Інструкція до препарату Обаджіо 14 мг таблетки №28

Обаджіо (AUBAGIO) інструкція по застосуванню

Склад:

діюча речовина: терифлуномід;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить терифлуноміду 14 мг;

допоміжні речовини: ядро таблетки:лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, гідроксипропілцелюлоза,целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат; оболонка таблетки: гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), тальк, макрогол, індигокармін (Е 132).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

блідо-блакитні п’ятикутні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з відтиском вмісту діючої речовини у вигляді цифри «14» з одного боку та вигравіюваним корпоративним логотипом з іншого

Фармакотерапевтична група

Селективні імуносупресанти. Терифлуномід.

Код АТХ L04A A31.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Терифлуномід – імуномодулюючий засіб з протизапальними властивостями, що селективно та оборотно інгібує мітохондріальний фермент дигідрооротатдегідрогеназу (ДГО-ДГ), необхідний для de novo синтезу піримідину. Внаслідок цього терифлуномід зменшує проліферацію клітин, які діляться, що потребують de novo синтезу піримідину для свого розвитку. Точний механізм, за рахунок якого терифлуномід реалізує свій терапевтичний ефект щодо розсіяного склерозу (РС), не до кінця зрозумілий, але він опосередковується зменшенням кількості лімфоцитів.

Фармакодинамічні ефекти.

Імунна система. Вплив на кількість імунокомпетентних клітин в крові: у плацебо-контрольованих дослідженнях терифлуномід у дозі 14 мг один раз на добу викликав легке зменшення кількості лімфоцитів — у середньому менш ніж на 0,3 × 10⁹/л — протягом перших  3 місяців лікування, після чого цей рівень зберігався до кінця лікування.

Потенціал щодо подовження інтервалу QT. У плацебо-контрольованому комплексному дослідженні інтервалу QT, що проводилось за участю здорових добровольців, терифлуномід у середній рівноважній концентрації не проявляв жодного потенціалу щодо подовження інтервалу QTcF порівняно з плацебо: найбільша відмінність між середньою величиною цього показника на тлі прийому терифлуноміду та плацебо у відповідні моменти часу становила     3,45 мс з верхньою межею 90 % ДІ 6,45 мс.

Вплив на функцію ниркових канальців. У плацебо-контрольованих дослідженнях у пацієнтів, яких лікували терифлуномідом, спостерігалося зменшення рівня сечової кислоти в сироватці крові в середньому в діапазоні від 20 % до 30 % порівняно з тими, хто отримував плацебо. Середнє зниження вмісту фосфору в сироватці крові становило близько 10 % у групі прийому терифлуноміду порівняно з плацебо. Ці ефекти розглядаються як пов’язані з посиленням ниркового канальцевого виведення і не пов’язані зі змінами у функціях клубочків.

Клінічна ефективність та безпека.

Ефективність препарату Обаджіо була продемонстрована у двох плацебо-контрольованих дослідженнях — TEMSO і TOWER, в яких оцінювався прийом терифлуноміду в дозах 7 мг та             14 мг один раз на добу пацієнтами з рецидивуючим розсіяним склерозом (РРС).

У дослідженні TEMSO загалом 1088 пацієнтів з РРС рандомізували для прийому або терифлуноміду у дозах 7 мг (n = 366) чи 14 мг (n = 359), або плацебо (n = 363) протягом періоду тривалістю 108 тижнів. Усі пацієнти були з підтвердженим діагнозом РС (на основі критеріїв МакДональда, 2001 р.) з рецидивуючим клінічним перебігом, з прогресуванням або без нього, та мали принаймні 1 рецидив протягом року, що передував дослідженню, або принаймні                           2 рецидиви протягом 2 років, що передували дослідженню. На момент включення у дослідження пацієнти отримали ≤ 5,5 бала за Розширеною шкалою оцінки вираженості інвалідизації (Expanded Disability Status Scale, EDSS). Середній вік учасників дослідження становив 37,9 року. У більшості пацієнтів був діагностований розсіяний склероз рецидивуючо- ремітуючого перебігу (91,5 %), але у невеликої підгрупи пацієнтів був вторинно-прогресуючий (4,7 %) або прогресуючий рецидивуючий розсіяний склероз (3,9 %). Середня кількість рецидивів протягом року до включення пацієнтів у дослідження становила 1,4, при цьому у 36,2 % пацієнтів на початковому рівні виявлялися контрастовані гадолінієм вогнища ураження. Медіана кількості балів за шкалою EDSS на початковому рівні становила 2,50, при цьому у 249 пацієнтів (22,9 %) кількість балів за шкалою EDSS на початковому рівні становила > 3,5. Середня тривалість захворювання від часу появи перших симптомів становила 8,7 року. Більшість пацієнтів (73 %) не отримували препаратів, що змінюють перебіг розсіяного склерозу, протягом 2 років до включення у дослідження. Результати дослідження показано в таблиці 1.

