Инструкция к препарату Триномия 100/20/10 мг капсулы №28

Триномия (Trinomia) инструкция по применению

Состав

действующие вещества:

1 капсула содержит

• 100 мг ацетилсалициловой кислоты, 
• 20 мг аторвастатина (в виде аторвастатина кальция тригидрата)
• 2,5 мг рамиприла;

1 капсула содержит

• 100 мг ацетилсалициловой кислоты, 
• 20 мг аторвастатина (в виде аторвастатина кальция тригидрата)
• 5 мг рамиприла;

1 капсула содержит

• 100 мг ацетилсалициловой кислоты, 
• 20 мг аторвастатина (в виде аторвастатина кальция тригидрата)
• 10 мг рамиприла;

другие составляющие:

для капсул 100 мг/20 мг/2,5 мг:

• для таблеток ацетилсалициловой кислоты: целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмалгликолят (тип A); тальк; Opadry АМВ белый ОY-В-28920;
• для таблеток аторвастатина: лактоза, моногидрат; крахмал прежелатинизированный 1500; кальция карбонат; гидроксипропилцеллюлоза; полисорбат 80; кросповидон тип А; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; Opadry зеленый 06О21881;
• для таблеток рамиприла: гипромеллоза 2910; целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный 1500; натрия стеарилфумарат; Opadry АМВ желтый 80W32039;
• твердая капсула: желатин; титана диоксид (Е 171); железа оксид, черный (Е 172); чернила черные;

для капсул 100 мг/20 мг/5 мг:

• для таблеток ацетилсалициловой кислоты: целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмалгликолят (тип A); тальк; Opadry АМВ белый ОY-В-28920;
• для таблеток аторвастатина: лактоза, моногидрат; крахмал прежелатинизированный 1500; кальция карбонат; гидроксипропилцеллюлоза; полисорбат 80; кросповидон тип А; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; Opadry зеленый 06О21881;
• для таблеток рамиприла: гипромеллоза 2910; целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный 1500; натрия стеарилфумарат; Opadry АМВ желтый 80W32656;
• твердая капсула: желатин; титана диоксид (Е 171); железа оксид, черный (Е 172); железа оксид, красный (Е 172); чернила черные;

для капсул 100 мг/20 мг/10 мг:

• для таблеток ацетилсалициловой кислоты: целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмалгликолят (тип A); тальк; Opadry АМВ белый ОY-В-28920;
• для таблеток аторвастатина: лактоза, моногидрат; крахмал прежелатинизированный 1500; кальция карбонат; гидроксипропилцеллюлоза; полисорбат 80; кросповидон тип А; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; Opadry зеленый 06О21881;
• для таблеток рамиприла: гипромеллоза 2910; целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный 1500; натрия стеарилфумарат; Opadry АМВ желтый 80W32880;
• твердая капсула: желатин; титана диоксид (Е 171); железа оксид, красный (Е 172); чернила черные.

Лекарственная форма

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства:

для капсул 100 мг/20 мг/2,5 мг:

непрозрачные, твердые желатиновые капсулы размером номер 0, с корпусом и колпачком светло-серого цвета, с надписью «AAR 100/20/2.5», содержащие две таблетки ацетилсалициловой кислоты, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета с гравировкой. , две таблетки аторвастатина, покрытые пленочной оболочкой, зеленовато-бурого цвета с гравировкой «AT» и одну таблетку рамиприла, покрытую пленочной оболочкой, бледно-желтого цвета с гравировкой «R2»;

для капсул 100 мг/20 мг/5 мг:

непрозрачные, твердые желатиновые капсулы размером номер 0, с колпачком бледно-розового цвета и корпусом светло-серого цвета с надписью «AAR 100/20/5», содержащие две таблетки ацетилсалициловой кислоты, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого. гравировкой «AS», две таблетки аторвастатина, покрытые пленочной оболочкой, зеленовато-бурого цвета с гравировкой «AT» и одну таблетку рамиприла, покрытую пленочной оболочкой, бледно-желтого цвета с гравировкой «R5».

для капсул 100 мг/20 мг/10 мг:

непрозрачные, твердые желатиновые капсулы размером номер 0, с корпусом и колпачком бледно-розового цвета, с надписью «AAR 100/20/10», содержащие две таблетки ацетилсалициловой кислоты, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета с гравировкой. , две таблетки аторвастатина, покрытые пленочной оболочкой, зеленовато-бурого цвета с гравировкой «AT» и одну таблетку рамиприла, покрытую пленочной оболочкой, бледно-желтого цвета с гравировкой «R1».

Фармакотерапевтическая группа

Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему. Липидомодифицирующие препараты, комбинации. Аторвастатин, ацетилсалициловая кислота и рамиприл. Код АТХ C10B X06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Ацетилсалициловая кислота. Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов. Это влияние на тромбоциты обусловлено ацетилированием циклооксигеназы. Это необратимо ингибирует синтез тромбоксана А₂(который стимулирует агрегацию тромбоцитов и оказывает сосудосуживающее действие) в тромбоцитах. Этот эффект постоянен и обычно длится на протяжении всей 8-дневной продолжительности жизни тромбоцитов. Ацетилсалициловая кислота также ингибирует синтез простациклина (простагландина, ингибирующего агрегацию тромбоцитов, но оказывает сосудорасширяющее действие) в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов. Этот эффект носит временный характер. После того, как ацетилсалициловая кислота выводится из крови, ядросодержащие эндотелиальные клетки снова начинают синтезировать простациклин. В результате одна низкая суточная доза ацетилсалициловой кислоты (< 100 мг/день) вызывает ингибирование тромбоксана А₂ в тромбоцитах без существенного влияния на синтез простациклина. Ацетилсалициловая кислота относится к группе кислотообразующих нестероидных противовоспалительных средств с обезболивающими, жаропонижающими и противовоспалительными свойствами. Механизм их действия заключается в необратимом ингибировании ферментов циклооксигеназы, участвующих в синтезе простагландинов. Более высокие дозы ацетилсалициловой кислоты применяют для лечения легких и умеренных болей, повышенной температуры тела, а также для лечения острых и хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит. Экспериментальные данные показали, что при одновременном применении с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты ибупрофен может подавлять агрегацию тромбоцитов. В исследовании, в ходе которого сравнивали эффект приема однократной дозы ибупрофена 400 мг за 8 часов или за 30 минут до приема 81 мг ацетилсалициловой кислоты (в виде таблетки с немедленным высвобождением), наблюдалось снижение влияния ацетилсалициловой кислоты на формирование тромбоцитов. Однако эти данные ограничены, поскольку существует неопределенность относительно экстраполяции этих данных на клиническую практику. Поэтому нет соответствующего вывода относительно регулярного использования ибупрофена, и данные по соответствующему клиническому эффекту, который может считаться связанным с эпизодическим применением ибупрофена, отсутствуют.

Аторвастатин. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы – фермента, определяющего скорость превращения 3-гидрокси-3-метил-глютарил-коэнзима А в мевалонат, являющийся предшественником стеролов, в частности холестерина. Триглицериды и холестерин в печени встраиваются в молекулы липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и транспортируются в периферические ткани. Липопротеин низкой плотности (ЛПНП) образуется из ЛПОНП и катаболизируется преимущественно путем взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНП (ЛПНП-рецепторы). Аторвастатин снижает уровень холестерина в плазме крови и концентрации липопротеинов в сыворотке крови путем угнетения ГМГ-КоА-редуктазы, а затем биосинтеза холестерина в печени, а также увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и НП. Аторвастатин снижает образование ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает выраженное и продолжительное увеличение активности рецептора ЛПНП в сочетании с благоприятным изменением качества циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень холестерина (ХС) ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (группа, которая не всегда реагировала на терапию гиполипидемическими лекарственными средствами). Аторвастатин продемонстрировал способность снижения концентрации общего холестерина (30-46%), ХС ЛПНП (41-61%), аполипопротеина В (34-50%) и триглицеридов (14-33%), одновременно вызывая переменное увеличение концентраций ХС ЛПВП и аполи в ходе исследования, в котором изучалась дозозависимость такого эффекта. Эти результаты согласуются с данными относительно больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, неродственными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом. Было доказано, что снижение уровней общего холестерина, ХС ЛПНП и аполипопротеина В уменьшает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от этих заболеваний.

Рамиприл. Рамиприлат, активный метаболит пролекарства рамиприла, ингибирует фермент дипептидил-карбоксипептидазу I (синонимы: ангиотензинпреобразовательный фермент; киназа II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в активное вещество сосудосуживающего действия ангиотензин II, а также распад активного вазодилататора брадикинина. Снижение образования ангиотензина II и ингибирование распада брадикинина приводит к расширению сосудов. Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат приводит к снижению секреции альдостерона. У пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения), больных артериальной гипертензией (как правило, пациенты с гипертензией с низким уровнем ренина), средний ответ на монотерапию ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) был ниже, чем у других пациентов.

