Инструкция к препарату Прогинова 2мг таблетки №21

Прогинова (Progynova) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: эстрадиола валерат;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит:

• 2 мг эстрадиола валерата;

другие составляющие: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; повидон К25; тальк; магния стеарат,

сахарная оболочка таблетки: сахароза, повидон К90, макрогол 6000, кальция карбонат, тальк, монтангликолевый воск.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые оболочкой белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Эстрогены. Код ATX G03C A03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Действующее вещество, синтетический эстрадиол (17b-синтезированный эстрадиол), химически и биологически идентичен с эндогенным эстрадиолом человека. Препарат Прогинова следует использовать для заместительной гормональной терапии (ЗГТ). ЗГТ минимизирует симптомы недостаточности эстрадиола у женщин после наступления менопаузы.

Фармакокинетика.

Эстрадиола валерат

Адсорбция

После приема внутрь эстрадиола валерат полностью абсорбируется. При адсорбции и первом прохождении через печень эфир стероида расщепляется на эстрадиол и валериановую кислоту. Одновременно эстрадиол значительно метаболизируется, например, к эстрону, эстриолу и сульфату эстрона. Только около 3% эстрадиола становится биодоступным после перорального приема эстрадиола валерата. Прием пищи не влияет на биодоступность эстрадиола.

Распределение

Максимальная концентрация эстрадиола в плазме крови (около 30 пг/мл) достигается через 4-9 ч после приема таблетки. В течение суток после приема таблетки уровень эстрадиола в плазме крови снижается до концентрации около 15 пг/мл. Эстрадиол связывается с альбумином неспецифическим для него способом и с глобулином, связывающим половые стероиды (ГЗСС), специфическим для него способом. В виде свободного стероида циркулирует только 1-1,5% эстрадиола, 30-40% связано с ГВС.

Предполагаемый объем распределения эстрадиола после однократного введения составляет примерно 1 л/кг.

Метаболизм

После отщепления эфирной группы от экзогенно введенного эстрадиола валерата его дальнейший метаболизм происходит по схеме биопревращения эндогенного эстрадиола. Эстрадиол главным образом метаболизируется в печени, но также и за ее пределами, например в кишечнике, почках, мышцах скелета и целевых органах. Процессы метаболизма включают образование эстрона, эстриола, катехолестрогенов и сульфатов и глюкуроновых конъюгатов этих соединений, значительно менее активных или не имеющих эстрогенной активности.

Выведение из организма

После однократного внутривенного введения скорость общего клиренса эстрадиола из плазмы крови очень вариабельна и составляет от 10 до 30 мл/мин/кг. Определенная часть метаболитов эстрадиола выводится с желчью и проходит так называемую энтеропеченочную циркуляцию. Эстрадиол и его метаболиты экскретируются с мочой в виде сульфатов и глюкуронидов.

Равновесная концентрация

После многократного приема наблюдаются примерно вдвое более высокие уровни эстрадиола в плазме крови по сравнению с таковыми при применении однократной дозы. Минимальная концентрация эстрадиола составляет 30 пг/мл, максимальная – 60 пг/мл. Эстроны, менее эстрогенные метаболиты, достигают в 8 раз более высокой концентрации в плазме крови, а сульфаты эстронов – в 150 раз выше. Через 2 или 3 дня после окончания лечения концентрация эстрадиола и эстрона возвращается к исходным показателям.

Клинические свойства.

Показания

Заместительная гормональная терапия симптомов дефицита эстрогенов у женщин после наступления менопаузы.

Противопоказания Прогиновы

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.
• Рак молочной железы, диагностированный на данный момент, в анамнезе или подозрение на него.
• Злокачественные опухоли, являющиеся эстрогензависимыми, или подозрение на них (например рак эндометрия).
• Генитальное кровотечение невыясненной этиологии.
• Неизлеченная гиперплазия эндометрия.
• Венозные тромбоэмболические события (например, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии), которые наблюдаются в настоящее время или возникали в прошлом.
• Артериальные тромбоэмболические события (например, стенокардия, инфаркт миокарда), которые наблюдаются в настоящее время или возникали в прошлом.
• Предрасположенность к развитию тромбозов (например, дефицит протеина С, дефицит протеина S или антитромбина).
• Высок риск развития венозного или артериального тромбоза.
• Острые заболевания печени или наличие таких заболеваний в анамнезе (пока показатели функции печени не вернутся в норму).
• Тяжелые заболевания печени.
• Порфирия.
• Опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) сейчас или в прошлом.
• Тяжелая гипертриглицеридемия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Взаимодействие препарата с другими лекарственными средствами

Метаболизм эстрогенов может усиливаться одновременным приемом других веществ, повышающих активность метаболизирующих ферментов печени (цитохром Р450). Эти вещества включают противосудорожные лекарственные средства (например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, примидон), противомикробные лекарственные средства (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренат), грызеофульвин, эфиофульвин. Максимально индукция ферментов может не проявляться в течение 2-3 недель, но затем может стать устойчивой и продолжаться не менее 4 недель после прекращения медикаментозной терапии.

