии, включая инсульт и инфаркт миокарда. Низкая частота артериальной тромбоэмболии наблюдалась в клинических исследованиях препарата Вабисмо у пациентов с нВМД и ДМН. Не наблюдалось заметного различия между группами, получавшими лечение препаратом Вабисмо и препаратом сравнения, при разных показаниях.

Опыт послерегистрационного применения

Во время послерегистрационного применения редко сообщалось о васкулите сетчатки и/или окклюзионном васкулите сетчатки. О васкулите сетчатки и окклюзионном васкулите сетчатки также сообщалось у пациентов, получавших другую интравитреальную терапию.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через национальную систему отчетности (https://aisf.dec.gov.ua).

Срок годности

30 месяцев.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 ºС в оригинальной упаковке с целью защиты от света.

Не замораживать. Не стряхивать. Хранить в недоступном для детей месте.

Перед использованием неоткрытый флакон препарата Вабисмо можно хранить при комнатной температуре (от 20 до 25 °C) в течение 24 часов.

Необходимо обеспечить немедленное выполнение инъекции после приготовления дозы.

Несовместимость.

При отсутствии исследований несовместимости это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка

Флакон

Флакон объемом 2 мл из бесцветного боросиликатного стекла класса I, укупоренный резиновой пробкой серого цвета из бутилкаучука диаметром 13 мм, ламинированной фторкаучуком и обжатый алюминиевым колпачком диаметром 13 мм с пластиковым диском типа «flip-off».

Игла с фильтром

Игла из нержавеющей стали 18 G с фильтром 5 мкм из акрилового сополимера с полипропиленовым колпачком.

По 1 флакону в комплекте с иглой с фильтром, упакованной в блистер в картонной коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.