Гипотензивные свойства. Применение рамиприла приводит к заметному снижению периферического артериального сопротивления. Обычно почечный плазмоток и скорость клубочковой фильтрации не изменяются. Применение рамиприла пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению АД в положении стоя и лежа без компенсаторного роста частоты сердечных сокращений. У большинства пациентов после перорального приема однократной дозы антигипертензивное действие проявляется через 1–2 ч, а максимальный эффект – через 3–6 ч и обычно длится 24 ч. При продолжении применения рамиприла максимальный антигипертензивный эффект достигается через 3–4 недели. Установлено, что при длительной терапии антигипертензивный эффект поддерживается в течение 2 лет. Внезапное прекращение лечения рамиприлом не вызывает быстрого и чрезмерного рикошетного повышения АД.

Сердечная недостаточность. Как дополнение к терапии диуретиками и сердечными гликозидами, рамиприл продемонстрировал свою эффективность у пациентов с сердечной недостаточностью функциональных классов II–IV в соответствии с классификацией Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Препарат оказывает благоприятное действие на сердечную гемодинамику (снижение давления наполнения левого и правого желудочков, снижение общего периферического сосудистого сопротивления, увеличение сердечного выброса и улучшение сердечного индекса). Он также снизил нейроэндокринную активацию.

Фармакокинетика.

Ацетилсалициловая кислота. Ацетилсалициловая кислота метаболизируется в ее основной активный метаболит салициловой кислотой до, во время и после абсорбции. Метаболиты выводятся преимущественно почками. Кроме салициловой кислоты основными метаболитами ацетилсалициловой кислоты являются конъюгат глицина салициловой кислоты (салицилмочевая кислота), глюкуронидовый эфир и сложный эфир салициловой кислоты (салицилфенол глюкуронид и салицилацил и ее конъюгата глицина. Абсорбция ацетилсалициловой кислоты после перорального приема является быстрой, полной и зависимой от галеновых препаратов. Гидролиз ацетилового остатка ацетилсалициловой кислоты в некоторой степени происходит при прохождении через слизистую желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 10–20 минут после приема (ацетилсалициловая кислота) или через 0,3–2 часа (общий салицилат).

Кинетика выведения салициловой кислоты в значительной степени зависит от дозы, поскольку способность метаболизировать салициловую кислоту ограничена (период полувыведения колеблется от 2 до 30 часов).

Период полувыведения ацетилсалициловой кислоты составляет всего несколько минут; период полувыведения салициловой кислоты составляет 2 ч после приема дозы 0,5 г ацетилсалициловой кислоты, 4 ч после приема 1 г и увеличивается до 20 ч после приема однократной дозы 5 г.

Связывание с белками плазмы человека зависит от концентрации; были зарегистрированы значения в диапазоне от 49% до более чем 70% (ацетилсалициловая кислота) и от 66% до 98% (салициловая кислота). Салициловая кислота выявляется в ликворе и синовиальной жидкости после приема ацетилсалициловой кислоты. Салициловая кислота проходит через плаценту и проникает в грудное молоко.

Аторвастатин.

Абсорбция. Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь; максимальная концентрация в плазме (C_Макс) достигается в течение 1-2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе аторвастатина. После приема внутрь биодоступность аторвастатина в форме таблеток, покрытых оболочкой, и в форме перорального раствора составляет 95% и 99% соответственно.

Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет примерно 12%, а системная доступность ингибирующей активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы – примерно 30%. Низкая системная доступность объясняется системной очисткой в слизистой ЖКТ и/или метаболизмом первого прохождения через печень.

Распреление. Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связывание с белками плазмы крови составляет ≥ 98%.

Биотрансформация. Аторвастатин метаболизируется под действием цитохрома Р450 3А4 к орто- и парагидроксилированным производным и другим продуктам бета-окисления. Кроме других путей метаболизма, эти продукты подвергаются глюкуронидаций. В условияхin vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты вызывают угнетение ГМГ-КоА-редуктазы, эквивалентное ее угнетению аторвастатином. Ингибиторное влияние препарата на ГМГ-КоА-редуктазу почти на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов.

Выведение. Аторвастатин выводится преимущественно с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Однако аторвастатин не подлежит значимой печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови составляет около 14 часов. Полупериод ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет приблизительно 20–30 часов благодаря активным метаболитам.

Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров, органического анионтранспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат эфлюксных транспортеров белка множественной лекарственной резистентности 1 (MDR1) и резистентности белка рака молочной железы (BCRP), что может ограничивать абсорбцию в кишечнике и билиарный клиренс аторвастатина.

Пациенты пожилого возраста. Время достижения пика концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови у здоровых добровольцев пожилого возраста больше, чем у здоровых взрослых добровольцев младшего возраста.

Стать. Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (показатель С_Макс примерно на 20% выше и показатель AUC на 10% ниже). Эти отличия не были клинически значимыми и не приводили к существенным клиническим различиям во влиянии на липиды у мужчин и женщин.

Нарушение функции почек. Нарушение функции почек не оказывает существенного влияния на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его липидный эффект и его активные метаболиты.

Нарушение функции печени. Концентрация аторвастатина и его активных метаболитов увеличивается (C_Макс – примерно 16-кратно и AUC – 11-кратно) у пациентов с хроническим алкогольным заболеванием печени (класс В по шкале Чайлда – Пью).

Полиморфизм SLCO1B1. Захват клетками печени ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатина, осуществляется посредством транспортного белка OATP1B1. У пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции аторвастатина, что может привести к повышению риска возникновения рабдомиолиза (см. раздел «Особенности применения»). Наличие у пациента полиморфизма гена, кодирующего OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), ассоциируется с 2,4-кратным повышением экспозиции аторвастатина (AUC) по сравнению с таковой у пациентов без такого варианта генотипа (c.521TT). У этих пациентов возможно генетическое нарушение захвата аторвастатина клетками печени. Потенциальное влияние на эффективность неизвестно.

Рамиприл.

Абсорбция. После перорального приема рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: максимальная концентрация рамиприла в плазме крови достигается в течение 1 часа. С учетом выведения с мочой степень поглощения составляет не менее 56% и существенно не зависит от наличия пищи в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после приема внутрь 2,5 мг и 5 мг рамиприла составляет 45%.

После приема однократной дозы пища снижает среднюю AUC на 26% и задерживает время достижения максимальной концентрации (Т_Макс) рамиприла на 1,2 часа и снижает C_Макс примерно на 69%. Воздействие пищи на AUC и C_Макс Рамиприл не считается клинически значимым. Максимальная плазменная концентрация рамиприлата, единственного активного метаболита рамиприла, достигается через 2–4 ч после приема рамиприла. После применения обычных доз рамиприла 1 раз в сутки равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается через 4 дня лечения.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови рамиприла составляет около 73%, а рамиприлата – около 56%.

Метаболизм. Рамиприл почти полностью метаболизируется к рамиприлату и дикетопиперазиновому эфиру, дикетопиперазиновой кислоте, а также глюкуронидам рамиприла и рамиприлата.

Выведение. Выведение метаболитов происходит преимущественно путем почечной экскреции. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови многофазно. Из-за мощного насыщенного связывания с АПФ и медленной диссоциации из-за фермента рамиприлат демонстрирует пролонгированную терминальную фазу выведения даже при очень низких плазменных концентрациях.

Эффективный период полувыведения рамиприлата после приема повторных доз 5–10 мг рамиприла 1 раз в сутки составляет 13–17 часов и более длительный при применении низших доз (1,25–2,5 мг). Разница обусловлена тем, что способность фермента к связыванию с рамиприлатом насыщенна.

После перорального приема разовой дозы ни рамиприл, ни его метаболит не проявлялись в грудном молоке. Однако неизвестно, какой эффект оказывает прием повторных доз.

Нарушение функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Выделение рамиприлата почками уменьшается у пациентов с нарушением функции почек, а почечный клиренс рамиприлата зависит от клиренса креатинина. Это приводит к повышенным плазменным концентрациям рамиприлата, которые снижаются медленнее, чем у лиц с нормальной почечной функцией.

Нарушение функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушениями функции печени метаболизм рамиприла к рамиприлату задерживался из-за уменьшения активности печеночных эстераз и повышения уровня рамиприла в плазме крови этих пациентов. Однако пиковые концентрации рамиприлата у этих пациентов не отличаются от наблюдаемых у лиц с нормальной печеночной функцией.

Клинические свойства.

Показания

Вторичная профилактика осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы у взрослых пациентов в качестве заместительной терапии, когда обеспечивается адекватный контроль при терапии монокомпонентными средствами в эквивалентных терапевтических дозах.