При одновременном приеме со стероидными гормонами ритонавир и нелфинавир обладают свойством стимулировать ферменты, хотя они известны как сильные ингибиторы ферментов.

Препараты на растительной основе, содержащие зверобой ( Hypericum Perforatum ), могут стимулировать метаболизм эстрогенов.

Клинически значимое повышение метаболизма эстрогенов может повлечь за собой снижение эффективности указанных гормонов и провоцировать изменения периодичности менструальных кровотечений.

Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4, например азольные фунгициды (флуконазол, интраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапамил, макролиды (кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок, могут повышать плазменные концентрации.

Эстрогены могут усиливать действие и побочные эффекты имипрамина.

При одновременном применении циклоспорина на фоне сниженной способности печени выводить циклоспорин возможно увеличение концентрации в плазме крови циклоспорина, креатинина и трансаминаз.

При одновременном применении половых гормонов ингибиторы протеазы ВИЧ и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, а также ингибиторы ВГС (вирус гепатита С) могут влиять на концентрацию эстрогенов в плазме. В некоторых случаях совокупный эффект этих изменений может оказаться клинически значимым.

Таким образом, при одновременном назначении ВИЧ/ВХС препаратов необходимо ознакомиться с информацией об их применении во избежание потенциальных взаимодействий.

В результате изменений кишечной микрофлоры после одновременного приема активированного угля и/или антибиотиков (например ампициллина или тетрациклина) было выявлено снижение концентрации действующего вещества, а следовательно, и эффективность препарата Прогинова. Сообщалось о более частых случаях межменструальных кровотечений.

Вещества, в значительной степени образующие конъюгаты при прохождении через желудочно-кишечный тракт (например парацетамол), могут повышать биодоступность эстрадиола путем конкурентного ингибирования систем конъюгации при адсорбции.

В отдельных случаях может измениться потребность в пероральных противодиабетических средствах или инсулине вследствие влияния на толерантность к глюкозе и реакции на инсулин.

Употребление алкоголя во время ЗГТ может привести к повышению уровня эстрадиола.

Лабораторное исследование.

Применение половых стероидов может влиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников, почек, уровень белков (транспортеров), например гормона, связывающего глобулины, липиды/фракции липопротеинов, показатели .

Особенности применения препарата

ЗГТ следует применять только для лечения постменопаузальных нарушений, оказывающих негативное влияние на качество жизни. Необходимо тщательно взвешивать соотношение польза/риск для каждого случая терапии не менее 1 раза в год. ЗГТ необходимо проводить только тогда, когда преимущества превышают риски.

Данные по рискам, связанным с ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы, ограничены. Однако благодаря низкому уровню абсолютного риска у женщин младшего возраста соотношение пользы и рисков у таких женщин более благоприятно, чем у женщин старшего возраста.

Медицинское обследование/консультация

Перед началом или восстановлением ЗГТ следует подробно изучить анамнез пациентки (в том числе и родственный анамнез) и провести физикальное обследование (включая исследования органов малого таза и молочных желез), принимая во внимание противопоказания, предостережения и периодически повторять подобные обследования. Частота и характер этих обследований должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей каждой женщины и включать в себя, среди прочего, маммографию. Женщины должны быть проинформированы о необходимости обращать внимание на возможные изменения в молочных железах и при их наличии сразу сообщать врачу.

Если пациентка страдает пролактином, необходимо проводить регулярное медицинское обследование через короткие промежутки времени (включая регулярное измерение уровня пролактина).

Ситуации, требующие надзора

Необходимо тщательно контролировать состояние пациентки, которая в анамнезе или в настоящее время имеет одно из нижеперечисленных заболеваний или указанные состояния существовали/ухудшались во время беременности или предварительной гормональной терапии (в том числе и препаратом Прогинова):

• лейомиома (миома матки) или эндометриоз;
• тромбоэмболии в анамнезе или наличие соответствующих факторов риска (см. ниже);
• факторы риска в отношении эстрогензависимых опухолей (например рака молочной железы I степени у пациентки);
• артериальная гипертензия;
• диабет (сахарный диабет) с поражением/без поражения сосудов;
• желчнокаменная болезнь;
• расстройства печени (в т. ч. аденома печени);
• мигрень или (сильная) головная боль;
• системная красная волчанка;
• гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. ниже);
• фиброзно-кистозная мастопатия;
• эпилепсия;
• астма;
• отосклероз;
• синдром Дабина-Джонсона или Ротора;
• серповидноклеточная анемия;
• идиопатическая желтуха беременных и тяжелое течение зуда беременных в анамнезе;
• тяжелое ожирение;
• мало хорея;
• наследственный ангионевротический отек.

