Інструкція до препарату Орадро 500 мг таблетки №14

Склад:

діюча речовина: clarithromycin;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить кларитроміцину 250 мг або 500 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (тип 101), целюлоза мікрокристалічна (тип 102), натрію кроскармелоза, повідон К30, полісорбат 80, кремнію діоксид колоїдний безводний, крохмаль прежелатинізований, тальк, магнію стеарат, кислота стеаринова; плівкова оболонка: Opadry yellow II 85F32085 (спирт полівініловий частково гідролізований, макрогол, титану діоксид (Е 171), тальк, хіноліновий жовтий алюмінієвий лак (Е 104), заліза оксид жовтий (Е 172), сансет жовтий FCF алюмінієвий лак (Е 110)).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору, з розподільною рискою з однієї сторони.

Фармакотерапевтична група

Протимікробні засоби для системного застосування. Макроліди. Код АТХ J01F A09.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Кларитроміцин – напівсинтетичний антибіотик групи макролідів. Антибактеріальна дія кларитроміцину визначається його зв’язуванням з 5OS-рибосомальною субодиницею чутливих бактерій і пригніченням біосинтезу білка. Виявляє високу ефективність in vitro проти широкого спектра аеробних та анаеробних грампозитивних та грамнегативних мікроорганізмів, у тому числі госпітальних штамів. Мінімальні пригнічувальні концентрації (МПК) кларитроміцину зазвичай у 2 рази нижчі за МПК еритроміцину.

Кларитроміцин in vitro високоефективний проти Legionella pneumophila і Mycoplasma pneumonie. Діє бактерицидно відносно Helicobacter pylori (H. pylori), активність кларитроміцину при нейтральному pH є вищою, ніж при кислому pH. Дані in vitro та in vivo свідчать про високу ефективність кларитроміцину щодо клінічно значущих штамів мікобактерій. Дослідження in vitro показали, що штами Enterobacteriaceae і Pseudomonas, як і грамнегативні бактерії, що не продукують лактозу, не чутливі до кларитроміцину.

Кларитроміцин активний in vitro і в клінічній практиці щодо більшості штамів таких мікроорганізмів.

Аеробні грампозитивні мікроорганізми: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Аеробні грамнегативні мікроорганізми: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhаlis, Neisseria gonorrhоeae, Legionella pneumophila.

Інші мікроорганізми: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Мікобактерії: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae,Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium сomplex (MAC), які включають Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Бета-лактамази мікроорганізмів не впливають на ефективність кларитроміцину.

Більшість метицилін- та оксацилінрезистентних штамів стафілококів не чутливі до кларитроміцину.

Helicobacter: H. Pylori.

Кларитроміцин активний in vitro щодо більшості штамів таких мікроорганізмів, однак клінічна ефективність та безпека його застосування не встановлені.

Аеробні грампозитивні мікроорганізми: Streptococcus agalactiae, Streptococci (групи C,F,G), Viridans group streptococci.

Аеробні грамнегативні мікроорганізми: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Анаеробні грампозитивні мікроорганізми: Clostridiumperfringens, Peptococcusniger, Propionibacteriumacnes.

Анаеробні грамнегативні мікроорганізми: Bacteriodesmelaninogenicus.

Спірохети: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Кампілобактерії: Campylobacter jejuni.

Кларитроміцин чинить бактерицидну дію проти кількох штамів бактерій: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori та Campylobacter spp.

Основним метаболітом кларитроміцину в організмі людини є мікробіологічно активний           14-гідроксикларитроміцин (14-ОН-кларитроміцин). Для більшості мікроорганізмів мікробіологічна активність метаболіту дорівнює або у 1–2 рази слабша за материнську субстанцію, за винятком Haemophilus influenzae, проти якого ефективність метаболіту у 2 рази вища. В умовах in vitro та in vivo материнська субстанція і її основний метаболіт виявляють або адитивний, або синергічний ефект проти Haemophilus influenzae, залежно від штаму мікроорганізму.