Противопоказания Триномии

• Гиперчувствительность к активным веществам или другим компонентам препарата, другим салицилатам, нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС), другим ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или тартразину.
• Гиперчувствительность к сое или арахису.
• Астма в анамнезе или другие аллергические реакции, вызванные применением ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных анальгетиков/противовоспалительных средств.
• Острая или рецидивирующая язва желудка и/или желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе или другие виды кровотечений, такие как цереброваскулярные кровоизлияния (см. раздел «Особенности применения»).
• Гемофилия и другие нарушения свертывания крови (тромбоцитопения, геморрагический диатез).
• Почечная и печеночная недостаточность (см. раздел «Способ применения и дозы»).
• Противопоказано пациентам, находящимся на гемодиализе (см. способ применения и дозы).
• Сердечная недостаточность тяжелой степени, артериальная гипотензия, гемодинамически нестабильные состояния.
• Совместимо с метотрексатом в дозе 15 мг/нед или более (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение препарата с лекарственными средствами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 г²) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).
• Назальные полипы, связанные с астмой, вызванной или обостряющейся при применении ацетилсалициловой кислоты.
• Заболевание печени или постоянное повышение уровня трансаминаз сыворотки более чем в 3 раза по сравнению с не имеющей объяснений нормой (см. раздел «Особенности применения»).
• Период беременности, период кормления грудью. Противопоказано женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют эффективные методы контрацепции (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
• Совместимое применение с типранавиром или ритонавиром, или циклоспорином (из-за риска развития рабдомиолиза) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Ангионевротический отек в анамнезе (наследственный, идиопатический или вызванный применением ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II).
• Экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).
• Выражен двусторонний стеноз почечных или стеноз почечных артерий в одной функционирующей почке.
• Рамиприл не следует применять пациентам с гипотензивными или гемодинамически нестабильными состояниями.
• Детский возраст (до 18 лет). У детей до 16 лет при горячке, гриппе или ветряной оспе существует риск развития синдрома Рейе.
• Противопоказано пациентам, получавшим противовирусные препараты от гепатита С глекапревир/пибрентасвир.
• Одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном. Прием препарата Триномия не следует начинать раньше, чем через 36 ч после последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Ацетилсалициловая кислота: фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия.

Воздействие на ацетилсалициловую кислоту применяемых одновременно лекарственных средств.

Другие ингибиторы агрегации тромбоцитов. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как тиклопидин и клопидогрель, могут продлить время свертывания крови.

Другие нестероидные анальгетики / противовоспалительные и противоревматические средства. Эти препараты повышают риск развития желудочно-кишечных кровотечений и язв.

Системные глюкокортикоиды (за исключением гидрокортизона в качестве заместительной терапии при болезни Аддисона). Системные глюкокортикоиды повышают риск развития желудочно-кишечных язв и кровотечения.

Диуретики. НПВС могут вызывать острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с дегидратацией. При одновременном применении Триномия и диуретиков рекомендуется контролировать надлежащую гидратацию пациентов.

Алкоголь. Алкоголь повышает риск развития желудочно-кишечных язв и кровотечения.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОС). СИЗОС повышают риск развития кровотечения, в частности желудочно-кишечного, вследствие синергического воздействия.

Урикозурические средства. Совместное применение с препаратом Триномия снижает эффект средств, способствующих выведению мочевой кислоты, и повышает плазменные уровни ацетилсалициловой кислоты вследствие снижения ее выведения.

Метамизол. При одновременном приеме метамизол может уменьшить влияние ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов. Поэтому эту комбинацию следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих низкие дозы аспирина.

Воздействие ацетилсалициловой кислоты на применяемые одновременно лекарственные средства.

Антикоагулянтная и тромболитическая терапия. Ацетилсалициловая кислота повышает риск развития кровотечения при применении до или во время антикоагулянтной и тромболитической терапии. Поэтому следует наблюдать за пациентами, требующими антикоагулянтного и тромболитического лечения, относительно признаков наружного или внутреннего кровотечения.

Дигоксин. НПВС повышают концентрацию дигоксина в плазме крови. При одновременном применении с препаратом Триномия или при его отмене рекомендуется проводить мониторинг уровня дигоксина в плазме крови.

Противодиабетические средства, включая инсулин. Совместное применение препарата Триномия с противодиабетическими средствами, включая инсулин, повышает гипогликемический эффект этих средств. Рекомендуется проводить мониторинг уровня глюкозы в крови (см. ниже подраздел «Рамиприл: фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия. Меры предосторожности при применении»).

Метотрексат. Салицилат может вытеснять метотрексат из связей с белками плазмы крови и уменьшать его почечный клиренс, что приводит к токсическим концентрациям метотрексата в плазме. Одновременное применение с метотрексатом в дозе 15 мг или более в неделю противопоказано (см. "Противопоказания"). При приеме дозы метотрексата ниже 15 мг в неделю следует проводить мониторинг функции почек и клинического анализа крови, особенно в начале лечения.

Вальпроевая кислота. Салицилат может вытеснять вальпроевую кислоту из связей с белками плазмы крови и уменьшать ее метаболизм вследствие повышения ее плазменных концентраций.

Ибупрофен. Данные относительно возможного взаимодействия в случае совместного применения ацетилсалициловой кислоты и длительно принимаемого ибупрофена отсутствуют, хотя данные некоторых исследований показали снижение влияния на агрегацию тромбоцитов.

Антациды. Антациды могут повысить почечный вывод салицилатов вследствие подщелачивания мочи.

Ингибиторы АПФ. Хотя были получены сообщения о том, что ацетилсалициловая кислота может уменьшить положительное влияние ингибиторов АПФ в связи с снижением синтеза вазодилататорных простагландинов, некоторые исследования обнаружили, что негативное взаимодействие с ингибиторами АПФ возникает в случае применения высоких (т.е. 325 мг), а не низких (т.е. 100 мг) доз ацетилсалициловой кислоты.

Циклоспорин. НПВС могут повысить нефротоксичность циклоспорина из-за эффектов, опосредованных почечными простагландинами. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг почек, особенно у пациентов пожилого возраста.

Ванкомицын. Ацетилсалициловая кислота повышает риск возникновения ототоксичности ванкомицина.

Интерферон α. Ацетилсалициловая кислота снижает активность интерферона.

Литий. НПВС снижают выведение лития, повышая его плазменные уровни, которые могут достичь токсических значений. Совместное применение лития и НПВС не рекомендуется. Если применение такой комбинации необходимо, следует тщательно контролировать плазменные концентрации лития в начале, коррекции дозы и при отмене лечения.

Барбитураты. Ацетилсалициловая кислота повышает плазменные уровни барбитуратов.

Зидовудин. Ацетилсалициловая кислота может повысить плазменные уровни зидовудина путем конкурентного ингибирования образования его глюкуронида или непосредственного угнетения метаболизма зидовудина микросомальными ферментами печени.

Фенитоин. Ацетилсалициловая кислота может повысить плазменные уровни фенитоина.

Лабораторное исследование. Ацетилсалициловая кислота может повлиять на результаты следующих анализов:

Кровь: повышение уровней (биологическое) трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)), щелочной фосфатазы, аммиака, билирубина, холестерина, креатинкиназы, дигоксина, свободного тироксина, лактатрокигин' ов, мочевой кислоты и вальпроевой кислоты; повышение уровней (аналитическое вмешательство) глюкозы, парацетамола и общего количества белков; снижение уровней (биологическое) свободного тироксина, глюкозы, фенитоина, тиреотропного гормона (ТТГ), тиреотропин-рилизинг-гормона (ТТГ-РГ), тироксина, триглицеридов, трийодтиронина, мочевой кислоты и клиренса креатинина; снижение уровней (аналитическое вмешательство) трансаминаз (АЛТ), альбумина, щелочной фосфатазы, холестерина, креатинкиназы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и общего количества белков.

Сеча: снижение уровней (биологическое) эстриола; снижение уровней (аналитическое вмешательство) 5-гидроксииндолуксусной кислоты, 4-гидрокси-3-метоксимигдальной кислоты, общего количества эстрогенов и глюкозы.

Аторвастатин: Фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия.

Воздействие на аторвастатин применяемых одновременно лекарственных средств.

Аторвастатин метаболизируется с помощью цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) и является субстратом печеночных транспортеров, органического анионтранспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат белка множественной лекарственной резистентности 1 (MDR1) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), что может ограничивать кишечное всасывание и билиарный клиренс аторвастатина (см. раздел Фармакокинетика). Совместное применение лекарственных средств, являющихся ингибиторами CYP3A4 или транспортными белками, может привести к повышению плазменной концентрации аторвастатина и повышению риска развития миопатии.

Риск также повышается при совместном применении аторвастатина с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать миопатию, например с производными фиброевой кислоты и езетимибом (см. раздел «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP3A4. Как уже отмечалось, мощные ингибиторы CYP3A4 вызывают значительное повышение концентраций аторвастатина (см. таблицу 1 и соответствующую информацию ниже). Если это возможно, следует избегать совместного применения сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 (например, циклоспорина, телитромицина, кларитромицина, делавирдина, стирипентола, кетоконазола, вориконазола, итраконазола, внеконазола, некоторых противовирусных препаратов для лечения ВИЛ и ВИВИР). , включая ритонавир , лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т. д.). Если нельзя избежать совместного применения этих лекарственных средств с аторвастатином, следует рассмотреть возможность снижения начальной и максимальной дозы аторвастатина; также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу 1).

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать плазменные концентрации аторвастатина (см. таблицу 1). При совместном применении эритромицина со статинами наблюдался повышенный риск развития миопатии. Исследования взаимодействий, которые оценивали влияние амиодарона или верапамила на аторвастатин, не проводились. Как известно, амиодарон и верапамил ингибируют активность CYP3A4, и их совместное применение с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Поэтому при совместном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг состояния пациента. Надлежащий клинический мониторинг рекомендуется после начала лечения или после коррекции дозы ингибитора.

