Инструкция к препарату Тербинорм 250 мг таблетки №14

Тербинорм (Terbinorm) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: тербинафин;

1 таблетка содержит:

• тербинафина (в форме гидрохлорида) 250 мг;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, гипромелоза, тальк, магния стеарат.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: плоские круглые таблетки от белого до желтовато-белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые препараты для применения в дерматологии. Противогрибковые препараты для системного применения. Тербинафин. Код ATX D01B A02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Тербинафин представляет собой аллимин, который имеет широкий спектр противогрибкового действия в отношении инфекций кожи, волос и ногтей, вызванных такими дерматофитами, как Trichophyton (например, T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum например Microsporum canis), Epidermophyton floccosum, и дрожжевыми грибками рода Candida (например, Candida albicans) и Pityrosporum. В низких концентрациях тербинафин оказывает фунгицидное действие на дерматофиты, плесневые и некоторые диморфные грибки. Активность дрожжевых грибков в зависимости от их вида может быть фунгицидной или фунгистатической.

Тербинафин специфически способствует раннему этапу биосинтеза стерина в клетке грибка. Действие тербинафина осуществляется путем ингибирования фермента скваленепоксидазы в клеточной мембране грибка. Это приводит к дефициту эргостерола и к внутриклеточному накоплению сквалена, что приводит к гибели клетки грибка. Этот фермент не относится к системе цитохрома Р450.

При пероральном применении тербинафин накапливается в коже в концентрациях, обеспечивающих его фунгицидное действие.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

После перорального применения тербинафин хорошо всасывается (70%). Его абсолютная биодоступность в результате пресистемного метаболизма составляет около 50%. Однократная пероральная доза 250 мг тербинафина показала среднее значение максимальных концентраций (Сmax) в плазме крови – 1,30 мкг/мл через 1,5 ч после его приема. В равновесном состоянии по сравнению с однократной дозой Сmax тербинафина была в среднем на 25% выше, а площадь под кинетической кривой «концентрация – время» (AUC) увеличивалась в 2,3 раза. На основе увеличения плазменной AUC может быть рассчитан эффективный период полувыведения (Т1/2) (~30 часов). Употребление пищи оказывает умеренное влияние на биодоступность тербинафина (увеличение AUC менее 20%), но не настолько, чтобы требовать коррекции дозы.

Распределение.

Тербинафин тесно связывается с белками плазмы крови (99%). Объем распределения превышает 2000 л. Он быстро диффундирует через дерму и концентрируется в липофильном роговом слое. Накапливается в липофильном роговом слое. Тербинафин также выделяется в кожном сале и, таким образом, достигает высоких концентраций в волосяных фолликулах, волосах и коже, обогащенной кожным салом. Также доказано, что Тербинафин распределяется в ногтевые пластинки в течение первых недель после начала терапии. Нет достаточных данных относительно того, проникает ли тербинафин через плацентарный барьер. Менее 0,2% принятой дозы экскретируется в грудное молоко.

Метаболизм.

Тербинафин метаболизируется быстро и экстенсивно с участием по меньшей мере 7 изоферментов CYP с существенным вкладом со стороны CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 и CYP2C19.

Выведение.

В результате биотрансформации тербинафина образуются метаболиты, которые не обладают противогрибковой активностью и выводятся преимущественно с мочой. Т1/2 составляет 17 часов. Доказательств накопления тербинафина в организме нет.

Изменения в фармакокинетике тербинафина в зависимости от возраста пациента не наблюдается, но скорость выведения из организма может быть снижена у пациентов с нарушениями функции почек или печени, что приводит к повышению его уровня в плазме крови.

Исследования фармакокинетики разовых доз тербинафина с участием пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина <50 мл/мин) или уже существующими заболеваниями печени показали, что его клиренс может быть уменьшен примерно на 50%.

Клинические свойства.

Показания

Грибковые инфекции кожи и ногтей, вызванные Trichophyton (например, T. rubrum,  T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis и Epidermophyton floccosum:

• стригущий лишай (трихофития гладкой кожи, трихофития промежности и дерматофития стоп), когда локализация поражения, выраженность или распространенность инфекции обуславливают целесообразность пероральной терапии;
• онихомикоз.

Противопоказания Тербинорма

• Повышенная чувствительность к действующему веществу и/или другим компонентам лекарственного средства.
• Острые или хронические болезни печени.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Воздействие других лекарственных средств на фармакокинетику тербинафина.