Тести на чутливість

Кількісні методи, що вимагають вимірювання діаметра зони, дають найбільш точні оцінки чутливості бактерій до протимікробних препаратів. В одній з рекомендованих процедур для тестування чутливості використовують диски, імпрегновані 15 мкг кларитроміцину (дифузійний тест Кірбі – Бауера); при інтерпретації співвідносять діаметр зони пригнічення для цього диска зі значеннями МПК для кларитроміцину. МПК визначається методом розведення в бульйоні або агарі.

При проведенні цих процедур висновок лабораторії «чутливість» вказує на те, що інфікуючий мікроорганізм, найімовірніше, відповість на терапію. Висновок «резистентний» вказує на те, що інфікуючий мікроорганізм, найімовірніше, не відповість на терапію. Висновок «проміжна чутливість» говорить про те, що терапевтичний ефект даного препарату може бути сумнівним або ж мікроорганізм буде чутливим, якщо використовувати більш високі дози (про проміжну чутливість говорять також як про помірну чутливість).

Необхідно брати до уваги специфічні для країни або регіону відомості щодо абсолютних меж діапазону чутливості, резистентності і проміжної чутливості.

Фармакокінетика.

Після перорального застосування кларитроміцин швидко та добре абсорбується із травного тракту. Їжа незначно затримує початок абсорбції кларитроміцину та утворення                     14-гідроксиметаболіту, проте не впливає на біодоступність. Мікробіологічно активний метаболіт 14-гідроксикларитроміцин утворюється шляхом метаболізму першого проходження.

Кларитроміцин при терапевтичних дозах на 80 % зв’язується з білками плазми крові. Фармакокінетика кларитроміцину нелінійна, проте рівноважна концентрація досягається в межах 2 діб застосування кларитроміцину. При застосуванні у дозі 500 мг 3 рази на добу концентрації кларитроміцину в плазмі крові підвищуються порівняно з такими при застосуванні у дозі 500 мг 2 рази на добу. Концентрації кларитроміцину в тканинах у кілька разів перевищують його концентрацію у крові. Підвищені концентрації були виявлені як у тонзилярній, так і в легеневій тканинах. Кларитроміцин проникає у слизову оболонку шлунка. Вміст кларитроміцину в слизовій оболонці та тканині шлунка вищий при застосуванні кларитроміцину разом із омепразолом, ніж при монотерапії кларитроміцином.

При застосуванні 250 мг 2 рази на добу 15–20 % незміненого кларитроміцину виводиться із сечею. При дозі 500 мг 2 рази на добу виведення кларитроміцину із сечею інтенсивніше (приблизно 36 %). 14-гідроксикларитроміцин є основним метаболітом, що виводиться із сечею у кількості 10–15 % застосованої дози. Більша частина залишку дози виводиться з фекаліями, переважно із жовчю. Приблизно 5–10 % вихідної сполуки виявляється у фекаліях.

Показання

Лікування інфекцій, спричинених чутливими до кларитроміцину мікроорганізмами:

• інфекції верхніх дихальних шляхів, тобто носоглотки (тонзиліт, фарингіт), та інфекції придаткових пазух носа;

• інфекції нижніх дихальних шляхів (бронхіт, гостра крупозна пневмонія та первинна атипова пневмонія) (див. «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка» щодо тестування на чутливість);
• інфекції шкіри та м’яких тканин (імпетиго, фолікуліт, еризипелоїд, фурункульоз, інфіковані рани) (див. «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка» щодо тестування на чутливість);
• гострі та хронічні одонтогенні інфекції;
• дисеміновані або локалізовані мікобактеріальні інфекції, спричинені Mycobacterium avium або Mycobacterium intracellulare;локалізовані інфекції, спричинені Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum або Mycobacterium kansasii;

• ерадикація H. pylori у пацієнтів із виразкою дванадцятипалої кишки при пригніченні секреції соляної кислоти (активність кларитроміцину проти H. pylori при нейтральному pH є вищою, ніж при кислому pH).