Индукторы CYP3A4. Совместное применение аторвастатина с индукторами цитохрома P450 3A (такими как эфавиренз, рифампицин, обычный зверобой) может вызвать переменное снижение плазменных концентраций аторвастатина. Из-за двойного взаимодействия рифампицина (индуцирование цитохрома P450 3A и ингибирования печеночного транспортера захвата OATP1B1) рекомендуется одновременное начало применения аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина ассоциируется со значительным снижением. Однако влияние рифампицина на концентрации аторвастатина в гепатоцитах неизвестно, следовательно, в случае, когда нельзя избежать совместного применения, рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг их эффективности у пациентов.

Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин) могут повышать системную экспозицию аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние ингибирования печеночных транспортеров захвата на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно. Если нельзя избежать совместного применения, рекомендуется проводить клинический мониторинг эффективности (см. таблицу 1).

Гемфиброзил/производные фиброевой кислоты. Применение фибратов в качестве монотерапии иногда ассоциируется с возникновением реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. При одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатина риск появления таких явлений возрастает. Если нельзя избежать совместного применения, рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента (см. раздел «Особенности применения»).

Эзетимиб.

Применение езетимиба как монотерапии ассоциируется с возникновением реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. При одновременном применении езетимиба и аторвастатина риск появления таких явлений возрастает. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Колестипол. При одновременном применении колестипола и аторвастатина плазменные концентрации аторвастатина и его активных метаболитов снижались (приблизительно на 25%). Однако липидные эффекты были больше при совместном приеме аторвастатина и колестипола, чем при применении любого лекарственного средства в качестве монотерапии.

Фузидова кислота. При одновременном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (является ли он фармакодинамическим или фармакокинетическим, или обоих видов одновременно) все еще неизвестен. У пациентов, получавших эту комбинацию препаратов, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом). Если требуется системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить применение аторвастатина на весь период применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»).

Колхицын. Несмотря на то, что исследования взаимодействия между аторвастатином и колхицином не проводились, были зафиксированы случаи миопатии при применении аторвастатина вместе с колхицином, поэтому одновременно назначать эти препараты необходимо с осторожностью.

Воздействие аторвастатина на применяемые одновременно лекарственные средства.

Дигоксин. При совместном применении многократных доз дигоксина и 10 мг аторвастатина отмечали небольшой рост концентрации дигоксина в равновесном состоянии. Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Совместное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами приводит к повышению плазменных концентраций норетистерона и этинилэстрадиола.

Варфарин. Во время клинического исследования у пациентов, получавших длительную терапию варфарином, совместное применение аторвастатина в дозе 80 мг/сут и варфарина вызвало небольшое сокращение протромбинового времени почти на 1,7 секунды в течение первых 4 дней приема, вернувшегося в норму в течение 15 дней лечения аторвастатином. . Хотя очень редко сообщалось о случаях клинически значимого антикоагулянтного взаимодействия, необходимо определять протромбиновое время до начала терапии аторвастатином у пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, и довольно часто в начале лечения для проверки отсутствия существенных изменений протромбинового времени. После регистрации стабильного протромбинового времени можно проводить его мониторинг с периодичностью, обычно рекомендуемой для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты. При прекращении лечения препаратом Триномия следует повторить ту же процедуру. Терапия аторвастатином не ассоциировалась с возникновением кровотечения или с изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты.

Таблица 1. Воздействие совместного применения лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина

Совместное применение лекарственных средств и режим дозирования	Аторвастатин
	Доза (мг)	Изменения AUC&	Клинические рекомендации#
Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки в течение 8 дней (с 14-го до 21-го)	40 мг в 1-й день, 10 мг в 20-й день	↑ 9,4 раза	Применение препарата Триномия противопоказано в следующих случаях.
Телапревер 750 мг каждые 8 часов в течение 10 дней	20 мг однократно	↑ 7,9
Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут, стабильная доза	10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней	↑ 8,7 раза
Лопинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней	20 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	↑ 5,9 раза	Если необходимо одновременное применение с аторвастатином, рекомендуется уменьшить поддерживающие дозы аторвастатина. При превышении дозы аторвастатина в 20 мг рекомендуется клинический мониторинг состояния пациентов.
Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки в течение 9 дней	80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней	↑ 4,4 раза
Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир (300 мг 2 раза в сутки с 5-го по 7-й день, повышение до 400 мг 2 раза в сутки на 8-й день) в течение 5–18 дней через 30 минут после введения аторвастатина	40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	↑ 3,9 раза	Если необходимо одновременное применение с аторвастатином, рекомендуется уменьшить поддерживающие дозы аторвастатина. При превышении дозы аторвастатина в 40 мг рекомендуется клинический мониторинг состояния пациентов.
Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 9 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	↑ 3,3 раза
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	40 мг, разовая доза	↑ 3,3 раза
Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней	↑ 2,5 раза
Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	↑ 2,3 раза
Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней	↑ 1,7 раза^	Специальных рекомендаций нет.
Сок грейпфрута 240 мл 1 раз в сутки*	40 мг, разовая доза	↑ 37 %	Употребление большого количества сока грейпфрута совместно с приемом аторвастатина не рекомендуется.
Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней	40 мг, разовая доза	↑ 51 %	После начала приема или после коррекции дозы дилтиазема рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг состояния пациентов.
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки в течение 7 дней	10 мг, разовая доза	↑ 33 %^	Рекомендуется минимальная максимальная доза и соответствующий клинический мониторинг состояния пациентов.
Амлодипин 10 мг, разовая доза	80 мг, разовая доза	↑ 18 %	Специальных рекомендаций нет.
Циметидин 300 мг 4 раза в день в течение 2 недель	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель	↓ менее 1 %	Специальных рекомендаций нет.
Антацидная суспензия магния и гидроксида алюминия 30 мл 4 раза в сутки в течение 2 недель	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель	↓ 35 %^	Специальных рекомендаций нет.
Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней	10 мг в течение 3 дней	↓ 41 %	Специальных рекомендаций нет.
Рифампин 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней (совместное применение)	40 мг, разовая доза	↑ 30 %	Если совместного применения аторвастатина с рифампином нельзя избежать, рекомендуется проводить клинический мониторинг пациентов.
Рифампин 600 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней (отдельные дозы)	40 мг, разовая доза	↓ 80 %
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в день в течение 7 дней	40 мг, разовая доза	↑ 35 %	Рекомендуется меньшая начальная доза и клинический мониторинг состояния пациентов.
Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней	40 мг, разовая доза	↑ 3 %	Рекомендуется клинический мониторинг состояния пациентов.
Боцепревер 800 мг трижды в сутки в течение 7 дней	40 мг однократно	↑ 2,3 раза	Рекомендуются более низкие начальные дозы и клинический мониторинг пациентов. При одновременном применении с боцепревиром доза аторвастатина не должна превышать суточную дозу 20 мг.
Глекапревир 400 мг 1 раз в сутки/пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней	↑ 8,3 раза	Одновременный прием с препаратами, содержащими глекапревир или пибрентасвир, противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).
Элбасвир 50 мг 1 раз в сутки / гразопревир 200 мг 1 раз в сутки в течение 13 дней	10 мг однократно	↑ 1,95 раза	При одновременном применении с препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг/сут.

^&Данные, представленные в разах, представляют собой простое соотношение между совместимым и монотерапией аторвастатином (т.е. 1 раз = без изменений). Данные, представленные в процентах, представляют собой различия в монотерапии аторвастатином (т.е. 0 % = без изменений).

^#См. раздел разделы "Противопоказания", "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" для определения клинической значимости.

*Содержит один или более компонентов, ингибирующих CYP3A4 и может повысить плазменные концентрации лекарственных средств, метаболизирующихся посредством CYP3A4. Употребление 1 стакана сока грейпфрута (240 мл) также приводит к снижению площади под кривой «концентрация-время» активного ортогидроксиметаболита на 20,4%.

Большое количество сока грейпфрута (более 1,2 л в день в течение 5 дней) увеличивало площадь под кривой «концентрация» аторвастатина в 2,5 раза и площадь его активного метаболита.

^ Полная эквивалентная активность аторвастатина.

Увеличение обозначается как «↑», уменьшение – как «↓».

Таблица 2. Влияние аторвастатина на фармакокинетику совместимых лекарственных средств.

Доза аторвастатина и режим дозирования	Совместно применяемые лекарственные средства
	Лекарственное средство/доза (мг)	Изменения AUC&	Клинические рекомендации
80 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней	Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки в течение 20 дней	↑ 15 %	Следует проводить соответствующее наблюдение за пациентами, принимающими дигоксин.
40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней	Контрацептив для перорального применения 1 раз в сутки в течение 2 месяцев. - норэтистерон 1 мг; - этинилэстрадиол 35 мкг;	↑ 28 % ↑ 19 %	Специальных рекомендаций нет.
80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней	*Феназон, 600 мг, разовая доза	↑ 3,0 %	Специальных рекомендаций нет.
10 мг однократно	Типранавир 500 мг дважды в сутки, ритонавир 200 мг дважды в сутки в течение 7 дней	Без изменений	Специальных рекомендаций нет.
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	Фосампренавир1400 мг дважды в сутки в течение 14 дней	↓ 27 %	Специальных рекомендаций нет.
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	Фосампренавир 700 мг дважды в сутки, ритонавир 100 мг дважды в сутки в течение 14 дней	Без изменений	Специальных рекомендаций нет.