У дослідженні TOWER загалом 1169 пацієнтів з РРС рандомізували для прийому або терифлуноміду у дозах 7 мг (n = 408) чи 14 мг (n = 372), або плацебо (n = 389) протягом періодів різної тривалості, які закінчилися через 48 тижнів після рандомізації останнього пацієнта. Усі пацієнти були з підтвердженим діагнозом РС (на основі критеріїв МакДональда, 2005 р.) з рецидивуючим клінічним перебігом, з прогресуванням або без нього, та мали принаймні 1  рецидив протягом року, що передував дослідженню, або принаймні 2 рецидиви протягом  2 років, що передували дослідженню. На момент включення у дослідження пацієнти мали  ≤ 5,5 бала за Розширеною шкалою оцінки ступеня інвалідизації (Expanded Disability Status Scale, EDSS).

Середній вік учасників дослідження становив 37,9 роки. У більшості пацієнтів був розсіяний склероз рецидивуючо-ремітуючого перебігу (97,5 %), але у невеликої підгрупи пацієнтів був вторинно-прогресуючий (0,8 %) або прогресуючий рецидивуючий розсіяний склероз               (1,7 %). Середня кількість рецидивів протягом року до включення пацієнтів у дослідження становила 1,4. Щодо наявності контрастованих гадолінієм вогнищ ураження на початковому рівні дані відсутні. Медіана кількості балів за шкалою EDSS на початковому рівні становила 2,50, при цьому у 298 пацієнтів (25,5 %) кількість балів за шкалою EDSS на початковому рівні становила >  3,5. Середня тривалість захворювання від часу появи перших симптомів становила 8 років. Більшість пацієнтів (67,2 %) не отримували препарат, що змінюють перебіг розсіяного склерозу протягом, 2 років до включення у дослідження. Результати дослідження показані в таблиці 1.

Таблиця 1

Основні результати для схваленої дози (дані для популяції пацієнтів, що були рандомізовані та отримали принаймні одну дозу препарату [ITT])

Показник	Дослідження TEMSO		Дослідження TOWER
	Терифлуномід 14 мг	Плацебо	Терифлуномід 14 мг	Плацебо
N	358	363	370	388
Клінічні кінцеві точки
Річна частота рецидивів	0,37	0,54	0,32	0,50
Різниця ризиків (ДІ 95 %)	-0,17 (-0,26, -0,08)***		-0,18 (-0,27, -0,09)****
Кількість пацієнтів без рецидивів на тиждень 108	56,5%	45,6 %	57,1 %	46,8 %
Відношення ризиків (ДІ 95 %)	0,72 (0,58, 0,89)**		0,63 (0,50, 0,79)****
Рівень стійкого прогресування інвалідизації протягом 3 місяців на тиждень 108	20,2 %	27,3 %	15,8 %	19,7 %
Відношення ризиків (ДІ 95 %)	0,70 (0,51, 0,97)*		0,68 (0,47, 1,00)*
Рівень стійкого прогресування інвалідизації протягом 6 місяців на тиждень 108	13,8 %	18,7 %	11,7 %	11,9 %
Відношення ризиків (ДІ 95 %)	0,75 (0,50, 1,11)		0,84 (0,53, 1,33)
Кінцеві точки за критеріями МРТ			Не оцінювалися
Зміна ТЗ на тиждень 108(1)	0,72	2,21
Зміна порівняно з плацебо	67 %***
Середня кількість контрастованих гадолінієм вогнищ ураження на Тиждень 108	0,38	1,18
Зміна порівняно з плацебо (ДІ 95 %)	-0,80 (-1,20, -0,39)****
Кількість унікальних активних вогнищ ураження на одне томографічне зображення	0,75	2,46
Зміна  порівняно з плацебо (ДІ 95 %)	69 % (59 %; 77 %)****

**** p < 0,0001 *** p < 0,001 ** p < 0,01 * p < 0,05 порівняно з плацебо

¹ТЗ — тяжкість захворювання: загальний об'єм вогнищ ураження (T2 і T1, гіпоінтенсивних) у мілілітрах.