В метаболизме тербинафина участвуют изоферменты цитохрома P450 (CYP450). Клиренс тербинафина в плазме крови может быть повышен средствами, индуцирующими эти ферменты, и может быть снижен средствами, ингибирующими цитохром Р450. В случае необходимости одновременного применения таких лекарственных средств дозировку тербинафина следует корректировать соответствующим образом.

Ингибиторы ферментов цитохрома P450.

Циметидин снижал клиренс тербинафина на 30% и увеличивал AUC на 34%.

Флуконазол (ингибитор CYP2C9 и CYP3A4) увеличивал показатели Cmax и AUC тербинафина на 52% и 69% соответственно в связи с торможением ферментов CYP2C9 и CYP3A4. Такое же увеличение показателей может наблюдаться при одновременном применении с тербинафином лекарственных средств, ингибирующих CYP2C9 и CYP3A4, таких как азольные фунгициды (кетоконазол), макролидные антибиотики или амиодарон.

Индукторы ферментов цитохрома P450

Рифампицин (индуктор CYP3A4) увеличивал клиренс тербинафина на 100%. Показатели AUC и Cmax снижались на 50 и 45% соответственно.

Воздействие тербинафина на фармакокинетику других лекарственных средств.

Субстраты CYP2D6.

Исследования in vitro и in vivo показали, что тербинафин ингибирует CYP2D6-опосредованный метаболизм. Такие результаты больше относятся к субстанциям, которые преимущественно метаболизируются с участием этого фермента, особенно если они имеют узкий терапевтический диапазон (см. раздел «Особенности применения»). Это касается, например, некоторых лекарственных средств таких классов: трициклические антидепрессанты, блокаторы бета, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антиаритмические средства (включая класс 1А, 1В и 1С) или ингибиторы моноаминооксидазы типа B.

Тербинафин снижал клиренс дезипрамина на 82%, а AUC увеличивал в 5 раз.

У быстрых метаболизаторов CYP2D6 тербинафин увеличивал коэффициент метаболического взаимодействия декстрометорфан/декстрорфан в моче в среднем в 16-97 раз. Это свидетельствует о том, что тербинафин замедляет метаболизм субстратов CYP2D6 у быстрых метаболизаторов CYP2D6 (экстенсивных метаболизаторов), то есть метаболизм у этих пациентов максимально соответствует метаболизму у медленных метаболизаторов (слабых метаболизаторов).

Субстраты других ферментов.

Результаты исследований, проведенных in vitro с участием здоровых добровольцев, показывают, что тербинафин имеет незначительный потенциал для угнетения или усиления клиренса большинства лекарственных средств, метаболизирующихся с участием системы цитохрома Р450 (например, терфенадина, триазолама, толбутамина или пероральных контрацептов).

Остальные метаболические пути.

Тербинафин не влияет на клиренс антипирина или дигоксина.

Тербинафин увеличивает клиренс циклоспорина на 15% (уменьшение AUC на 13%).

Возможность взаимодействия тербинафина и обычно назначаемых антикоагуянтов не изучалась. При исследовании взаимодействия с варфарином никаких взаимодействий не наблюдалось.

Во время клинических исследований соответствующего влияния тербинафина на фармакокинетику ко-тримоксазола (триметоприма и сульфаметоксазола), флуконазола, феназона, теофиллина или зидовудина не обнаружено.

Были зарегистрированы случаи нарушения менструального цикла (межменструальное кровотечение и нерегулярный менструальный цикл) у пациенток, применявших тербинафин одновременно с пероральными контрацептивами, хотя частота этих нарушений остается в пределах частоты побочных реакций у пациентов, принимающих только пероральные контрацептивы.

У пациентов, получавших тербинафин одновременно с варфарином, редко были зарегистрированы изменения показателей международного нормализованного отношения (МНО) и/или протромбинового времени.

Особенности применения препарата

Лекарственное средство следует применять, только если местное применение тербинафина невозможно.

Реакция со стороны печени.

Лекарственное средство противопоказано для применения пациентам с хроническими или острыми заболеваниями печени. Перед его применением следует оценить все существующие заболевания печени. Как минимум следует определить уровень АЛТ и АСТ для того, чтобы получить исходные значения для сравнения со значениями, которые будут получены во время лечения. У пациентов с уже существующими заболеваниями печени клиренс тербинафина может снижаться примерно на 50%.