Протипоказання

• Підвищена чутливість до кларитроміцину, інших макролідів або до інших компонентів препарату;
• вроджене або встановлене набуте подовження інтервалу QT або шлуночкові серцеві аритмії в анамнезі, включаючи torsades de pointes (див. «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
• гіпокаліємія (ризик подовження інтервалу QT);
• тяжка печінкова недостатність та супутня ниркова недостатність;
• одночасне застосування з цизапридом, пімозидом, астемізолом, терфенадином (оскільки це може призвести до подовження інтервалу QT та розвитку серцевих аритмій, включаючи шлуночкову тахікардію, фібриляцію шлуночків та torsades de pointes);

• одночасне застосування з алкалоїдами ріжків (наприклад, ерготамін, дигідроерготамін) (оскільки це може призвести до ерготоксичності);
• одночасне застосування з пероральним мідазоламом (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
• одночасне застосування з інгібіторами Гмг-КоА-редуктази, що значною мірою метаболізуються CYP3A4 (ловастатин або симвастатин) (оскільки це може призвести до міопатії, включаючи рабдоміоліз (див. «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»));
• Одночасне застосування (як і інших сильних інгібіторів CYP3A4) з колхіцином (див. «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
• одночасне застосування з тикагрелором або ранолазином.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Кларитроміцин не взаємодіє з пероральними контрацептивами.

Протипоказані комбінації

Цизаприд, пімозид, астемізол, терфенадин

Повідомлялося про підвищення рівня цизаприду в плазмі крові у пацієнтів, які отримували кларитроміцин та цизаприд одночасно. Це може призвести до подовження інтервалу QT і появи аритмій, у тому числі шлуночкової тахікардії, фібриляції шлуночків і torsadesdepointes. Подібні ефекти відзначалися у пацієнтів, які приймали кларитроміцин і пімозид одночасно (див. «Протипоказання»).

Повідомлялося про здатність макролідів змінювати метаболізм терфенадину, призводячи до підвищення рівня терфенадину в плазмі крові, що іноді асоціювалося з аритміями, такими як подовження інтервалу QT, шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків і torsadesdepointes (див. «Протипоказання»). У ході дослідження у 14 добровольців при одночасному застосуванні кларитроміцину і терфенадину спостерігалося підвищення рівня кислотного метаболіту терфенадину у 2–3 рази та подовження інтервалу QT, що не призвело ні до якого клінічно видимого ефекту. Подібні ефекти відмічалися і при одночасному застосуванні астемізолу та інших макролідів.

Алкалоїди ріжків

Постмаркетингові повідомлення свідчать, що одночасне застосування кларитроміцину й ерготаміну або дигідроерготаміну асоціювалося з появою ознак гострого ерготизму, що характеризувалося вазоспазмом та ішемією кінцівок та інших тканин, включаючи центральну нервову систему (див. «Протипоказання»).

Пероральний мідазолам

При застосуванні мідазоламу з таблетками кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу) площа під фармакокінетичною кривою «концентрація – час» (AUC) мідазоламу збільшувалася у 7 разів після перорального застосування мідазоламу (див. «Протипоказання»).

Інгібітори Гмг-КоА-редуктази (статини)

Одночасне застосування кларитроміцину з ловастатином або симвастатином протипоказане, оскільки ці статини значною мірою метаболізуються CYP3A4, і одночасне застосування із кларитроміцином підвищує їх концентрацію у плазмі крові, що так само підвищує ризик виникнення міопатії, включаючи рабдоміоліз. Повідомлялося про розвиток рабдоміолізу у пацієнтів при одночасному застосуванні кларитроміцину та цих статинів. Якщо лікування кларитроміцином неможливо уникнути, терапію ловастатином або симвастатином необхідно припинити під час курсу лікування.

Слід з обережністю застосовувати кларитроміцин одночасно з іншими статинами. В ситуаціях, коли одночасного застосування кларитроміцину зі статинами уникнути неможливо, рекомендується призначати найменшу зареєстровану дозу статину. Можливе застосування статину, який не залежить від метаболізму CYP3A (наприклад, флувастатину). Слід здійснювати моніторинг стану пацієнтів щодо виявлення ознак і симптомів міопатії.