Ефективність терапії пацієнтів з високою активністю захворювання

У дослідженні TEMSO був відзначений стабільний ефект лікування щодо частоти рецидивів та рівня стійкого прогресування інвалідизації протягом 3 місяців у підгрупі пацієнтів з високою активністю захворювання (n = 127). Згідно з особливостями дизайну дослідження висока активність захворювання визначалася як 2 рецидиви або більше протягом 1 року у разі наявності на МРТ головного мозку 1 контрастованого гадолінієм вогнища ураження або більше. У дослідженні TOWER подібний аналіз підгруп не виконувався, оскільки у цьому дослідженні не отримували дані МРТ. Відсутні дані щодо кількості пацієнтів, у яких не відзначалося відповіді на повний та належний курс лікування бета-інтерфероном (зазвичай не менше 1 року лікування), які мали принаймні 1 рецидив протягом попереднього року на тлі отримання лікування та у яких на МРТ головного мозку відзначалося принаймні                                                 9 гіпоінтенсивних вогнищ ураження у режимі Т2 або принаймні 1 контрастоване гадолінієм вогнище ураження, а також щодо кількості пацієнтів, у яких частота рецидивів протягом року, що передував дослідженню, не змінилася або збільшилася порівняно з попередніми  2 роками.

Дослідження TOPIC було подвійно сліпим плацебо-контрольованим дослідженням, у якому оцінювали терапію терифлуномідом у дозах 7 мг і 14 мг один раз на добу протягом періоду тривалістю до 108 тижнів у пацієнтів з першим клінічним проявом демієлінізуючого процесу (середній вік пацієнтів становив 32,1 року). Первинною кінцевою точкою був час до виникнення другого клінічного епізоду (рецидиву). Загалом 618 пацієнтів рандомізували для прийому або терифлуноміду у дозах 7 мг (n = 205) чи 14 мг (n = 216), або плацебо (n = 197). Ризик другого клінічного епізоду протягом 2 років становив 35,9 % у групі плацебо і 24,0 % у групі прийому терифлуноміду в дозі 14 мг (відношення ризиків: 0,57, 95 % довірчий інтервал: 0,38−0,87, p = 0,0087). Результати дослідження TOPIC підтвердили ефективність терифлуноміду при рецидивуючо-ремітуючому розсіяному склерозі (РРРС), у тому числі на ранній стадії РРРС з першим клінічним проявом демієлінізуючого процесу і дисемінуванням вогнищ ураження на МРТ за часом та локалізацією.

Ефективність терифлуноміду порівнювалася з ефективністю підшкірного введення                                  бета-1а-інтерферону (у рекомендованій дозі — 44 мкг тричі на тиждень) у 324 рандомізованих пацієнтів у дослідженні (TENERE) з мінімальною тривалістю лікування 48 тижнів (максимальною — 114 тижнів). Первинною кінцевою точкою був ризик неуспішності лікування (підтверджений рецидив або остаточне  припинення лікування досліджуваним препаратом залежно від того, що настає раніше). Кількість пацієнтів, яким було остаточно припинено лікування досліджуваним препаратом, у групі прийому терифлуноміду 14 мг становила 22 зі 111 пацієнтів (19,8 %), і причинами цього були побічні реакції (10,8 %), відсутність ефективності (3,6 %), інші причини (4,5 %) та неможливість проведення спостереження за пацієнтом (0,9 %). Кількість пацієнтів, яким було остаточно припинено лікування досліджуваним препаратом, у групі підшкірного введення інтерферону бета-1а становила 30 зі 104 пацієнтів (28,8 %), і причинами цього були побічні реакції (21,2 %), відсутність ефективності (1,9 %), інші причини (4,8 %) та незадовільне дотримання протоколу дослідження (1 %). За первинною кінцевою точкою застосування терифлуноміду у дозі 14 мг/добу не мало переваг перед застосуванням бета-1а-інтерферону: відсоток пацієнтів з неуспішністю лікування через  96 тижнів, розрахований методом Каплана−Мейєра, становив 41,1 % порівняно з 44,4 % (у групі прийому терифлуноміду у дозі 14 мг порівняно з групою прийому бета-1а-інтерферону,   p = 0,5953).