^&Данные, представленные в процентах, представляют собой различия в монотерапии аторвастатином (т.е. 0 % = без изменений).

*Совместное применение многократных доз аторвастатина и феназона показало незначительное влияние или его отсутствие на клиренс феназона.

Увеличение обозначается как «↑», уменьшение как – «↓».

Рамиприл: фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия.

Комбинации противопоказаны.

Экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например полиакрилонитрильных мембран) и аферез липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата, из-за повышенного риска развития тяжелых см. раздел «Противопоказания»). Если существует необходимость такого лечения, следует рассмотреть возможность использования другого типа мембраны для диализа или другого класса гипотензивных средств.

Лекарственные средства, повышающие риск отека Квинке. Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это увеличивает риск возникновения отека Квинке (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Меры предосторожности при применении.

Калийсберегающие диуретики, калийсодержащие пищевые добавки или заменители соли с содержанием калия.

Калийсберегающие диуретики (такие как спиронолактон, триамтерен или амилорид), пищевые добавки, содержащие калий, или заменители соли, содержащие калий, могут приводить к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Необходимо также проявлять осторожность при одновременном применении с другими лекарственными средствами, которые повышают уровень калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, так же, как амилорид.

Поэтому не рекомендуется сочетание препарата Триномия с вышеперечисленными лекарственными средствами.

Если показано одновременное применение таких препаратов, лечение необходимо проводить с осторожностью и часто контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Гепарин. При одновременном применении ингибиторов АПФ с гепарином может возникнуть гиперкалиемия. Рекомендуется контроль содержания калия в сыворотке крови.

Гипотензивные средства (например, диуретики) и другие вещества, которые могут снизить артериальное давление (например, нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, алкоголь в высоких дозах, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Следует ожидать повышения риска развития гипотензии.

Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (например, изопротеренол, добутамин, допамин, адреналин), которые могут уменьшить гипотензивный эффект рамиприла. Рекомендуется проводить мониторинг АД.

Данные испытаний показали, что двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с повышенной частотой возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (в том числе острая). только одного средства, влияющего на РААС (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (например, изопротеренол, добутамин, допамин, эпинефрин), которые могут уменьшить антигипертензивный эффект рамиприла. Рекомендуется тщательно контролировать АД.

Алопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут изменить количество клеток крови. Повышенная вероятность гематологических реакций (см. «Особенности применения»).

Соли лития. Экскреция лития может быть уменьшена при применении ингибиторов АПФ, что может привести к повышению токсичности лития. Следует проводить мониторинг уровня лития.

Противодиабетические средства, включая инсулин. Возможно возникновение гипогликемических реакций. Рекомендуется проводить мониторинг уровня глюкозы в крови.

Лекарственные средства, повышающие риск развития ангионевротического отека. Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) (например сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) или вилдаглиптином может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Особо.

Циклоспорин. При одновременном применении ингибиторов АПФ с циклоспорином может возникнуть гиперкалиемия. Рекомендуется контроль содержания калия в сыворотке крови.

Особенности применения препарата

Препарат Триномия следует применять только как заместительную терапию пациентам, состояние которых адекватно контролируется с помощью монокомпонентов, одновременно вводимых в эквивалентных терапевтических дозах.

Предостережение для особых групп пациентов.

Рекомендуется осуществлять особо тщательное медицинское наблюдение в следующих случаях:

• гиперчувствительность к другим анальгетикам/противовоспалительным/жаропонижающим/противоревматическим средствам или другим аллергенам (см. раздел «Противопоказания»);
• аллергические реакции (например кожные реакции, зуд, крапивница), бронхиальная астма, поллиноз, отек слизистой носа (аденоидные вегетации) или другие хронические заболевания дыхательной системы (см. раздел «Противопоказания»);
• пептическая язва или желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»);
• пониженная функция печени и/или почек (см. «Способ применения и дозы»);
• риск развития артериальной гипотензии: у пациентов с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, транзиторной или персистирующей сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда, у пациентов с риском возникновения сердечной или церебральной ишемии, при острой артериальной артериальной гипотензии остро выраженного снижения АД и ухудшения функции почек в связи с приемом ингибиторов АПФ (см. раздел «Противопоказания»);
• нарушение кровообращения (вазоренальная гипертензия, застойная сердечная недостаточность, дегидратация, большое оперативное вмешательство, сепсис или серьезные геморрагические осложнения);
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• риск повышения уровня мочевой кислоты;
• употребление алкоголя в больших дозах и/или заболеваниях печени в анамнезе;
• беременность: следует немедленно прекратить лечение препаратом и при необходимости начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Ингибиторы АПФ чаще вызывают возникновение ангионевротического отека у пациентов негроидной расы, чем у других рас.

Как и другие ингибиторы АПФ, рамиприл может иметь меньшую эффективность снижения АД у пациентов негроидной расы из-за высокого распространения артериальной гипертензии у представителей этой расы с низким уровнем ренина.

Необходим мониторинг состояния пациента при лечении в случае:

• совместного применения с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), кортикостероидами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, антиагрегантными средствами, антикоагулянтами;
• совместного применения с ибупрофеном;
• развитию признаков или симптомов поражения печени.

Оперативное вмешательство. Лечение препаратом Триномия следует временно прекратить за несколько дней до большого оперативного вмешательства или в случае серьезного медицинского или хирургического состояния. В случаях незначительных вмешательств, таких как удаление зуба, прием препарата может оказывать влияние на продление времени кровотечения.

Необходимо проводить особенно тщательный мониторинг состояния пациентов с почечной недостаточностью (см. «Способ применения и дозы»). Есть риск развития нарушения функции почек, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после трансплантации почек.

Ингибиторы АПФ могут вызвать гиперкалиемию, поскольку они угнетают высвобождение альдостерона. Этот эффект обычно незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с нарушением функции почек и/или у пациентов, принимающих пищевые добавки, содержащие калий (в том числе заменители соли), калийсберегающие диуретики, другие препараты, повышающие уровень калия в сыворотке крови (например триметоприм или ко-тримоксазол, также известен как триметоприм/сульфаметоксазол), и особенно антагонисты альдостерона или антагонисты рецепторов ангиотензина может возникнуть гиперкалиемия. Необходимо проявлять осторожность при применении калийсберегающих диуретиков и антагонистов рецепторов ангиотензина пациентам, принимающим ингибиторы АПФ. У таких пациентов следует контролировать уровень калия в сыворотке крови и функцию почек (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). К группе риска гиперкалиемии относятся пациенты с почечной недостаточностью, пациенты в возрасте от 70 лет, пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом, пациенты с гипоальдостеронизмом или пациенты с такими состояниями, как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз.

Предупреждение об особых побочных эффектах

Со стороны печени.

Перед началом лечения аторвастатином и периодически необходимо проводить функциональные пробы печени. Также функциональные пробы печени следует проводить у пациентов, у которых проявляются какие-либо признаки или симптомы, указывающие на поражение печени. При повышении уровней трансаминаз необходим мониторинг для исчезновения таких отклонений. Если повышение более чем в 3 раза выше верхнего предела нормы уровней аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансаминазы будет сохраняться, рекомендуется уменьшение дозы или прекращение лечения. Препарат Триномия необходимо применять с осторожностью пациентам, которые в значительном количестве употребляют алкоголь, пациентам с нарушением функции печени и/или с заболеванием печени в анамнезе.

Профилактика инсульта путем агрессивного понижения уровней холестерина (SPARCL).

При анализе post-hoc подтипов инсульта у пациентов без коронарной болезни сердца, недавно перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, частота геморрагического инсульта была выше у пациентов, первоначально получавших 80 мг аторвастатина, по сравнению с получателями плаце. Повышенный риск был отмечен, в частности, у пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе во время включения в исследование. Для пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе баланс риска и пользы от лечения аторвастатином в дозе 80 мг четко не установлен, поэтому перед началом лечения необходимо тщательно проанализировать потенциальную возможность риска развития геморрагического инсульта.

Со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, редко может влиять на скелетные мышцы и вызывать миалгию, миозит и миопатию, которые могут прогрессировать к рабдомиолизу – потенциально опасному для жизни состоянию, характеризующемуся значительно повышенным уровнем креатинкиназы. > 10 раз от верхней границы нормы), миогемоглобинемии и миоглобинурии, которые могут привести к развитию почечной недостаточности.

Перед лечением.

Пациентам с предрасположенностью к рабдомиолизу аторвастатин следует назначать с осторожностью. Перед началом лечения статинами уровень креатинкиназы необходимо измерять в следующих ситуациях:

• при нарушении функции почек;
• при гипотиреозе;
• при наследственных мышечных заболеваниях в личном или семейном анамнезе;
• при мышечной токсичности на фоне применения статинов или фибратов в анамнезе;
• при заболевании печени в анамнезе и/или при употреблении большого количества алкоголя;
• у пациентов пожилого возраста (>70 лет) необходимость таких измерений определяют с учетом наличия факторов склонности к рабдомиолизу;
• когда возможно повышение концентрации лекарственного средства в плазме крови, например вследствие взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и в определенных популяциях, включая пациентов с генетических субпопуляций (см. раздел «Фармакокинетика »).