Состояния, требующие немедленного прекращения лечения

Лечение должно быть прекращено при появлении противопоказания, а также в следующих случаях:

• развитие желтухи или печеночной недостаточности;
• рецидив холестатической желтухи или холестатического зуда, которые наблюдались впервые в течение беременности или при предварительном применении половых стероидов;
• значительное повышение АД;
• первое появление головных болей мигреневидного типа;
• частые и необычно сильные головные боли, возникающие впервые или другие симптомы, которые могут быть продромальными признаками нарушений мозгового кровообращения;
• симптомы тромбоза или подозрение на них;
• нарушение четкости зрения и другие подобные расстройства;
• беременность.

Возможное синергетическое увеличение риска тромбоза следует рассматривать у женщин, у которых есть несколько факторов риска одновременно или один из факторов риска более выражен. В таком случае этот повышенный риск может быть больше, чем при наличии нескольких факторов риска одновременно. ЗГТ не следует назначать при отрицательной оценке соотношения польза/риск.

Гиперплазия эндометрия

Риск гиперплазии эндометрия и рака эндометрия повышается при длительной монотерапии эстрогенами (см. «Побочные реакции»). Для снижения такого риска необходимо сочетать прием эстрогенов с прогестагенами у женщин, не проводивших гистерэктомию (см. также раздел «Способ применения и дозы»).

В первые месяцы лечения возможны слабые кровотечения или периодические кровянистые выделения.

В случае частых нерегулярных кровотечений, длительно или повторяющихся:

• кровотечений, появляющихся после курса лечения,
• кровотечений, не прекращающихся после окончания лечения,

должна быть установлена их причина и проведена биопсия эндометрия с целью исключения злокачественного перерождения эндометрия.

Некомпенсированная стимуляция эстрогенами может привести к предзлокачественному или злокачественному перерождению остаточных очагов эндометриоза. Если гистерэктомия проводилась с целью хирургического лечения эндометриоза, рекомендуется прием прогестагенов как дополнение к заместительной терапии эстрогенами, особенно если выявлены остаточные явления эндометриоза.

После прекращения лечения риск может оставаться повышенным не менее 10 лет.

Рак молочной железы

На основании плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования «Женская инициатива за здоровье» (WHI) и эпидемиологических исследований, включая «Исследование миллиона женщин» (MWS), был выявлен рост риска рака молочной железы у женщин, которые в течение нескольких лет принимали эстрогены, комбинацию эстрогенов и прогестагенов или тиболон в рамках ЗГТ (см. раздел «Побочные реакции » ). Риск развития рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированную эстроген-прогестогеновую терапию, проявляется через 3 года. Через несколько лет приема все варианты ЗГТ показывают повышенный риск, увеличивающийся с продолжительностью лечения; но через несколько лет (не более 5 лет) после завершения лечения этот риск возвращается к базовому уровню, который соответствует отдельной возрастной категории.

В исследовании MWS относительный уровень риска рака молочной железы при ЗГТ конъюгированными эквинными эстрогенами или эстрадиолом был выше при добавлении прогестагенов, при этом уровень риска не зависел от типа прогестагена и режима ЗГТ (непрерывный или последовательный прием прогестагена). Не было обнаружено никаких указаний на разницу в уровне риска в зависимости от разных способов применения.

В исследовании WHI, при применении непрерывной комбинированной терапии конъюгированными эквинными эстрогенами с ацетатом медроксипрогестерона обнаруживали опухоли молочных желез, которые характеризовались большими размерами и более частым метастазированием в регионарные лимфатические узлы, чем в группе плаце.

ЗГТ, в частности, комбинированное лечение эстрогенами и прогестагенами, повышает плотность снимков при маммографических исследованиях, что может в некоторых случаях негативно влиять на диагностику рака молочной железы.

Венозная тромбоэмболия

ЗГТ сопровождается незначительным повышением относительного риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ) (тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии). В контролируемом рандомизированном клиническом исследовании и в эпидемиологических исследованиях был определен рост риска в 2-3 раза у женщин, проходивших курс лечения, по сравнению с женщинами, которые его не проходили. По оценкам 1000 женщин, не получающих терапию указанными гормональными препаратами, за 5-летний период приходится около 3 случаев ВТЭ в возрастной категории от 50 до 59 лет и 8 случаев в возрастной категории от 60 до 69 лет.

Согласно такой оценке на 1000 здоровых женщин, которые будут пользоваться лекарственным средством для ЗГТ в течение 5 лет, будет от 2 до 6 дополнительных случаев (оптимальный показатель = 4) ВТЭ в возрастной категории от 50 до 59 лет и от 5 до 15 случаев (оптимальный показатель =9) в возрастной категории от 60 до 69 лет. Развитие ВТЭ более вероятным в течение первого года ЗГТ, чем в дальнейшем.

К известным факторам ВТЭ относятся:

• соответствующая семейная или личная склонность;
• ожирение (ИМТ > 30 кг/м ² );
• системная красная волчанка (СКВ);
• пожилой возраст;
• большие хирургические вмешательства;
• длительная иммобилизация;
• беременность/ послеродовой период;
• рак.