Педіатрична популяція.

Європейське агентство з лікарських засобів звільнило виробника від зобов’язання надати результати досліджень застосування препарату Обаджіодітям віком від народження до менше 10 років для лікування розсіяного склерозу (інформація щодо застосування препарату дітям наведена в розділі «Спосіб застосування та дози»). Європейське агентство з лікарських засобів надало виробнику відтермінування щодо зобов'язання надавати результати досліджень застосування препарату Обаджіо в одній чи в кількох підгрупах педіатричної популяції для лікування розсіяного склерозу (інформація щодо застосування препарату дітям наведена в розділі «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Медіана часу до досягнення максимальної концентрації у плазмі крові після багатократного перорального прийому терифлуноміду становить від 1 до 4 годин після застосування дози; біодоступність препарату є високою (близько 100 %).

Їжа не чинить клінічно значущого впливу на фармакокінетику терифлуноміду.

На основі середніх прогнозованих фармакокінетичних показників, обчислених за результатами популяційного фармакокінетичного аналізу (ПопФК) з використанням даних щодо здорових добровольців та пацієнтів з РС, рівноважна концентрація препарату досягається повільно (приблизно протягом 100 днів, 3,5 місяця, до досягнення 95 % рівноважної концентрації), а розраховане відношення кумуляції AUC становить приблизно 34.

Розподіл.

Терифлуномід значною мірою зв’язується з білками плазми крові (>99 %), імовірно, з альбуміном, і розподіляється переважно у плазмі. Об’єм розподілу після однократного внутрішньовенного введення препарату становить 11 л. Проте цей рівень, найімовірніше, є заниженим, оскільки у щурів спостерігався значний розподіл в органи.

Біотрансформація

Терифлуномід помірно метаболізується і є єдиною сполукою, що виявляється у плазмі крові. Основним шляхом біотрансформації терифлуноміду є гідроліз; менш значущим шляхом – окислення. Другорядні метаболічні шляхи включають окислення, N-ацетилювання та сульфатне кон’югування.

Елімінація.

Терифлуномід екскретується у шлунково-кишковий тракт переважно з жовчю у вигляді незміненого лікарського препарату, найбільш імовірно, шляхом прямої секреції. Терифлуномід є субстратом ефлюксного транспортера ВCRP, що може брати участь у прямій секреції. Протягом 21-го дня 60,1 % введеної дози екскретується з калом (37,5 %) та сечею (22,6 %). Після процедури швидкого виведення з використанням холестираміну виводиться ще 23,1 % (переважно з калом). За результатами індивідуального прогнозу фармакокінетичних показників з використанням ПопФК моделі терифлуноміду, у здорових добровольців та пацієнтів з РС медіана термінального періоду напіввиведення (t_1/2z) становила приблизно 19 днів після багатократного прийому препарату у дозі 14 мг. Після однократного внутрішньовенного введення загальний кліренс терифлуноміду становить 30,5 мл/год.

Процедура прискореного виведення: холестирамін та активоване вугілля.

Виведення терифлуноміду з кровообігу можна прискорити, застосувавши холестирамін або активоване вугілля, які, як вважається, блокують процеси реабсорбції в кишечнику. Концентрації терифлуноміду, які визначалися під час 11-денної процедури прискорення виведення терифлуноміду з прийомом 8 г холестираміну тричі на добу, 4 г холестираміну тричі на добу або 50 г активованого вугілля двічі на добу після припинення лікування терифлуномідом, продемонстрували ефективність цих режимів для прискорення виведення терифлуноміду, що забезпечували зменшення концентрації терифлуноміду у плазмі крові більш ніж на 98 %; при цьому холестирамін діяв швидше, ніж активоване вугілля. Після відміни терифлуноміду та призначення холестираміну у дозі 8 г тричі на добу концентрації терифлуноміду в плазмі крові зменшилися на 52 % на кінець дня 1, на 91 % на кінець дня 3, на 99,2 % на кінець дня 7 і на  99,9 % на кінець дня 11. Вибір однієї з цих трьох процедур прискорення виведення препарату визначається переносимістю пацієнта. Якщо холестирамін у дозі 8 г тричі на добу переноситься погано, можна призначити холестирамін у дозі 4 г тричі на добу. Як альтернатива може також використовуватись активоване вугілля (ці 11 днів не обов’язково мають бути послідовними, якщо немає потреби у швидкому зниженні концентрації терифлуноміду у плазмі крові).