В таких ситуациях необходимо сравнить риск, связанный с лечением, с ожидаемой пользой, и рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента. Если на начальном этапе уровни креатинкиназы значительно повышены (5-кратное превышение верхней границы нормы), лечение начинать не следует.

Измерение креатинкиназы.

Креатинкиназу (КК) не следует измерять после физических нагрузок или при наличии какой-либо вероятной альтернативной причины роста уровня КК, поскольку это затрудняет интерпретацию показателей. Если в начале лечения уровень УК значительно повышен (> 5 раз от верхнего предела нормы), необходимо в течение 5-7 дней провести его повторное измерение с целью подтверждения результатов.

Во время лечения.

Пациентам следует проинформировать о необходимости немедленно сообщать о боли в мышцах, судорогах или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

Если такие симптомы возникают при лечении с применением аторвастатина, необходимо измерить уровни УК. Если эти уровни оказываются значительно повышенными (>5 раз от верхнего предела нормы), следует прекратить лечение.

Если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт, следует рассмотреть возможность прекращения лечения, даже если уровни УК не превышают верхний предел нормы более чем в 5 раз.

Если симптомы исчезают, а уровни УК возвращаются в норму, следует рассмотреть возможность повторного применения аторвастатина или приема альтернативного статина с проведением тщательного мониторинга.

Применение препарата Триномия следует прекратить при клинически значимом росте уровней УК (> 10 раз от верхнего предела нормы) или диагностировании или появлении подозрения на рабдомиолиз.

Существуют очень редкие сообщения о возникновении иммунопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после лечения статинами, включая аторвастатин. Клинически ИОНМ характеризуется слабостью мышц проксимальных отделов и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами.

Как и при применении других препаратов класса статинов, риск рабдомиолиза повышается, если аторвастатин применять одновременно с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (таких как мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков (например циклоспорин, телитромицин, кларитромицин) , кетоконазол, вориконазол, итраконазол, внеконазол, летермовир и ингибиторы протеазы ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, даравир, типранавир/ритонавир и т.п.)).

Риск развития миопатии может также повышаться при одновременном применении гемфиброзила и других производных фиброевой кислоты, противовирусных препаратов для лечения гепатита С (ВИЧ) (боцепревира, телапревира, элбасвира/гразопревира), эритромицина, ниацина, езетимиба. Если это возможно, следует рассмотреть альтернативные (не приводящие к взаимодействию) схемы лечения. Если одновременно с аторвастатином необходимо применять эти лекарственные средства, следует тщательно взвесить пользу и риски одновременного лечения. Когда пациенты получают лекарственные средства, повышающие плазменную концентрацию аторвастатина, рекомендуется наименьшая максимальная доза аторвастатина. Кроме того, при применении мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть более низкую начальную дозу аторвастатина и рекомендовать соответствующее клиническое наблюдение за этими пациентами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Препарат Триномия нельзя применять одновременно с системным применением фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Лечение статинами пациентов, которым системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. У пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью в случае возникновения каких-либо симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах. Терапию статинами можно продлить через 7 дней после получения последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных обстоятельствах, когда требуется долговременное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимо одновременное применение препарата Триномия и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным наблюдением врача.

Интерстициальные заболевания лёгких.

В исключительных случаях при применении статинов, особенно при длительной терапии, сообщалось о развитии интерстициальных заболеваний легких (см. раздел «Побочные реакции»). Особенности проявления могут включать одышку, сухой кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, потеря массы тела и повышение температуры). Если есть подозрение, что у пациента развивается интерстициальное заболевание легких, лечение статинами необходимо прекратить.

Сахарный диабет.

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают уровень глюкозы крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут вызывать уровень гипергликемии, при котором необходимо лечение как при сахарном диабете. Однако этот риск преобладает снижением сосудистого риска в результате применения статинов и поэтому не является основанием для прекращения лечения статинами.

Следует проводить клинический и биохимический мониторинг состояния пациентов с риском развития сахарного диабета (уровень глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) согласно рекомендациям.

Ангионевротический отек.

Сообщалось о развитии ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении ангионевротического отека следует прекратить применение препарата Триномия.

Следует немедленно назначить срочную терапию. Пациент должен находиться под наблюдением в течение как минимум 12–24 часов или до полного исчезновения симптомов.

Сообщалось о развитии интестинального отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов возникала боль в животе (с тошнотой, рвотой или без таковых).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это увеличивает риск возникновения отека Квинке. Прием препарата Триномия не следует начинать раньше, чем через 36 ч после последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) (например сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) или вилдаглиптином может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (например отека дих). см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует соблюдать осторожность при применении рацекадотрила, ингибиторов mTOR (например, сиролимуса, эверолимуса, темсиролимуса) и вилдаглиптина пациентам, уже принимающим ингибиторы АПФ.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Было зафиксировано, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (в том числе развитие ОПН). В этой связи двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если терапия в виде такой двойной блокады расценивается как абсолютно необходимая, ее следует применять только под наблюдением специалиста и при частом и тщательном контроле функции почек, содержания электролитов и уровня артериального давления. Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

Анафилактические реакции при десенсибилизации.

Вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций, вызванных ядом насекомых и другими аллергенами, увеличиваются при ингибировании АПФ. Следует рассмотреть целесообразность временного прекращения лечения препаратом Триномия до десенсибилизации.

Нейтропения/Агранулоцитоз.

Редко наблюдалось развитие нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. Сообщалось о развитии ингибирования деятельности костного мозга. Рекомендуется проводить мониторинг количества лейкоцитов. Более частый контроль следует проводить в начале лечения у пациентов с нарушением функции печени, сопутствующим коллагенозом (например, красной волчанкой или склеродермой) и пациентов, принимающих другие лекарственные средства, которые могут повлиять на гематологический статус (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Кашель.

При применении ингибиторов АПФ сообщалось о возникновении кашля. Обычно кашель носит непродуктивный, устойчивый характер и прекращается после отмены препарата. Кашель в результате лечения ингибитором АПФ необходимо учитывать при дифференциальной диагностике кашля.

Препарат Триномия содержит лактозу. Поэтому его не следует назначать пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение абсорбции глюкозы.-галактозы.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие контрацептивные средства при лечении (см. раздел «Противопоказания»).

Беременность

Препарат Триномия противопоказан применять беременным женщинам.

Не рекомендуется принимать ингибиторы АПФ в течение первого триместра беременности (см. раздел «Особенности применения»). Применение ингибиторов АПФ противопоказано в течение второго и третьего триместра беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Эпидемиологические данные относительно риска возникновения тератогенного эффекта вследствие приема ингибиторов АПФ во время I триместра беременности не окончательны, поэтому незначительное повышение риска нельзя исключать.

Если продолжение терапии ингибиторами АПФ не считается необходимым, пациенткам, планирующим беременность, следует перейти на альтернативную антигипертензивную терапию, имеющую установленный профиль безопасности для применения во время беременности. Когда беременность подтверждена, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативную терапию.

Известно, что влияние терапии ингибитором АПФ/антагонистом рецепторов ангиотензина II (AIIRA) во время ІІ и ІІІ триместров беременности приводит к фетотоксичности и неонатальной токсичности.

Если женщина принимала ингибитор АПФ во время второго триместра беременности, ребенку рекомендовано провести ультразвуковое исследование функции почек и костей черепа.

Новорожденные, матери которых принимали ингибиторы АПФ в период беременности, должны находиться под наблюдением из-за возможности возникновения артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. В течение первого и второго триместра беременности ацетилсалициловую кислоту следует принимать только в случаях, когда это необходимо. Угнетение синтеза простагландинов может негативно повлиять на беременность и/или эмбриональное/внутриутробное развитие. Имеющиеся данные эпидемиологических исследований указывают на риск выкидыша и пороков развития сердца плода и гастрошизиса после применения ингибиторов синтеза простагландинов в начале беременности. Риск повышается в зависимости от увеличения дозы и продолжительности терапии.

Предыдущий опыт применения суточных доз 50–150 мг ацетилсалициловой кислоты беременными женщинами во втором и третьем триместре не проявлял торможения родов, повышенной склонности к кровотечениям или преждевременной закупорке артериального протока.

Имеющиеся эпидемиологические данные по выкидышу не являются последовательными, однако повышенный риск гастрошизиса не может быть исключен при применении ацетилсалициловой кислоты.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность в отношении действующих веществ ацетилсалициловой кислоты, аторвастатина и рамиприла.

Для женщин, планирующих беременность, или беременных в первом или втором триместрах доза препаратов, содержащих ацетилсалициловую кислоту, должна быть как можно ниже, а продолжительность лечения – как можно короче.

Во время ІІІ триместра беременности все ингибиторы синтеза простагландинов могут влиять на плод следующим образом:

• сердечно-легочная токсичность (с преждевременным закрытием артериального протока и легочной гипертензией);
• нарушение функции почек с возможным дальнейшим развитием почечной недостаточности с олигогидрамнионом.