ЗГТ противопоказана, если тромбофилические расстройства обнаружены у членов семьи и/или если расстройства являются тяжелыми (например, недостаточность антитромбина, протеина S или протеина С или комбинация указанных расстройств). Для женщин, уже принимающих постоянную антикоагулянтную терапию, следует тщательно взвесить пользу и риски применения ЗГТ.

В настоящее время не существует консенсуса относительно потенциальной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.

У пациенток, имеющих ВТЭ в анамнезе или выраженную склонность к развитию тромбозов (тромбофилия), существует повышенный риск ВТЭ. ЗГТ может повысить этот риск. Существование высокой семейной, личной склонности к тромбоэмболии или повторяющегося спонтанного прерывания беременности в анамнезе должно быть определено с целью исключения склонности к развитию тромбозов. До точной оценки факторов тромбофилии или до начала лечения антикоагулянтными препаратами ЗГТ таким пациенткам противопоказана. Для женщин, уже получавших лечение антикоагулянтами, должно быть тщательно взвешено соотношение польза/риск ЗГТ.

Риск развития ВТЭ может временно повышаться в результате длительной иммобилизации, тяжелой травмы или большого хирургического вмешательства. Как и для всех пациентов в послеоперационном периоде, следует тщательно проводить профилактику ВТЭ. Если после оперативного вмешательства, в частности на органах брюшной полости или ортопедической операции на нижних конечностях, предполагается продолжительная иммобилизация, следует обеспечить временное прерывание ЗГТ на 4–6 недель до запланированной операции. ЗГТ может быть продолжена только после полного восстановления двигательной активности женщины.

Если ВТЭ развивается после начала ЗГТ, прием лекарственного средства следует прекратить. Пациентки должны быть проинформированы о необходимости немедленно сообщать врачу о подозрении на появление возможных симптомов тромбоэмболии (таких как отек нижней конечности, сопровождающийся болью, внезапные боли в области грудной клетки, одышка).

Ишемическая болезнь сердца

Результаты одного контролируемого рандомизированного клинического исследования не показали преимуществ для сердечно-сосудистой системы ЗГТ с применением комбинации конъюгированных эквинных эстрогенов и МПА в непрерывном режиме. Результаты двух крупных клинических исследований (исследования WHI и HERS (Исследования сердца и эстроген/прогестиновой заместительной терапии)) указывают на рост риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы в течение первого года применения, при этом не было выявлено преимуществ для общего состояния здоровья женщин.

Существует мало данных контролируемых рандомизированных исследований других лекарственных средств, которые используют для ЗГТ, в которых изучали влияние на заболевание сердечно-сосудистой системы или летальность.

Комбинированная эстроген-прогестагенная терапия

Относительный риск возникновения ишемической болезни сердца (ИБС) на фоне применения комбинированной эстроген-прогестагеновой ЗГТ несколько повышен. Поскольку базовый абсолютный риск ИБС в значительной степени зависит от возраста, количество дополнительных случаев ИБС, обусловленных применением эстрогенов и прогестагенов, очень мало у здоровых женщин в близком к менопаузе возрасте, но будет расти в старшем возрасте.

Монотерапия эстрогенами

Данные рандомизированных контролируемых исследований не показали повышенного риска ИБС у женщин после гистерэктомии, получающих монотерапию эстрогенами.

Острое нарушение мозгового кровообращения

В масштабном рандомизированном клиническом исследовании (исследование WHI) было выявлено повышение риска острых нарушений мозгового кровообращения (как вторичной конечной точки) у здоровых женщин при ЗГТ с применением комбинации конъюгированных эквинных эстрогенов и МПА в непрерывном режиме.

По оценкам 1000 женщин, которым не назначают ЗГТ, за период 5 лет возникает около 3 случаев острых нарушений мозгового кровообращения в возрастной категории от 50 до 59 лет и 11 случаев в возрастной категории от 60 до 69 лет. На 1000 женщин, принимающих комбинацию конъюгированных эквинных эстрогенов и МПА в течение 5 лет, количество дополнительных нарушений мозгового кровообращения таково: в возрастной категории от 50 до 59 лет - от 0 до 3 случаев (оптимальный показатель = 1), а в возрастной категории от 60 до 69 лет – от 1 до 9 случаев (оптимальный показатель = 4).

Рак яичников

Длительное применение (не менее 5–10 лет) эстрогенов в качестве монотерапии при ЗГТ женщин, перенесших гистерэктомию, в соответствии с многочисленными эпидемиологическими исследованиями связывают с повышенным риском рака яичников. В настоящее время нельзя установить, долговременное применение комбинации эстрогенов/прогестинов как ЗГТ не связано с другими рисками.

Другие состояния

Пациентки с редкой наследственной непереносимостью фруктозы, нарушением всасывания глюкозы, галактозы или дефицитом сахаразы-изомальтазы не должны принимать препарат Прогинова.