Колхіцин

Колхіцин є субстратом CYP3A і ефлюксного переносника – P-глікопротеїну (Pgp). Відомо, що кларитроміцин та інші макроліди можуть пригнічувати CYP3A і Pgp. При одночасному застосуванні кларитроміцину і колхіцину пригнічення Pgp і/або CYP3A кларитроміцином може призвести до підвищення експозиції колхіцину (див. «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Вплив інших лікарських засобів на кларитроміцин

Лікарські засоби, що є індукторами CYP3A (наприклад, рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, препарати звіробою) можуть індукувати метаболізм кларитроміцину. Це може призвести до субтерапевтичних рівнів кларитроміцину та зниження його ефективності. Крім того, може бути необхідним моніторинг плазмових рівнів індуктора CYP3A, які можуть бути підвищені через інгібування CYP3A кларитроміцином (див. також інструкцію для медичного застосування відповідного індуктора CYP3A4). Одночасне застосування рифабутину і кларитроміцину призводило до підвищення рівня рифабутину та зниження рівня кларитроміцину в плазмі крові з одночасним підвищенням ризику появи увеїту.

Нижче зазначено лікарські засоби, вплив яких на концентрацію кларитроміцину в плазмі крові відомий або припускається, тому може знадобитися зміна дози кларитроміцину або застосування альтернативної терапії.

Ефавіренц, невірапін, рифампіцин, рифабутин і рифапентин

Потужні індуктори ферментів цитохрому Р450, такі як ефавіренц, невірапін, рифампіцин, рифабутин і рифапентин можуть прискорювати метаболізм кларитроміцину, зменшуючи його концентрацію в плазмі крові, але збільшуючи концентрацію 14-ОН-кларитроміцину – мікробіологічно активного метаболіту. Оскільки мікробіологічна активність кларитроміцину і 14-ОН-кларитроміцину різна щодо різних бактерій, очікуваний терапевтичний ефект може бути не досягнутий через одночасне застосування кларитроміцину та індукторів ферментів цитохрому Р450.

Етравірин

Дія кларитроміцину послаблювалась етравірином, однак концентрації активного метаболіту 14-ОН-кларитроміцину підвищувались. Оскільки 14-ОН-кларитроміцин має знижену активність проти Mycobacterium avium complex (MAC), загальна активність проти цього патогену може бути змінена. Тому для лікування МАС слід розглянути застосування альтернативних кларитроміцину лікарських засобів.

Флуконазол

Одночасне застосування флуконазолу 200 мг на добу і кларитроміцину 500 мг 2 рази на добу у 21 здорового добровольця призводило до підвищення рівноважної мінімальної концентрації (C_min) кларитроміцину на 33 % та AUC – на 18 %. Рівноважні концентрації активного метаболіту 14-ОН-кларитроміцину значно не змінювалися при одночасному застосуванні флуконазолу. Зміна дози кларитроміцину не потрібна.

Ритонавір

Фармакокінетичне дослідження показало, що одночасне застосування ритонавіру 200 мг кожні 8 годин і кларитроміцину 500 мг кожні 12 годин призводило до значного пригнічення метаболізму кларитроміцину. Максимальна концентрація (C_max) кларитроміцину підвищувалася на 31 %, C_min – на 182 % і AUC – на 77 % при одночасному застосуванні ритонавіру. Відмічалося повне пригнічення утворення 14-ОН-кларитроміцину. Через широкий терапевтичний діапазон зменшення дози кларитроміцину для пацієнтів з нормальною функцією нирок не потрібне. Проте для пацієнтів із нирковою недостатністю необхідне коригування дози: для пацієнтів із CL_CR 30–60 мл/хв дозу кларитроміцину необхідно знизити на 50 %. Для пацієнтів із CL_CR < 30 мл/хв дозу кларитроміцину необхідно знизити на 75 %. Дози кларитроміцину, що перевищують 1 г/день, не слід застосовувати разом з ритонавіром.

Таке ж коригування дози слід проводити для пацієнтів із погіршеною функцією нирок при застосуванні ритонавіру як фармакокінетичного підсилювача разом з іншими інгібіторами ВІЛ-протеази, включаючи атазанавір і саквінавір (див. нижче «Двобічно спрямовані взаємодії»).

Вплив кларитроміцину на інші лікарські засоби

Антиаритмічні засоби

Існують постмаркетингові повідомлення про розвиток torsades de pointes, що виникло при одночасному застосуванні кларитроміцину з хінідином або дизопірамідом. Рекомендується проводити ЕКГ-моніторинг для своєчасного виявлення подовження інтервалу QT під час одночасного застосування кларитроміцину з цими засобами. Під час терапії кларитроміцином слід стежити за концентрацією цих засобів у плазмі крові.