Лінійність/нелінійність.

Системна експозиція після перорального прийому терифлуноміду в дозах від 7 до 14 мг зростає пропорційно до дози.

Характеристики в окремих групах пацієнтів.

Пацієнти чоловічої/жіночої статі, пацієнти літнього віку, педіатричні пацієнти. За результатами ПопФК аналізу у здорових добровольців та пацієнтів з РС виявлено декілька індивідуальних факторів варіабельності фармакокінетики препарату: вік, маса тіла, стать, расова приналежність та рівні альбуміну і білірубіну. Проте вплив цих факторів на фармакокінетику препарату залишається обмеженим (≤ 31 %).

Печінкова недостатність. Легке та помірне порушення функції печінки не впливає на фармакокінетику терифлуноміду. У зв'язку з цим корекція дози для пацієнтів з легким та помірним порушенням функції печінки не передбачена. Проте терифлуномід протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою дисфункцією (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Протипоказання»).

Ниркова недостатність. Тяжке порушення функції нирок не впливає на фармакокінетику терифлуноміду. У зв'язку з цим корекція дози для пацієнтів з легким, помірним та тяжким порушенням функції нирок не передбачена.

Доклінічні дані з безпеки. При багатократному пероральному застосуванні терифлуноміду мишам, щурам та собакам протягом періоду тривалістю до 3, 6 та 12 місяців відповідно було з’ясовано, що основними органами-мішенями токсичності препарату були червоний кістковий мозок, лімфоїдні органи, порожнина рота/ шлунково-кишковий тракт, репродуктивні органи і підшлункова залоза. Також спостерігались ознаки окислювального впливу на еритроцити. Анемія, зменшення кількості тромбоцитів та ефекти з боку імунної системи, що включали лейкопенію, лімфопенію та вторинні інфекції, були пов’язані з впливом на червоний кістковий мозок та/або лімфоїдні органи. Більшість ефектів є відображенням основного механізму дії сполуки (інгібування поділу клітин). Тварини більш чутливі до фармакологічних і, відповідно, до токсичних ефектів терифлуноміду, ніж людина. Внаслідок цього у тварин токсичні ефекти препарату спостерігалися при рівнях експозиції, що є еквівалентними таким у людини при застосуванні терапевтичних доз або нижчими.

Терифлуномід не був мутагенним in vitro або кластогенним in vivo. Кластогенність, виявлена in vitro, розглядалась як непрямий ефект, пов’язаний з дисбалансом нуклеотидного пулу внаслідок фармакологічних ефектів інгібування ДГО-ДГ. Другорядний метаболіт ТФМА                                           (4-трифторметиланілін) спричиняв мутагенність та кластогенність in vitro, але не in vivo.

Ознак канцерогенності препарату у щурів та мишей не виявлено.

Фертильність у щурів не зазнавала змін, незважаючи на небажаний вплив терифлуноміду на репродуктивні органи самців, у тому числі зменшення кількості сперматозоїдів. У потомства самців щурів, яким терифлуномід вводили до спарювання з інтактними самками, не спостерігалось зовнішніх вад розвитку. Терифлуномід був ембріотоксичним у щурів та кролів при застосуванні у дозах, що знаходяться в межах терапевтичного діапазону для застосування людині. При введенні терифлуноміду вагітним самкам щурів впродовж гестації та під час лактації також спостерігався небажаний вплив на потомство. Ризик ембріофетальної токсичності у результаті прийому терифлуноміду батьком дитини вважається низьким. Очікується, що розрахована плазмова експозиція у жінок в результаті передачі препарату через сім’я пацієнта, який отримує лікування препаратом, буде у  100 разів нижчою, ніж плазмова експозиція після перорального прийому 14 мг терифлуноміду.

Показання

Препарат Обаджіо показаний для лікування дорослих пацієнтів з рецидивуючо-ремітуючим розсіяним склерозом (РС) (у розділі «Фармакодинаміка» наведена важлива інформація про популяцію пацієнтів, для якої була визначена ефективність лікування).

Протипоказання

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, перелік яких наведено у розділі «Склад».

Тяжке порушення функції печінки (клас С за з класифікацією Чайлда−П'ю).