Эстрогены могут вызвать задержку жидкости в организме. За пациентками, имеющими функциональные сердечные или печеночные расстройства, следует тщательно наблюдать. За пациентками с терминальной стадией почечной недостаточности также следует тщательно наблюдать, поскольку следует ожидать повышения концентрации действующего вещества препарата Прогинова в плазме крови.

Женщины с повышенным уровнем триглицеридов плазмы крови в анамнезе нуждаются в особом наблюдении в течение ЗГТ эстрогенами и эстрогенами/прогестинами, поскольку в рамках лечения эстрогенами при таких обстоятельствах были редкие случаи значительного повышения концентрации триглицеридов в плазме крови, что спровоцировало развитие панкреатита.

Эстрогены повышают концентрацию тироксинсвязывающего глобулина. Это приводит к повышению общей концентрации гормонов щитовидной железы в плазме крови (определяются с помощью протеинсвязанного йода, уровня T ₄ (хроматографический или радиоиммунный анализ) или уровня T ₃ (радиоиммунный анализ)). Всасывание T ₃ снижается, что указывает на увеличение тироксинсвязывающего глобулина. Концентрации свободных T ₄ и T ₃не изменяются. Концентрации других связующих протеинов могут увеличиваться в плазме крови, например транскортина и глобулина, связывающего половые гормоны, что, в свою очередь, приводит к росту концентрации циркулирующих кортикостероидов или половых гормонов. Концентрации других свободных и биологически активных гормонов остаются неизменными. Могут повышаться уровни других белков плазмы крови (ангиотензиноген/субстрат ренина, α1-антитрипсин, церулоплазмин).

Нет безоговорочных доказательств улучшения когнитивных свойств благодаря ЗГТ. Исследование WHI показывает рост риска деменции у женщин, получающих ЗГТ с применением комбинации конъюгированных эквинных эстрогенов и МПА в непрерывном режиме после 65 лет. Неизвестно, касаются ли данные риски младших женщин с постменопаузальным синдромом или связаны с другими препаратами ЗГТ.

У женщин, страдающих наследственным ангионевротическим отеком, прием эстрогенов может вызвать или усугубить симптомы ангионевротического отека.

Лечение препаратом Прогинова не оказывает контрацептивного эффекта и не защищает от ВИЧ.

Женщинам со склонностью к хлоазме или хлоазмой в анамнезе следует свести к минимуму пребывания на открытом солнце или воздействие ультрафиолетового облучения.

Известно, что эстрогены способствуют образованию конкрементов в желчевыделительной системе. У некоторых женщин выявляется склонность к развитию заболеваний желчного пузыря в течение периода приема эстрогенов.

В редких случаях после применения гормональных веществ, входящих в состав Прогиновы, наблюдались доброкачественные и реже злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к угрожающему жизни кровотечению в брюшной полости.

Не была установлена связь между ЗГТ и развитием артериальной гипертензии. Сообщалось о незначительных повышениях АД у женщин, получавших ЗГТ, но клинически значимые повышения наблюдались редко. Однако если в отдельных случаях в течение ЗГТ регистрируются стабильно высокие цифры АД, следует рассмотреть возможность прекращения ЗГТ.

Тщательное наблюдение необходимо за пациентками с нетяжелыми нарушениями функции печени, включая гипербилирубинемию, такую как синдром Дубина-Джонсона или синдром Ротора, а также необходимо проводить периодический контроль показателей функции печени. При ухудшении показателей функции печени следует прекратить ЗГТ.

Хотя ЗГТ может повлиять на периферическую резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, в целом изменение терапии пациенткам с сахарным диабетом, получающим ЗГТ, не требуется. Но в течение ЗГТ необходим тщательный мониторинг состояния здоровья женщин, больных сахарным диабетом.

У некоторых пациенток на фоне ЗГТ могут возникать нежелательные проявления эстрогенной стимуляции, например аномальное маточное кровотечение. Частые или постоянные маточные кровотечения в течение лечения являются показанием для проведения комплексной оценки состояния эндометрия.

Фиброзные опухоли матки (миомы) могут увеличиваться в размерах под влиянием эстрогенов. Если это наблюдается, лечение следует прекратить.

Если в течение лечения отмечают повторное развитие эндометриоза, рекомендуется прекратить терапию.

Пациенткам с пролактиномой необходимо тщательное медицинское наблюдение (включая периодическое определение уровня пролактина).

В редких случаях могут возникать хлоазмы, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам с предрасположенностью к хлоазме следует избегать воздействия солнечных лучей или ультрафиолетового излучения во время ЗГТ.

Применение в период беременности или кормления грудью

Препарат противопоказан в период беременности или кормления грудью. Если пациентка забеременела при применении препарата Прогинова, следует немедленно прекратить лечение.