Під час постмаркетингового застосування були повідомлення про гіпоглікемію при одночасному застосуванні кларитроміцину і дизопіраміду, тому необхідний моніторинг рівня глюкози крові при одночасному застосуванні цих засобів.

Пероральні гіпоглікемічні засоби/інсулін

При одночасному застосуванні з певними гіпоглікемічними засобами, такими як натеглінід і репаглінід, кларитроміцин може інгібувати ензим СYP3A, що може спричинити гіпоглікемію. Рекомендований ретельний моніторинг рівня глюкози.

CYP3A-пов’язані взаємодії|

Одночасне застосування кларитроміцину, відомого як інгібітор ферменту CYP3A, і засобів, що головним чином метаболізується CYP3A, може призвести до підвищення концентрації останнього в плазмі крові, що так само може підсилити або подовжити його терапевтичний ефект і побічні ефекти. Слід застосовувати з обережністю кларитроміцин пацієнтам, які отримують терапію засобами – субстратами CYP3A, особливо якщо CYP3A-субстрат має вузький терапевтичний діапазон (наприклад, карбамазепін) і/або екстенсивно метаболізується цим ензимом. Може бути потрібна зміна дози і, якщо можливо –  ретельний моніторинг плазмових концентрацій лікарського засобу, що головним чином метаболізується CYP3A, для пацієнтів, які одночасно застосовують кларитроміцин.

Відомо (або припускається), що такі лікарські засоби або групи засобів метаболізуються одним і тим же CYP3A-ізоферментом: альпразолам, астемізол, карбамазепін, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопірамід, алкалоїди ріжків, ловастатин, метилпреднізолон, мідазолам, омепразол, пероральні антикоагулянти (наприклад, варфарин), атипові антипсихотичні засоби (наприклад, кветіапін), пімозид, хінідин, рифабутин, силденафіл, симвастатин, такролімус, терфенадин, триазолам і вінбластин, але цей список не є повним. Подібний механізм взаємодії відмічений при застосуванні фенітоїну, теофіліну і вальпроату, що метаболізуються іншими ізоферментами системи цитохрому Р450.

Омепразол

Кларитроміцин (у дозі 500 мг кожні 8 годин) застосовували у комбінації з омепразолом (у дозі 40 мг на добу) у дорослих здорових добровольців. Рівноважні концентрації омепразолу в плазмі підвищувалися (C_max, AUC_0-24, період напіввиведення підвищувалися на 30 %, 89 % і 34 % відповідно). При застосуванні тільки омепразолу середнє значення рН шлункового соку при вимірюванні протягом 24 годин становило 5,2, при одночасному застосуванні омепразолу з кларитроміцином – 5,7.

Силденафіл, тадалафіл і варденафіл

Кожен із цих інгібіторів фосфодіестерази метаболізується (принаймні частково) за участю CYP3A, а CYP3A може інгібуватися одночасно прийнятим кларитроміцином. Одночасний прийом кларитроміцину із силденафілом, тадалафілом або варденафілом може призводити до збільшення експозиції інгібітора фосфодіестерази, тому слід розглядати питання про зниження дози силденафілу, тадалафілу або варденафілу.

Теофілін, карбамазепін

Результати клінічних досліджень показали, що існує незначне, але статистично значуще (p≤0,05) збільшення концентрації теофіліну або карбамазепіну в плазмі крові при їх одночасному застосуванні з кларитроміцином.

Толтеродин

Толтеродин головним чином метаболізується 2D6-ізоформою цитохрому Р450(CYP2D6). Однак у групі пацієнтів без CYP2D6 метаболізм відбувається через CYP3A. У цій групі пригнічення CYP3A призводить до значного підвищення плазмових концентрацій толтеродину. У таких пацієнтів зниження дози толтеродинуу може бути необхідним при його застосуванні з інгібіторами CYP3A, такими як кларитроміцин.