Гепатотоксичность может встречаться у пациентов с предыдущим заболеванием печени и без него, поэтому рекомендуется периодический мониторинг функции печени (через 4–6 нед лечения). Применение лекарственного средства следует немедленно прекратить при повышении активности показателей функциональных печеночных тестов. У пациентов, принимавших тербинафин перорально, очень редко были зарегистрированы случаи серьезной печеночной недостаточности (некоторые из них имели летальное последствие или нуждались в пересадке печени). В большинстве случаев печеночной недостаточности у пациентов были серьезные основные системные заболевания (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»).

Пациентов следует предупредить о том, что во время применения лекарственного средства нужно немедленно сообщить врачу о каких-либо признаках или симптомах, указывающих на нарушение функции печени, такие как зуд, невыясненная постоянная тошнота, потеря аппетита, анорексия, желтуха, рвота, повышенная утомляемость, правосторонняя боль в верхней части живота, темный цвет мочи или обесцвеченный стул. Пациенты с этими симптомами должны прекратить применение лекарственного средства, а функцию печени пациента следует немедленно оценить.

Реакции гиперчувствительности/серьезные кожные реакции.

Во время применения перорального тербинафина очень редко сообщалось о развитии серьезных реакций со стороны кожи (например, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, сыпь с эозинофилией и системным синдромом (DRESS-синдром)). Как и кожные реакции и эозинофилия, DRESS-синдром может охватывать один или более органов, вызывая гепатит, интерстициальный нефрит, интерстициальный пневмонит, миокардит, перикардит. В случае прогрессирующих высыпаний на коже или других возможных симптомов гиперчувствительности следует прекратить применение лекарственного средства.

Гематологические реакции.

При применении перорального тербинафина очень редко сообщалось о патологических изменениях со стороны крови (нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения). Необходимо оценить причину возникновения какого-либо патологического изменения со стороны крови у пациентов и рассмотреть вопрос о возможном изменении режима лечения, в том числе прекращении применения лекарственного средства.

Применение пациентам с красной волчанкой/псориазом.

Лекарственное средство следует с осторожностью применять таким пациентам, поскольку поступали сообщения об редких случаях обострения этих заболеваний.

Применение пациентам с нарушением функции почек.

Применение лекарственного средства пациентам с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин или уровень креатинина в плазме крови более 300 мкмоль/л) не было изучено должным образом, поэтому не рекомендуется.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Исследования in vitro и in vivo показали, что тербинафин является ингибитором фермента CYP2D6. Следует тщательно контролировать состояние пациентов, если они одновременно применяют препараты, которые преимущественно метаболизируются с участием фермента CYP2D6 (например, трициклические антидепрессанты, бета-блокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антиаритмические препараты (включая класс 1А, 1В и 1С). B), особенно если эти препараты имеют узкий терапевтический диапазон (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Применение в период беременности или кормления грудью

Исследования репродуктивной токсичности на животных показали, что риск для плода отсутствует, однако контролируемые клинические исследования с участием беременных женщин не проводились.

Клинический опыт применения перорального тербинафина беременным женщинам очень ограничен. Лекарственное средство не следует применять в период беременности, кроме явной необходимости.

Незначительное количество тербинафина проникает в грудное молоко. Лекарственное средство не следует применять в период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Соответствующие исследования не проводились. Пациентам, у которых появляется головокружение и нарушение зрения как нежелательный эффект на применение лекарственного средства (см. раздел Побочные реакции), следует избегать управления автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы Тербинорм

Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Таблетки следует проглатывать, запивая водой, желательно в одно и то же время суток независимо от еды.

Взрослые.

• Лекарственное средство применять в дозе 250 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки.

При пропуске очередной дозы следующую дозу следует принять как можно скорее. Однако, учитывая фармакокинетические свойства тербинафина, пропущенную дозу следует принимать, если интервал между приемом пропущенной дозы и последующей дозой составляет менее 4 часов.

Продолжительность лечения зависит от характера и тяжести заболевания. Следует следить за тем, чтобы лечение было проведено в течение положенного периода времени. Неправильная продолжительность лечения и/или нерегулярное применение лекарственного средства может привести к рецидивированию инфекции. Следует соблюдать правила личной гигиены для предупреждения реинфицирования (из нижнего белья, носков, обуви).

Рекомендуемая продолжительность лечения:

• дерматофития стоп (межпальцевая, подошвенная/типа «мокасины») – 2–6 недель;
• трихофития гладкой кожи – 4 недели;
• трихофития промежности – 2–4 недели;
• кожный кандидоз – 2–4 недели;
• трихофития волосистой части головы – 4 недели;
• онихомикоз, вызванный дерматофитами – 6–12 недель (более длительное лечение может потребоваться пациентам с медленным ростом ногтей);
• инфекции ногтей – в большинстве случаев достаточно 6 недель;
• инфекции большого пальца ноги – в большинстве случаев достаточно 12 недель.