Большинство доступных на сегодняшний день эпидемиологических исследований, содержащих данные по случайному непреднамеренному воздействию на плод эстрогенов, не выявили тератогенного или токсического воздействия на плод указанных препаратов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Влияние препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не наблюдалось.

Способ применения и дозы Прогинова

Для начала, а также продолжения лечения постменопаузальных симптомов всегда следует назначать минимальную эффективную дозировку на максимально короткий срок (см. раздел «Особенности применения»).

В начале лечения каждый день следует принимать по 1 таблетке Прогиновы.

После 3 недель приема необходимо сделать перерыв по меньшей мере на 1 неделю во избежание значительной гиперплазии эндометрия. Календарный блистер препарата Прогинова, содержащий 21 таблетку, покрытую оболочкой, по 2 мг, облегчает для пациенток процесс лечения по указанной схеме. Такой блистер обеспечивает регулярность приема и помогает избежать передозировки.

Лечение после гистерэктомии и женщин в постменопаузальном периоде можно начинать в любой день.

У пациенток, которым не проводили гистерэктомию, лечение препаратом Прогинова следует комбинировать с приемом монопрогестагена, показанным для такой клинической ситуации, в течение не менее 12–14 дней в месяц или в течение 28-дневного цикла. Дозировка, характер и длительность лечения определяют в зависимости от способа применения прогестагена (см. раздел «Особенности применения» ).

Для женщин с удаленной маткой добавление прогестагена не рекомендуется, кроме случаев диагностирования эндометриоза.

Если прием таблетки пропущен, ее не следует принимать дополнительно к следующей таблетке. Пропуск приёма таблетки повышает вероятность появления выделений или отрывочных кровотечений.

Пациенты пожилого возраста

Нет данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы для пациентов пожилого возраста. О применении женщинам в возрасте от 65 лет. См. раздел «Особенности применения».

Пациенты с печеночной недостаточностью

Применение препарата Прогиновым пациенткам с нарушениями функции печени специально не изучалось. Применение Прогинова противопоказано женщинам с печеночной недостаточностью тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Прогиновые пациенткам с нарушениями функции почек специально не изучалось. Имеющиеся данные не свидетельствуют о необходимости коррекции дозы.

Способ применения и длительность приема

Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости. Желательно принимать препарат в то же время каждый день.

Продолжительность лечения определяет врач.

Дети

Препарат не показан для использования детям и подросткам.

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, ощущение сжатия в грудной клетке, вагинальные кровотечения могут являться признаками передозировки.

Лечение: симптоматическая терапия.

Побочные реакции Прогиновы

В таблице 1 отмечены побочные реакции по классам систем органов MedDRA, о которых сообщалось при применении ЗГТ. Приведены термины MedDRA, наиболее четко описывающие соответствующие побочные реакции. Синонимы и подобные состояния не указаны, однако должны быть учтены.

Для определения частоты ПР выделены следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), редко (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), одиночные (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), редкие (< 1/10 000), частота не определена (частота не может быть определена на основе имеющихся данных).

Дополнительную информацию см. в разделе «Особенности применения» и в таблице 1.

Таблица 1

Органы и системы	Часто (³ 1/100, < 1/10)	Нечасто (³ 1/1000, < 1/100)	Единичные (< 1/1000)
Со стороны иммунной системы		Реакции гиперчувствительности
Со стороны нервной системы	Головная боль	Головокружение, подавленное настроение	Мигрень, чувство подавленности, изменение либидо
Со стороны органов зрения		Нарушение зрения	Непереносимость контактных линз
Со стороны сердечно-сосудистой системы		Усиленное сердцебиение
Со стороны пищеварительного тракта	Тошнота, боль в животе,	Диспептические явления, повышение аппетита	Метеоризм, рвота
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Сыпь, зуд	Хлоазма, мультиформная эритема, узловатая эритема, сосудистая пурпура, крапивница.	Гирсутизм, акне, выпадение волос
Со стороны костно-мышечной системы			Мышечные судороги
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Изменение характера менструальных кровотечений, усиление или ослабление кровянистых выделений, межменструальные кровотечения в форме влагалищных выделений или прерывистых кровотечений (такие нерегулярные маточные кровотечения, как правило, вскоре прекращаются при длительном лечении)	Боль в молочных железах, чувство их напряженности	Дисменорея, изменение характера влагалищных выделений, предменструальный синдром, увеличение молочных желез
Общие расстройства и реакции в месте введения	Изменение массы тела	Отеки, задержка воды или солей в организме	Усталость

У женщин с наследственной предрасположенностью к ангионевротическому отеку экзогенные эстрогены могут вызывать или усугублять симптомы ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщались также о таких побочных реакциях, связанных с лечением эстрогенами: изменения толерантности к глюкозе, обострение порфирии, изменения настроения, хорея, инсульт, артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, экзема, геморрагическая сыпь, хлоазма (ограниченная гиперпигия) флебитов, венозная тромбоэмболия, мышечные спазмы, метеоризм, диарея, нарушения функции печени, заболевания желчного пузыря (включая холестаз), циститовидный симптом, вагинальный кандидоз, чрезмерная секреция цервикальной слизи, эктропион молочная железа, рак эндометрия, носовые кровотечения.