На женщину и плод в конце беременности ингибиторы синтеза простагландинов могут влиять следующим образом:

• возможность продления времени кровотечения, антиагрегантный эффект, который может возникнуть даже после очень низких доз;
• торможение сокращений матки, что может привести к задержке или продлению продолжительности родов.

Контролируемые клинические исследования применения аторвастатина с участием беременных женщин не проводили. Приходили единичные сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата.

Применение аторвастатина беременной может уменьшить у плода уровень мевалоната, являющегося прекурсором биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение применения липидоснижающих лекарственных средств в период беременности оказывает незначительное влияние на долгосрочный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией.

По этим причинам препарат Триномия не следует применять беременным, а также женщинам, которые пытаются забеременеть или подозревают беременность. Следует прекратить применение препарата на весь срок беременности или пока не будет подтверждено его отсутствие (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Кормление грудью.

Небольшое количество ацетилсалициловой кислоты и ее метаболитов проникает в грудное молоко.

Неизвестно, проникают ли аторвастатин или его метаболиты в грудное молоко человека. Кроме того, нет достаточной информации о применении рамиприла при кормлении грудью.

В связи с тем, что многие лекарственные средства проникают в грудное молоко человека и возможно развитие серьезных побочных реакций, женщинам, принимающим препарат Триномия, не следует кормить грудного ребенка (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность.

В исследованиях на животных аторвастатин не влиял на фертильность самцов и самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ацетилсалициловая кислота и аторвастатин не оказывают или оказывают незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В связи с содержанием рамиприла некоторые побочные эффекты (например симптомы снижения АД, такие как головокружение) могут нарушать способность пациента к концентрации внимания и скорость реакции, что является рискованным в тех ситуациях, когда эти качества имеют особо большое значение (например, при управлении автотранспортом или другими механизмами). Это возможно особенно при переходе с лечения другими препаратами или при повышении дозы. Поэтому в течение нескольких часов после применения препарата Триномия не рекомендуется управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы Триномия

Препарат Триномия, капсулы жесткие, предназначен для перорального применения. Препарат следует принимать 1 раз в сутки, предпочтительно после еды. Капсулу следует глотать целиком, запивая достаточным количеством воды. Капсулу нельзя разжевывать, измельчать и открывать. Система укупорки капсулы обеспечивает сохранение фармакологических свойств активных веществ.

Во время лечения препаратом Триномия не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок.

Взрослые.

Пациенты, у которых обеспечивается адекватный контроль при терапии ацетилсалициловой кислотой, аторвастатином и рамиприлом в эквивалентных терапевтических дозах, могут перейти на терапию препаратом Триномия, твердыми капсулами.

Начать лечение следует под наблюдением врача (см. раздел «Особенности применения»).

Для предотвращения возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы поддерживающая доза рамиприла должна составлять 10 мг 1 раз в сутки.

Особые группы пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью. Следует учитывать показатель клиренса креатинина при определении суточной дозы для пациентов с почечной недостаточностью:

• если клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин, максимальная суточная дозировка рамиприла должна составлять 10 мг;
• если клиренс креатинина 30–60 мл/мин, максимальная суточная доза рамиприла должна составлять 5 мг.

Препарат Триномия противопоказан применение пациентам, находящимся на гемодиализе, и/или с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с печеночной недостаточностью. Следует с осторожностью применять препарат Триномия пациентам с печеночной недостаточностью. Необходимо проводить функциональные пробы печени перед началом и периодически во время лечения. Пациентам, у которых развиваются симптомы или признаки поражения печени, следует провести функциональные пробы печени. Необходимо наблюдать за пациентами, у которых было выявлено повышение уровня трансаминаз, пока отклонения не будут устранены. Если уровни трансаминаз в 3 раза превышают верхний предел нормы, следует отменить применение препарата Триномия (см. раздел «Побочные реакции»).

Кроме того, максимальная суточная доза рамиприла для этой категории пациентов должна составлять 2,5 мг и лечение следует начинать только под наблюдением врача.

Препарат Триномия противопоказано применять пациентам с тяжелой или острой печеночной недостаточностью (см. «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста. Из-за высокого риска развития побочных реакций следует с осторожностью начинать лечение пациентов пожилого возраста и очень слабых пациентов.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами.

Для пациентов, одновременно с аторвастатином принимающих противовирусные препараты для лечения гепатита С, такие как элбасвир/гразопревир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг/сут (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). ).

Дети. Препарат Триномия противопоказано применять детям (до 18 лет) (см. раздел «Противопоказания»).

Передозировка

Ацетилсалициловая кислота.

При хронической передозировке ацетилсалициловой кислотой наиболее характерными нарушениями со стороны центральной нервной системы (ЦНС) является сонливость, головокружение, спутанность сознания или тошнота (салицилизм). Об острой интоксикации ацетилсалициловой кислотой свидетельствует выраженное изменение кислотно-щелочного баланса. Даже в пределах терапевтических доз увеличение частоты дыхания приводит к развитию дыхательного алкалоза, компенсирующегося увеличением почечной экскреции гидрокарбоната для поддержания нормального уровня рН крови. При применении токсических доз компенсация не достаточна и уровень рН крови, а также концентрация гидрокарбоната снижаются. Парциальное давление углекислого газа (рСО₂) в плазме крови периодически может быть в норме. Такое состояние - это метаболический ацидоз, хотя он является комбинацией респираторного и метаболического ацидоза, и вызван он угнетением дыхания в связи с приемом токсических доз, накоплением кислот, в частности из-за сниженного их выведения почками (серная и фосфорная кислота, а также салициловая кислота, молочная кислота, ацетоуксусная кислота и другие), и является результатом тяжелых нарушений углеводного обмена. Кроме того, наблюдается электролитный дисбаланс и значительные потери калия.

Симптомы острой интоксикации.

Кроме нарушения кислотно-щелочного баланса и обмена электролитов (например, потеря калия), гипогликемии, кожной сыпи и желудочно-кишечного кровотечения, проявляется ряд других симптомов, а именно гипервентиляция, шум в ушах, тошнота, рвота, расстройство зрения и слуха, головная боль , головокружение и дезориентация При значительной передозировке (более 400 мкг/мл) развиваются делирий, тремор, респираторный дистресс-синдром, потоотделение, обезвоживание, гипертермия и кома. При летальной интоксикации смерть обычно вызвана отсутствием функций дыхательного центра.

Лечение интоксикации.

Лечение острой интоксикации, вызванной передозировкой ацетилсалициловой кислоты, определяется степенью тяжести и клиническими симптомами интоксикации. Принимают общепринятые меры с целью уменьшения всасывания активного вещества, восстановления водного и электролитного баланса, а также восстановления регуляции температуры тела и дыхания. Меры должны быть направлены на выведение активного вещества и нормализацию кислотно-щелочного и электролитного баланса. Вместе с введением растворов бикарбоната натрия и калия хлорида назначают диуретики. Уровень рН мочи должен быть в норме для повышения степени ионизации салициловой кислоты, что снижает канальцевую реабсорбцию. Рекомендуется проводить контроль показателей крови (уровень рН, рСО₂, бикарбоната, калия). В тяжелых случаях проводят гемодиализ.

При подозрении на передозировку следует наблюдать за пациентом в течение 24 часов, поскольку появление симптомов передозировки и салицилатов в плазме крови занимает несколько часов.

Аторвастатин.

Специфического лечения передозировки аторвастатином нет. При передозировке пациента следует лечить симптоматически и при необходимости принять поддерживающие меры. Необходимо проводить функциональные пробы печени и мониторинг уровней креатинкиназы в сыворотке крови. Из-за высокой степени связывания аторвастатина с белками плазмы крови не следует ожидать значительного усиления клиренса аторвастатина с помощью гемодиализа.

Рамиприл.

Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторами АПФ, могут включать в себя чрезмерное расширение периферических сосудов (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардию, электролитный дисбаланс и почечную недостаточность. За пациентом нужно установить тщательное наблюдение. Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Поддерживающие меры включают первичную детоксикацию (промывание желудка, прием абсорбентов) и меры по восстановлению гемодинамической стабильности, включающие применение агонистов α1-адренорецепторов или ангиотензина II (ангиотензинамид). Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, в незначительной степени удаляется из общего кровообращения путем гемодиализа.

Побочные реакции Триномии

Препарат Триномия следует применять только в качестве заместительной терапии пациентам, у которых достигается адекватный контроль при одновременном введении монокомпонентов в эквивалентных терапевтических дозах.

Нежелательные эффекты по частоте возникновения классифицируют по следующим категориям: очень часто (≥ 10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (частота не определена по имеющимся данным).

Ниже приведены побочные эффекты, которые могут возникать в результате монотерапии одним из активных веществ.

Ацетилсалициловая кислота.

Наиболее распространенными нежелательными эффектами, связанными с лечением аспирином, являются нарушения желудочно-кишечного тракта. Язвы и кровотечения редки по частоте возникновения. Перфорации желудочно-кишечного тракта возникают очень редко.

Необходимо срочно сообщить врачу в случае появления рвоты с примесямикрови или стула черного цвета (признаки сильного желудочного кровотечения).

Со стороны крови и лимфатической системы.

Редко сообщалось о сильных кровотечениях, которые в некоторых случаях могут быть опасными для жизни, например, кровоизлияние в мозг, особенно у пациентов с неконтролируемой гипертензией и/или при сопутствующей терапии антикоагулянтами.