При грибковых инфекциях ногтей клинический эффект наступает обычно через несколько месяцев после лечения. Это связано с отрастанием здорового ногтя.

Пациенты с нарушением функции печени.

Лекарственное средство противопоказано пациентам с хроническими или острыми заболеваниями печени.

Пациенты с нарушениями функции почек.

Применение тербинафина пациентам с нарушением функции почек не было должным образом изучено, поэтому лекарственное средство не рекомендуется применять таким пациентам.

Пациенты пожилого возраста.

Доказательств того, что для пациентов пожилого возраста необходимо изменять дозу тербинафина или что у них есть проявления побочных реакций, отличающихся от пациентов пожилого возраста, нет. В этой возрастной группе при применении лекарственного средства следует учесть возможность нарушения функции печени или почек.

Дети

Данные по применению перорального тербинафина детям ограничены, поэтому применение лекарственного средства не рекомендуется этой возрастной категории пациентов.

Передозировка

Известно несколько случаев передозировки (прием внутрь до 5 г тербинафина). При этом отмечались головная боль, тошнота, боль в эпигастрии и головокружении. Лечение, рекомендуемое при передозировке, включает выведение тербинафина, прежде всего с помощью адсорбентов и при необходимости применения симптоматической поддерживающей терапии.

Побочные реакции Тербинорма

Побочные реакции обычно слабо и умеренно выражены и носят преходящий характер. Следующие нежелательные реакции наблюдались в процессе клинических исследований тербинафина или в процессе постмаркетинговых исследований.

Для оценки частоты возникновения различных побочных реакций использована следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частоту нельзя установить на основе имеющихся данных).

Со стороны крови и лимфатической системы:

• нечасто – анемия; очень редко – нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения.

Со стороны иммунной системы:

• очень редко - анафилактоидные реакции (в том числе отек Квинке), прогрессирование и обострение кожной и системной красной волчанки; частота неизвестна – анафилактическая реакция, реакции, подобные симптомам сывороточной болезни (в т.ч. сыпь, зуд, крапивница, отек, артралгия, лихорадка и отек лимфоузлов).

Со стороны метаболизма и питания:

• очень часто – потеря аппетита; нечасто – потеря массы тела (в результате дисгевзии).

Сообщалось о тяжелых частных случаях уменьшения употребления пищи, что приводило к значительной потере массы тела.

Со стороны психики:

• часто – депрессия; нечасто – беспокойство.

Со стороны нервной системы:

• очень часто – головная боль; часто – головокружение, дисгевзия вплоть до потери вкуса; нечасто – парестезия, гипестезия; очень редко – стойкая дисгевзия (нарушение ощущения вкуса, в том числе потеря вкуса, обычно восстанавливается после прекращения применения тербинафина); частота неизвестна – гипосмия, аносмия, включая постоянную аносмию.

Со стороны органов зрения:

• часто – нарушение зрения; частота неизвестна – нечеткое зрение, снижение остроты зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия:

• нечасто – шум в ушах; частота неизвестна – тугоухость.

Со стороны сосудов:

• частота неизвестна – васкулит.

Со стороны пищеварительного тракта:

• очень часто – ощущение переполнения желудка, диспепсия, тошнота, умеренная боль в области живота, диарея; частота неизвестна – панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы:

• редко – печеночная недостаточность, повышение уровня ферментов печени, желтуха, холестаз и гепатит (включая случаи с летальным исходом или случаи, требующие пересадки печени) (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожных тканей:

• очень часто – сыпь, крапивница; нечасто – фоточувствительность; очень редко – алопеция, псориазоподобная сыпь или обострение псориаза, токсикодермия, эксфолиативный и буллезный дерматит, мультиформная эритема, синдром Стивенса–Джонсона, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), острый генерализованный экз; частота неизвестна – медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:

• очень часто – артралгия, миалгия; частота неизвестна – рабдомиолиз; повышение креатинфосфокиназы в плазме крови

Со стороны организма в целом:

• часто – истощенность; нечасто – лихорадка; частота неизвестна – гриппоподобные заболевания.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях, возникших после регистрации лекарственного средства, очень важны. Это позволяет постоянно наблюдать соотношение пользы/риска при применении лекарственного средства. Работники системы здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 7 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.