Рак молочной железы

Согласно ряду эпидемиологических исследований и рандомизированного плацебо-контролируемого исследования WHI у женщин, получающих или недавно получавших ЗГТ, риск выявления рака молочной железы значительно повышается по мере продления продолжительности ЗГТ.

Относительно ЗГТ эстрогенами оценки относительного риска (ВР) (взятые из нового анализа данных 51 эпидемиологического исследования, в которых 80 % женщин ЗГТ проводили монопрепаратами эстрогенов) подобны таковым в эпидемиологическом исследовании MWS – 1,35 (95 % ДИ 1,2 1,49) и 1,30 (95% ДИ 1,21-1,40).

Относительно комбинированной ЗГТ эстрогенами/прогестинами, многочисленными эпидемиологическими исследованиями подтвержден повышенный общий риск рака молочной железы по сравнению с монотерапией эстрогенами.

Исследование MWS показало, что у женщин, никогда не получавших ЗГТ, прием различных комбинаций эстрогенов/прогестинов в качестве ЗГТ повышает риск развития рака молочной железы (ВР = 2,00; 95% ДИ 1,88–2,12) по сравнению с монотерапией эстрогенами (ОР = 1,30; 95% ДИ 1,21–1,40) или приемом тиболона (ОР = 1,45; 95% ДИ 1,25–1,68).

В исследовании WHI было определено ВР - 1,24 (95 % ДИ 1,01-1,54) через 5-6 лет проведения ЗГТ с применением комбинации конъюгированных эквинных эстрогенов и МПА (по сравнению с плацебо для всех участвовавших женщин) в исследовании).

Абсолютные риски, рассчитанные на основе исследования MWS и WHI, приведены ниже.

По данным исследования MWS и на основе известных средних значений заболеваемости раком молочной железы в индустриальных странах определены следующие показатели. Рак молочной железы диагностируется около 32 на 1000 женщин, которые не проходили ЗГТ в период между 50-м и 64-м годом жизни. На 1000 женщин, получающих или недавно получавших ЗГТ, были обнаружены следующие дополнительные случаи за соответствующий период:

в случае монотерапии эстрогенами

• 0–3 (оптимальный показатель = 1,5) при приеме эстрогенов в течение 5 лет,
• 3–7 (оптимальный показатель = 5) при приеме эстрогенов в течение 10 лет;

в случае получения ЗГТ комбинацией эстрогенов/прогестинов

• 5–7 (оптимальный показатель = 6) при приеме комбинации в течение 5 лет,
• 18-20 (оптимальный показатель = 19) при приеме комбинации в течение 10 лет.

Согласно оценкам исследования WHI при наблюдении за женщинами в возрасте от 50 до 79 лет, 8 дополнительных случаев инвазивного рака молочной железы на 10000 женщин выявляют за каждый год ЗГТ (конъюгированные эквинные эстрогены/МПА) при расчете данных через 5-6 лет терапии.

Проведенные расчеты по данным исследования показали: на 1000 женщин из группы плацебо будут диагностированы около 16 случаев инвазивного рака молочной железы в течение следующих 5 лет; на 1000 женщин, получавших ЗГТ комбинацией эстрогенов/прогестинов (конъюгированные эквинные эстрогены/МПА), количество дополнительных случаев составит от 0 до 9 (оптимальный показатель = 4) за 5-летний период лечения.

Количество дополнительных случаев рака молочной железы у женщин, получавших ЗГТ, похоже для всех женщин из группы ЗГТ независимо от возраста, в начале которого было начато заместительное лечение (проанализирован возрастной промежуток 45-65 лет) (см. раздел «Особенности применения») .

Рак печени

После применения стероидных гормонов, подобных содержащейся в препарате Прогинова, в единичных случаях наблюдали доброкачественные новообразования в печени, реже - злокачественные, которые иногда вызывали внутрибрюшные кровотечения, представляющие угрозу жизни. В случае наличия сильной боли в эпигастральной области, гепатомегалии или признаков внутрибрюшного кровотечения при проведении дифференциальной диагностики следует рассматривать возможность наличия новообразований печени.

Рак эндометрия

У женщин, имеющих интактную матку, риск гиперплазии эндометрия и рака эндометрия повышается по мере увеличения длительности монотерапии эстрогенами. Согласно данным эпидемиологических исследований, оптимальный показатель рисков предполагает, что 5 из 1000 женщин, не получавших ЗГТ, будут иметь диагностированный рак эндометрия в период от 50 до 65 лет. В зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогена повышение риска рака эндометрия наблюдается у женщин, получавших только эстрогены (от 2 до 12 случаев), по сравнению с женщинами, которые не проходили такое лечение. Комбинация прогестинов с эстрогенами существенно снижает указанный риск.