Триазолбензодіазепіни (наприклад, альпразолам, мідазолам, триазолам)

При застосуванні мідазоламу з таблетками кларитроміцину (у дозі 500 мг 2 рази на добу) AUC мідазоламу збільшувалася у 2,7 раза після внутрішньовенного введення мідазоламу. При внутрішньовенному застосуванні мідазоламу з кларитроміцином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта для своєчасного коригування дози. При оромукозному шляху введення мідазоламу, при якому його пресистемна елімінація може виключатися, ймовірніше, буде спостерігатися взаємодія на зразок тієї, що спостерігається при внутрішньовенному введенні мідазоламу, а не при пероральному. Слід дотримуватися таких самих запобіжних заходів при застосуванні інших бензодіазепінів, які метаболізуються CYP3A, включаючи триазолам і альпразолам. Для бензодіазепінів, елімінація яких не залежить від CYP3A (темазепам, нітразепам, лоразепам), розвиток клінічно значущої взаємодії з кларитроміцином малоймовірний.

Є постмаркетингові повідомлення про лікарську взаємодію і розвиток побічних явищ з боку центральної нервової системи (ЦНС) (такі як сонливість і сплутаність свідомості) при одночасному застосуванні кларитроміцину і триазоламу. Слід спостерігати за пацієнтом, враховуючи можливе збільшення фармакологічних ефектів з боку ЦНС.

Двобічно спрямовані взаємодії

Атазанавір

Одночасне застосування кларитроміцину (у дозі 500 мг 2 рази на добу) з атазанавіром (у дозі 400 мг 1 раз на добу), які є субстратами та інгібіторами CYP3A, призводило до збільшення експозиції кларитроміцину у 2 рази та зменшення експозиції 14-ОН-кларитроміцину на 70 % зі збільшенням AUC атазанавіру на 28 %. Оскільки кларитроміцин має широкий терапевтичний діапазон, немає необхідності у зниженні дози для пацієнтів з нормальною функцією нирок. Дозу кларитроміцину необхідно зменшити на 50 % для пацієнтів із кліренсом креатиніну 30-60 мл/хв і на 75 % – для пацієнтів із кліренсом креатиніну < 30 мл/хв, використовуючи відповідну форму випуску кларитроміцину. Дози кларитроміцину, вищі ніж 1000 мг на добу, не слід застосовувати разом з інгібіторами протеази.

Блокатори кальцієвих каналів

Через ризик артеріальної гіпотензії з обережністю слід застосовувати кларитроміцин одночасно з блокаторами кальцієвих каналів, що метаболізуються CYP3A4 (такими як верапаміл, амлодипін, дилтіазем). При взаємодії можуть підвищуватися концентрації в плазмі крові як кларитроміцину, так і блокаторів кальцієвих каналів. У пацієнтів, які отримували кларитроміцин і верапаміл одночасно, спостерігалися артеріальна гіпотензія, брадіаритмія та лактоацидоз.

Ітраконазол

Кларитроміцин та ітраконазол є субстратами та інгібіторами CYP3A, у зв’язку з чим кларитроміцин може підвищувати рівень ітраконазолу в плазмі крові та навпаки. При застосуванні ітраконазолу одночасно з кларитроміцином пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом для виявлення ознак чи симптомів підсиленого або пролонгованого фармакологічного ефекту.

Саквінавір

Одночасне застосування кларитроміцину (у дозі 500 мг 2 рази на добу) і саквінавіру (м’які желатинові капсули, у дозі 1200 мг 3 рази на добу), які є субстратами та інгібіторами CYP3A, у 12 здорових добровольців призводило до збільшення AUC рівноважного стану і С_max саквінавіру на 177 % і 187 % відповідно порівняно з тими ж показниками, які спостерігалися при застосуванні тільки саквінавіру. При цьому AUC та С_maxкларитроміцину збільшувалися приблизно на 40 % порівняно із застосуванням тільки кларитроміцину. Немає необхідності в коригуванні доз, якщо обидва засоби застосовують одночасно протягом обмеженого проміжку часу у досліджених дозах/лікарських формах. Результати дослідження лікарської взаємодії із застосуванням м’яких желатинових капсул можуть не відповідати ефектам, які спостерігаються при застосуванні саквінавіру у формі твердих желатинових капсул. Результати дослідження лікарської взаємодії із застосуванням лише саквінавіру можуть не відповідати ефектам, які спостерігаються при терапії саквінавіром/ритонавіром. Коли саквінавір застосовують разом із ритонавіром, слід враховувати можливі ефекти ритонавіру на кларитроміцин (див. вище).