Наблюдались следующие виды кровотечений с возможным удлинением времени свертывания крови: носовые, кожные кровотечения, кровотечения из десен, кровотечения урогенитального тракта (см. раздел «Особенности применения»). Этот эффект может занять от 4 до 8 дней после приема.

Со стороны пищеварительного тракта.

Очень часто: нарушения желудочно-кишечного тракта, такие как изжога, тошнота, рвота, боль в желудке и диарея. Небольшие кровопотери в желудочно-кишечном тракте (микрокровотечение).

Нечасто: пептическая язва, желудочно-кишечные кровотечения, железодефицитная анемия в связи со скрытым кровотечением в желудочно-кишечном тракте после длительного приема, воспалительные процессы желудочно-кишечного тракта.

Очень редко: перфорация пептической язвы. Следует немедленно сообщить врачу в случае молоты или рвоты с кровью (признаки сильного желудочного кровотечения).

Со стороны органов дыхания.

Часто: пароксизмальный бронхоспазм, сильная одышка, ринит, заложенность носа.

Со стороны нервной системы.Головные боли, головокружение, нарушение слуха или шум в ушах (тинитус) и спутанность сознания могут быть симптомами передозировки (см. раздел «Передозировка»).

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Нечасто: кожные реакции.

Очень редко: мультиформная эритема.

Со стороны иммунной системы.

Редко: реакции гиперчувствительности кожи, дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, особенно у пациентов с астмой (с такими возможными симптомами: снижение АД, одышка, ринит, заложенность носа, анафилактический шок, отек Квинке).

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Очень редко повышение показателей функциональных проб печени.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Очень редко: почечная недостаточность.

Метаболизм и нарушение питания.

Очень редко: гипогликемия. Ацетилсалициловая кислота в низких дозах снижает выведение мочевой кислоты. У восприимчивых пациентов это может вызвать приступы подагры.

Аторвастатин.

Миалгия (боль в мышцах, мышечные спазмы, отеки суставов) является общим побочным эффектом при лечении статинами. Миопатия и рабдомиолиз наблюдаются редко (менее 1 случая на 1000). Мониторинг УК следует рассматривать как часть оценки состояния пациентов с существенно повышенным уровнем УК на начальном уровне (>5 раз выше нормы). Во время плацебо-контролируемых клинических исследований с применением аторвастатина с участием 16066 пациентов (8755 принимали аторвастатин, 7311 – плацебо), которые лечились в среднем в течение 53 недель, 5,2% пациентов, принимавших аторвастатин, прекратили лечение из-за развития побочных реакций. 4% пациентов плацебо-группы. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, сообщалось о повышении уровня трансаминаз сыворотки крови у пациентов, принимавших аторвастатин. Эти изменения были преимущественно легкими, кратковременными и не требовали прекращения лечения. Клинически значимое повышение уровня трансаминаз сыворотки (> 3 раза за верхнюю границу нормы) возникали у 0,8% пациентов, принимавших аторвастатин. Такое повышение было дозозависимым и обратимым для всех пациентов. Повышение уровней креатинкиназы более чем в 3 раза за предел нормы обычно наблюдалось у 2,5% пациентов, принимавших аторвастатин, как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы во время клинических исследований. Повышение уровней более чем в 10 раз за верхний предел нормы наблюдалось у 0,4% пациентов, принимавших аторвастатин (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о развитии таких побочных реакций при применении некоторых статинов:

• половая дисфункция;
• депрессия;
• исключительные случаи развития интерстициальных заболеваний легких, особенно при длительном лечении (см. раздел «Особенности применения»);
• сахарный диабет: частота побочной реакции зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, гипертензия в анамнезе)

Инфекционные и паразитарные заболевания.

Часто назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Редко: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Часто аллергические реакции.

Очень редко: анафилаксия.

Метаболизм и нарушение питания.

Часто гипергликемия.

Нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Со стороны психики.

Нечасто: кошмарные сновидения, бессонница.

Со стороны нервной системы.

Часто: головные боли.

Нечасто: головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия.

Редко: периферическая нейропатия.

Со стороны органов зрения.

Нечасто: затуманивание зрения.

Редко: нарушение зрения.

Со стороны органов слуха.

Нечасто: шум в ушах.

Очень редко: потеря слуха.

Со стороны органов дыхания.

Часто: фаринголарингеальная боль, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительного тракта.

Часто: запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея.

Нечасто: рвота, боли в верхней и нижней части живота, отрыжка, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Нечасто: гепатит.

Редко: холестаз.

Очень редко: печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Нечасто: крапивница, сыпь, зуд, алопеция.

Редко: ангионевротический отек, буллезный дерматит, включая мультиформную эритему, синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Часто: миалгия, артралгия, боли в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов, боли в спине.

Нечасто: боли в шее, мышечная усталость.

Редко: миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендинопатия (иногда осложненная разрывом сухожилия).

Очень редко: волчаночный синдром.

Неизвестно: иммуноопосредованная некротизирующая миопатия (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Очень редко: гинекомастия.

Общие нарушения.

Нечасто: недомогание, астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость, пирексия.

Лабораторные характеристики.

Часто отклонение функциональных проб печени, повышение уровня креатинкиназы в крови.

Нечасто наличие лейкоцитов в моче.

Рамиприл.

При применении рамиприла могут возникать постоянный сухой кашель и побочные реакции, связанные с артериальной гипотензией. К серьезным побочным реакциям относятся ангионевротический отек, гиперкалиемия, почечная или печеночная недостаточность, панкреатит, тяжелые кожные реакции и нейтропения/агранулоцитоз.

Со стороны сердечной системы.

Нечасто: ишемия миокарда, включая стенокардию или инфаркт миокарда, тахикардия, аритмия, учащенное сердцебиение, периферический отек.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Нечасто: эозинофилия.

Редко: уменьшение количества лейкоцитов (включая нейтропению или агранулоцитоз), уменьшение количества эритроцитов, гемоглобина, тромбоцитов (тромбоцитопения).

Неизвестно поражение костного мозга, панцитопения, гемолитическая анемия.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль, головокружение.

Нечасто: вертиго, парестезия, агевзия, дисгевзия.

Редко: тремор, нарушение равновесия.

Неизвестно: церебральная ишемия, включая ишемический инсульт и транзиторные ишемические приступы, ухудшение психомоторных навыков, чувство жжения, паросмия.

Со стороны органов зрения.

Нечасто: нарушение зрения, включая затуманивание зрения.

Редко: конъюнктивит.

Со стороны органов слуха.

Редко: ухудшение слуха, шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы.

Часто: непродуктивный раздражающий кашель, бронхит, синусит, одышка.

Нечасто: бронхоспазм, включая обострение астмы, заложенность носа.

Со стороны пищеварительного тракта.

Часто: воспаление желудочно-кишечного тракта, расстройства пищеварения, ощущение дискомфорта в животе, диспепсия, диарея, тошнота, рвота.

Нечасто: панкреатит (в исключительных случаях при применении ингибиторов АПФ сообщалось о летальных исходах), увеличении уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкого кишечника, боли в верхней части живота, включая гастрит, запор, сухость во рту. Редко: глоссит.

Неизвестно: афтозный стоматит.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Нечасто: нарушения со стороны почек, в том числе ОПН, увеличение продуцирования мочи, усиление имеющейся протеинурии, увеличение уровня мочевины в крови, увеличение уровня креатинина в крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Часто: сыпь, в частности макуло-папулезная.

Нечасто: ангионевротический отек; в исключительных случаях в результате обструкции дыхательных путей наблюдались летальные исходы; зуд, гипергидроз.

Редко: эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис.

Очень редко: реакции фотосенсибилизации.

Неизвестно: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона, мультиформная эритема, пузырчатка, псориаз с осложнениями, псориазоформный дерматит, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Часто спазмы мышц, миалгия.

Нечасто: артралгия.

Метаболизм и нарушение питания.

Часто повышение уровня калия в крови.

Нечасто: анорексия, понижение аппетита.

Неизвестно: понижение уровня натрия в крови.

Со стороны сосудистой системы.

Часто: артериальная гипотензия, ортостатическое снижение АД, обморок. Нечасто: приливы.

Редко: васкулярный стеноз, гипоперфузия, васкулит.

Неизвестно: синдром Рейно.

Общие нарушения.

Часто: боль в груди, утомляемость.

Нечасто: пирексия.

Редко: астения.

Со стороны иммунной системы.

Неизвестно: анафилактические или анафилактоидные реакции, повышение уровня антинуклеарных антител.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Нечасто рост количества печеночных ферментов и/или конъюгированного билирубина.

Редко: холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные нарушения.

Неизвестно: острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (в исключительных случаях отмечали летальные исходы).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Нечасто: временная эректильная импотенция, уменьшение либидо.

Неизвестно: гинекомастия.

Со стороны психики.

Нечасто: депрессивное настроение, тревожность, нервозность, неугомонность, нарушение сна, включая бессонницу.

Редко: спутанность сознания.

Неизвестно: нарушение внимания.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте!

Упаковка

По 7 капсул в блистере; по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.