Сообщалось о других побочных реакциях в рамках лечения эстрогенами/прогестинами:

• эстрогензависимая доброкачественная, а также злокачественная неоплазия, например рак эндометрия;
• венозная тромбоэмболия (тромбозы глубоких вен нижних конечностей и малого таза, а также тромбоэмболия легочной артерии, развивающиеся у пациенток, получавших ЗГТ, чаще, чем у женщин, не проходивших такое лечение (подробную информацию см. в разделах «Противопоказания», « Особенности применения»);
• инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения;
• заболевание желчного пузыря;
• вероятная деменция (см. раздел «Особенности применения»).

Рак яичников

Применение лекарственных средств для монотерапии эстрогеном или комбинированных лекарственных средств с эстрогеном и гестагеном для ЗГТ связано с незначительно повышенным риском диагноза карциномы яичника (см. «Особенности применения»). По результатам метаанализа в рамках 52 эпидемиологических исследований риск возникновения карциномы яичника повышен у женщин, для лечения которых в настоящее время применяют ЗГТ, по сравнению с женщинами, для лечения которых никогда не применяли ЗГТ (ВР 1.43, 95 % ДИ 1,31 – 1 ,56). В отношении женщин от 50 до 54 лет, для лечения которых применяли ЗГТ в течение 5 лет, наблюдали один дополнительный случай на 2000 пациенток. В отношении женщин от 50 до 54 лет, для лечения которых не применяли ЗГТ,

Риск венозной тромбоэмболии

Риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ), например тромбоза глубоких вен ног или таза или эмболии легких, при применении ЗГТ возрастает в 1,3–3 раза. Возникновение такой патологии более вероятно в течение первого года проведения ЗГТ, чем позже (см. раздел «Особенности применения»). Соответствующие результаты исследования в рамках Инициативы во имя здоровья женщин (WHI) приведены в таблице 2.

Таблица 2

Исследования в рамках инициативы WHI в США: дополнительный риск венозной тромбоэмболии после ЗГТ в течение 5 лет

Возрастная группа (лет)	Частота новых случаев заболевания 1000 женщинами в группе, получавшей плацебо в течение 5 лет	Относительный риск, 95% ДИ	Дополнительные случаи на 1000 женщин, для лечения которых применяли ЗГТ
Пероральная монотерапия эстрогеном а
50–59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (-3–10 )
Комбинированная пероральная эстроген-гестагенная терапия b
50–59	4	2,3 (1,2–4,3)	5 (1–13)
а Исследование у женщин без матки. b При ограничении оценки результатами для женщин, для лечения которых перед исследованием не применяли ЗГТ, было выявлено, что риск в течение первых 5 лет лечения не возрастает: через 5 лет риск был выше, чем у женщин, не получавших лечение.

Риск коронарной болезни сердца

У женщин старше 60 лет, для лечения которых применяли комбинированную ЗГТ эстрогеном и гестагеном, риск развития коронарной болезни сердца несколько повышен (см. раздел «Особенности применения»).

Риск ишемического инсульта

Комбинированная эстроген-гестагенная терапия и монотерапия эстрогеном ассоциируются с повышением риска ишемического инсульта в 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта при применении ЗГТ не повышается.

Этот относительный риск не зависит от возраста пациентки или длительности применения препарата. Однако исходный риск в значительной степени зависит от возраста пациентки, общий риск у женщин при применении ЗГТ возрастает с увеличением возраста (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 3

Комбинированные исследования в WHI: дополнительный риск ишемического инсульта ^и после применения ЗГТ в течение 5 лет.

Возрастная группа (лет)	Частота новых случаев заболевания 1000 женщинами в группе, получавшей плацебо в течение 5 лет	Относительный риск, 95% ДИ	Дополнительные случаи на 1000 женщин, для лечения которых применяли ЗГТ в  течение 5 лет
50–59	8	1,3 (1,1–1,6)	3 (1–5)

^а Разницу между ишемическим и геморрагическим инсультами при оценке рисков не учитывали.

В связи с лечением эстрогеном/гестагеном сообщали о приведенных далее нежелательных эффектах:

• заболевание желчного пузыря;
• заболевания кожи и подкожной клетчатки: хлоазма, мультиформная эритема, узелковая эритема, сосудистая пурпура;
• вероятная деменция у женщин старше 65 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Также сообщали о таких побочных реакциях: порфирия, снижение толерантности к глюкозе, тревожные/депрессивные симптомы, хорея, желчнокаменная болезнь, экзема, мышечные судороги, боли в нижних конечностях, циститовидные симптомы, увеличение размера миомы матки, влагалищный шейки матки, нерегулярные кровотечения.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной мерой. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск при применении лекарственного средства. Врачей просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности

5 лет.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 21 таблетке, покрытой оболочкой, в блистере; по 1 блистеру в картонной пачке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.