Інші види взаємодій

Дигоксин

Дигоксин вважається субстратом ефлюксного переносника – Pgp. Відомо, що кларитроміцин може пригнічувати Pgp. При одночасному застосуванні кларитроміцину і дигоксину пригнічення Pgp кларитроміцином може призвести до підвищення експозиції дигоксину. Під час постмаркетингового спостереження повідомлялося про підвищення концентрації дигоксину в плазмі крові пацієнтів, які застосовували кларитроміцин разом із дигоксином. У деяких пацієнтів розвинулися ознаки дигіталісної токсичності, у тому числі потенційно летальна аритмія. Слід ретельно контролювати концентрацію дигоксину в плазмі крові пацієнтів при його одночасному застосуванні з кларитроміцином.

Зидовудин

Одночасне пероральне застосування таблеток кларитроміцину і зидовудину у                    ВІЛ-інфікованих дорослих пацієнтів може спричиняти зниження рівноважних концентрацій зидовудину в плазмі крові. Оскільки кларитроміцин може перешкоджати абсорбції перорального зидовудину при одночасному прийомі, цього значною мірою можна уникнути шляхом дотримання 4-годинного інтервалу між прийомами кларитроміцину і зидовудину. Про таку взаємодію при застосуванні суспензії кларитроміцину та зидовудину або дидеоксіінозину ВІЛ-інфікованим дітям не повідомлялося. Така взаємодія малоймовірна при застосуванні застосування кларитроміцину у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Фенітоїн та вальпроат

Були спонтанні або опубліковані повідомлення про взаємодію інгібіторів CYP3A, включаючи кларитроміцин, із засобами, які не вважаються такими, що метаболізуються CYP3A (наприклад, фенітоїн та вальпроат). Рекомендується визначення рівнів цих засобів у плазмі крові при їх одночасному застосуванні із кларитроміцином. Повідомлялося про підвищення їх рівнів у плазмі крові 

Особливості застосування

Застосування будь-якої антимікробної терапії, в т. ч. кларитроміцину, для лікування інфекції H. pylori може призвести до виникнення мікробної резистентності.

Препарат не слід застосовувати вагітним без ретельної оцінки співвідношення користь/ризик, особливо у І триместрі вагітності.

Тривале застосування кларитроміцину, як і інших антибактеріальних засобів, може спричиняти надмірний ріст нечутливих бактерій і грибів. У разі розвитку суперінфекції слід почати відповідну терапію.

Слід звернути увагу на можливість перехресної резистентності між кларитроміцином і іншими макролідами, а також лінкоміцином і кліндаміцином.

Оскільки кларитроміцин метаболізується у печінці і виводиться головним чином через печінку та нирки, препарат застосовувати з особливою обережністю пацієнтам із порушенням функції печінки, помірним або тяжким порушенням функції нирок та пацієнтам літнього віку (старше 65 років).

Препарат застосовувати з обережністю пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (див. «Спосіб застосування та дози»).

Ризик гепатобіліарних порушень

Під час застосування кларитроміцину повідомлялося про порушення функції печінки, включаючи підвищений рівень печінкових ферментів, і про гепатоцелюлярний та/або холестатичний гепатит із жовтяницею або без неї. Ці порушення функції печінки можуть бути тяжкого ступеня та зазвичай оборотні. У деяких випадках повідомлялося про печінкову недостатність з летальним наслідком, яка в основному була асоційована із серйозними основними хворобами та/або супутнім медикаментозним лікуванням. Слід негайно припинити застосування препарату та звернутися до лікаря при виникненні таких ознак і симптомів гепатиту, як анорексія, жовтяниця, потемніння сечі, свербіж або чутливість у ділянці живота.