Вагітність. Жінки репродуктивного віку повинні використовувати надійні методи контрацепції під час лікування терифлуномідом і після його закінчення, поки рівень препарату у плазмі крові залишається вище 0,02 мг/л (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Необхідно виключити вагітність до початку лікування препаратом                         (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Період годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Тяжкі імунодефіцитні стани, наприклад синдром набутого імунодефіциту (СНІД).

Значущі порушення функції червоного кісткового мозку або значуща анемія, лейкопенія, нейтропенія або тромбоцитопенія.

Тяжка активна інфекція, до одужання (див. розділ «Особливості застосування»).

Тяжке порушення функції нирок, що потребує діалізу, оскільки досвід клінічного застосування препарату за таких обставин наразі недостатній.

Тяжка гіпопротеїнемія, наприклад, при нефротичному синдромі.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Зумовлений фармакокінетичною взаємодією вплив інших речовин на терифлуномід.

Основним шляхом біотрансформації терифлуноміду є гідроліз, менш значущим шляхом – окислення.

Потужні індуктори цитохрому Р450 (CYP) і транспортерів. При одночасному багатократному введенні (600 мг один раз на добу протягом 22 днів) рифампіцину (індуктор CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), що також є індуктором ефлюксних транспортерів  Р-глікопротеїну [P-gp] та білка резистентності раку молочної залози [breast cancer resistant protein, BCRP], і застосуванні терифлуноміду (однократний прийом у дозі 70 мг) спостерігалось зменшення експозиції терифлуноміду приблизно  на 40 %. Рифампіцин та інші відомі потужні індуктори CYP і транспортерів, такі як карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн та звіробій, необхідно з обережністю використовувати під час лікування терифлуномідом.

Холестирамін або активоване вугілля. Рекомендується, щоб пацієнтам, які отримують терифлуномід, не призначався холестирамін або активоване вугілля, оскільки це призводить до швидкого та суттєвого зниження концентрації терифлуноміду у плазмі крові, за винятком випадків, коли прискорене виведення препарату з організму є бажаним. Вважається, що механізм цього ефекту зумовлений припиненням ентерогепатичної рециркуляції терифлуноміду та/або шлунково-кишковим діалізом терифлуноміду.

Зумовлений фармакокінетичною взаємодією вплив терифлуноміду на інші речовини.

Вплив терифлуноміду на субстрати CYP2C8: репаглінід. Після багатократного прийому терифлуноміду спостерігалося збільшення середніх рівнів C_max і AUC репаглініду (в 1,7 та 2,4 раза відповідно), що свідчить про інгібуючий вплив терифлуноміду на CYP2C8 in vivo. У зв'язку з цим лікарські засоби, метаболізм яких опосередковується ферментом CYP2C8, такі як репаглінід, паклітаксел, піоглітазон або розиглітазон, необхідно застосовувати з обережністю під час лікування терифлуномідом.

Вплив терифлуноміду на пероральні контрацептиви: 0,03 мг етинілестрадіолу та 0,15 мг левоноргестрелу. Після багатократного прийому терифлуноміду спостерігалося зростання середніх значень C_max і AUC_0-24 етинілестрадіолу (у 1,58 та 1,54 раза відповідно) та C_max і AUC_0-24 левоноргестрелу (в 1,33 та 1,41 раза відповідно). Хоча небажаного впливу цієї взаємодії з терифлуномідом на ефективність пероральних контрацептивів не очікується, його слід враховувати при виборі перорального контрацептиву або підборі його дози при застосуванні в комбінації з терифлуномідом.

Вплив терифлуноміду на субстрат CYP1A2: кофеїн. Після багатократного прийому терифлуноміду спостерігалося зниження середніх значень C_max та AUC кофеїну (субстрату CYP1A2) на 18 % та 55 % відповідно, що свідчить про те, що терифлуномід може бути слабким індуктором CYP1A2 in vivo. У зв'язку з цим лікарські засоби, метаболізм яких опосередковується ферментом CYP1A2 (такі як дулоксетин, алосетрон, теофілін та тизанідин), слід застосовувати з обережністю під час лікування терифлуномідом, оскільки він може зумовити зниження ефективності цих препаратів.

Вплив терифлуноміду на варфарин. Після багатократного прийому терифлуноміду не спостерігалося впливу на фармакокінетику S-варфарину, що свідчить про те, що терифлуномід не є ані інгібітором, ані індуктором CYP2C9. Проте при одночасному застосуванні терифлуноміду і варфарину відзначалося зниження максимального міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) на 25% порівняно з таким на фоні монотерапії варфарином. У зв'язку з цим при одночасному прийомі варфарину з терифлуномідом рекомендується ретельний контроль і моніторинг МНВ.

Вплив терифлуноміду на субстрати транспортеру органічних аніонів 3 (OAT3). Після багатократного прийому терифлуноміду спостерігалося збільшення середніх рівнів C_max і                      AUC цефаклору (в 1,43 та 1,54 раза відповідно), що свідчить про інгібуючий вплив терифлуноміду на OAT3 in vivo. У зв’язку з цим рекомендовано дотримуватися обережності при одночасному призначенні терифлуноміду та субстратів OAT3, таких як цефаклор, бензилпеніцилін, ципрофлоксацин, індометацин, кетопрофен, фуросемід, циметидин, метотрексат, зидовудин.

Вплив терифлуноміду на субстрати BCRP та/або поліпептидних транспортерів органічних аніонів B1 і B3 (OATP1B1/B3). Після багатократного прийому терифлуноміду спостерігалось збільшення середніх рівнів C_max і AUC розувастатину (в 2,65 та 2,51 раза відповідно). Проте не було відзначено будь-якого помітного впливу цього збільшення експозиції розувастатину у плазмі крові на активність ГМГ-КоA (гідроксиметилглутарил-коензим А) редуктази. При одночасному призначенні з терифлуномідом рекомендується зниження дози розувастатину на             50 %. Одночасне застосування із терифлуномідом інших субстратів BCRP (наприклад метотрексату, топотекану, сульфасалазину, даунорубіцину, доксорубіцину) та транспортерів OATP, особливо інгібіторів ГМГ-КоA редуктази (наприклад симвастатину, аторвастатину, правастатину, метотрексату, натеглініду, репаглініду, рифампіцину), вимагає обережності. За пацієнтами слід ретельно спостерігати щодо появи симптомів надмірних концентрацій цих лікарських засобів в крові та зважувати доцільність зниження їх дози.

Особливості застосування

Цей лікарський засіб містить натрію крохмальгліколят (тип А). Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які застосовують натрій-контрольовану дієту.

Моніторинг

До лікування.

До початку лікування терифлуномідом необхідно оцінити такі показники:

• артеріальний тиск;
• рівень аланінамінотрансферази/ сироваткової глутамат-піруват-трансамінази (АЛТ/СГПТ);
• розгорнутий загальний аналіз крові, у т.ч. лейкоцитарна формула та визначення вмісту тромбоцитів.

Під час лікування. Під час лікування терифлуномідом необхідно контролювати такі показники:

• артеріальний тиск (періодично перевіряти);
• рівень аланінамінотрансферази/ сироваткової глутамат-піруват-трансамінази (АЛТ/СГПТ). Печінкові ферменти слід оцінювати кожні два тижні протягом перших 6 місяців лікування, потім через кожні 8 тижнів або при виникненні клінічних симптомів, таких як нез'ясована нудота, блювання, біль у животі, втома, анорексія або жовтяниця та/або темна сеча. При підвищенні рівня АЛТ (СГПТ) у 2−3 рази вище верхньої межі норми слід проводити моніторинг щотижня;
• у ході лікування необхідно виконувати розгорнутий загальний аналіз крові з огляду на виникнення  симптомів (наприклад, при інфекціях).

Процедура прискореного виведення.

Терифлуномід повільно виводиться з плазми крові. Без застосування процедури прискореного виведення необхідно в середньому 8 місяців для досягнення плазмових концентрацій нижче 0,02мг/л, хоча через індивідуальну варіабельність кліренсу діючої речовини цей процес може тривати до 2 років. Процедуру прискореного виведення можна застосовувати у будь-який час після припинення прийому терифлуноміду (див. детальний опис процедури у розділах «Фармакокінетика» і «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Вплив на печінку. У пацієнтів, які приймали терифлуномід, спостерігалося підвищення рівнів печінкових ферментів (див. розділ «Побічні реакції»). Таке підвищення виникає переважно протягом перших 6 місяців лікування.

Якщо є підозра на ураження печінки, лікування терифлуномідом необхідно припинити; питання про відміну терифлуноміду слід розглянути, якщо підтверджено підвищення рівнів печінкових фермен