Ризик порушень, спричинених Clostridium difficile (C. Difficile)

Про розвиток псевдомембранозного коліту від помірного до загрожуючого життю ступеня тяжкості повідомлялося при застосуванні майже всіх антибактеріальних засобів, у тому числі макролідів. Про розвиток діареї, спричиненої C. difficile (CDAD), від легкого ступеня тяжкості до коліту з летальним наслідком, також повідомлялося при застосуванні майже всіх антибактеріальних засобів, у тому числі кларитроміцину. Терапія антибактеріальними засобами порушує нормальну мікрофлору кишечнику, що може призвести до надмірного росту C. difficile. Слід завжди пам’ятати про можливість розвитку діареї, спричиненої C. difficile, у всіх пацієнтів з діареєю після застосування антибактеріальних засобів. Слід ретельно зібрати анамнез, оскільки про розвиток діареї, спричиненої C. difficile, повідомлялося через 2 місяці після застосування антибактеріальних засобів. У разі виникнення псевдомембранозного коліту необхідно припинити застосування препарату незалежно від показань, за якими його було призначено. Необхідно провести мікробіологічне дослідження та розпочати необхідне лікування. Слід уникати засобів, що пригнічують перистальтику.

Ризик подовження інтервалу QT

Подовження серцевої реполяризації та інтервалу QT, що свідчить про ризик розвитку серцевої аритмії та torsadesdepointes, спостерігалося при лікуванні макролідами, включаючи кларитроміцин (див. «Побічні реакції»). Оскільки нижчезазначені ситуації можуть призвести до підвищеного ризику шлуночкових аритмій (включаючи torsadesdepointes), препарат слід застосовувати з обережністю нижчезазначеним групам пацієнтів:

• пацієнти з ішемічною хворобою серця, тяжкою серцевою недостатністю, порушеннями провідності або клінічно значущою брадикардією;
• пацієнти із порушеннями електролітного балансу, такими як гіпомагніємія;
• пацієнти, які одночасно приймають інші засоби, що асоціюються з подовженням інтервалу QT (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Препарат не можна застосовувати пацієнтам із вродженим або встановленим набутим подовженням інтервалу QT або зі шлуночковою аритмією в анамнезі (див. «Протипоказання»).

Препарат не можна застосовувати пацієнтам із гіпокаліємією (див. «Протипоказання»).

Одночасне застосування препарату з астемізолом, цизапридом, пімозидом і терфенадином протипоказане (див. «Протипоказання»).

Епідеміологічні дослідження, що вивчають ризик розвитку несприятливих серцево-судинних наслідків при застосуванні макролідів, показали мінливі результати. В ході деяких спостережних досліджень виявлено рідкий короткостроковий ризик розвитку аритмії, інфаркту міокарда та смертності від серцево-судинних заворювань, пов’язаний із застосуванням макролідів, включаючи кларитроміцин. Врахування цих результатів слід співставляти з перевагами лікування при призначенні кларитроміцину.

Ризик реакцій підвищеної чутливості

У разі розвитку тяжких гострих реакцій підвищеної чутливості, таких як анафілаксія, тяжкі шкірні побічні реакції (наприклад, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, DRESS), хвороба Шенлейна–Геноха, застосування препарату слід негайно припинити та одразу ж розпочати відповідне лікування.

Застосування при пневмонії

З огляду на те, що розвивається резистентність Streptococcuspneumoniae до макролідів, важливо проводити тест на чутливість при призначенні кларитроміцину для лікування негоспітальної пневмонії. У разі госпітальної пневмонії кларитроміцин слід застосовувати у комбінації з іншими відповідними антибіотиками.

Застосування при інфекціях шкіри та м’яких тканин від легкого до помірного ступеня тяжкості

Ці інфекції найчастіше спричинені мікроорганізмами Staphylococcus aureus та Streptococcus pyogenes, кожен з яких може бути резистентним до макролідів. Тому важливо проводити тест на чутливість. У разі, коли неможливо застосувати бета-лактамні антибіотики (наприклад, при алергії), як препарати першого вибору можна застосовувати інші антибіотики, такі як кліндаміцин. Дотепер макроліди відіграють роль тільки у лікуванні деяких інфекцій шкіри та м’яких тканин (наприклад, інфекцій, спричинених Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, беш