Инструкция к препарату Обаджио 14 мг таблетки №28

Обаджио (aubagio) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: терифлуномид;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит терифлуномида 14 мг

вспомогательные вещества: ядро таблетки : лактоза, крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала (тип А), магния стеарат оболочка таблетки : гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), тальк, макрогол, индиго (Е 132).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

бледно-голубые пятиконечные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с оттиском содержания действующего вещества в виде цифры «14» с одной стороны и выгравированным корпоративным логотипом с другой

Фармакологическая группа

Селективные иммунодепрессанты. Терифлуномид.

Код АТХ L04A A31.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия

Терифлуномид - иммуномодулирующее средство с противовоспалительными свойствами, селективно и обратимо ингибирует митохондриальный фермент дигидрооротатдегидрогеназы (ДГО-ДГ), необходимый для de novo синтеза пиримидина. В результате терифлуномид уменьшает пролиферацию клеток, которые делятся, требующих de novo синтеза пиримидина для своего развития. Точный механизм, за счет которого терифлуномид реализует свой терапевтический эффект в отношении рассеянного склероза (РС), не до конца понятен, но он опосредуется уменьшением количества лимфоцитов.

Фармакодинамические эффекты.

Иммунная система. Влияние на количество иммунокомпетентных клеток в крови: в плацебо-контролируемых исследованиях терифлуномид в дозе 14 мг один раз в сутки вызвал легкое уменьшение количества лимфоцитов - в среднем менее чем на 0,3 × 10 9 / л - в течение первых 3 месяцев лечения, после чего этот уровень сохранялся до конца лечения.

Потенциал по удлинение интервала QT. В плацебо-контролируемом комплексном исследовании интервала QT, которое проводилось с участием здоровых добровольцев, терифлуномид в средней равновесной концентрации ни проявлял ни потенциала о продлении интервала QTcF сравнению с плацебо: большое отличие между средней величиной этого показателя на фоне приема терифлуномида и плацебо в соответствующие моменты времени составила 3,45 мс с верхней границей 90% ДИ 6,45 мс.

Влияние на функцию почечных канальцев. В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, леченных терифлуномидом, наблюдалось снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови в среднем в диапазоне от 20% до 30% по сравнению с теми, кто получал плацебо. Среднее снижение содержания фосфора в сыворотке крови составило около 10% в группе приема терифлуномида сравнению с плацебо. Эти эффекты рассматриваются как связанные с усилением почечного канальцевого вывода и не связаны с изменениями в функциях клубочков.

Клиническая эффективность и безопасность.

Эффективность препарата Обаджио была продемонстрирована в двух плацебо-контролируемых исследованиях - TEMSO и TOWER, в которых оценивался прием терифлуномида в дозах 7 мг и 14 мг один раз в сутки у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (РРС).

В исследовании TEMSO целом 1088 пациентов с РРС рандомизировали для приема или терифлуномида в дозах 7 мг (n = 366) или 14 мг (n = 359) или плацебо (n = 363) в течение периода продолжительностью 108 недель. Все пациенты были с подтвержденным диагнозом РС (на основе критериев МакДональда, 2001 г.) С рецидивирующим клиническим течением, с прогрессированием или без него, и имели по крайней мере 1 рецидив в течение года, предшествовавшего исследованию, или по крайней мере 2 рецидивы в течение 2 лет, предшествующих исследованию. На момент включения в исследование пациенты получили ≤ 5,5 балла по Расширенной шкале оценки выраженности инвалидизации (Expanded Disability Status Scale, EDSS). Средний возраст участников исследования составлял 37,9 года. У большинства пациентов был диагностирован рассеянный склероз рецидивуючо- ремитирующего течения (91,5%), но в небольшой подгруппы пациентов был вторично-прогрессирующий (4,7%) или прогрессирующий рецидивирующий рассеянный склероз (3,9%). Среднее количество рецидивов в течение года до включения пациентов в исследование составила 1,4, при этом в 36,2% пациентов на начальном уровне оказывались контрастированные гадолинием очага поражения. Медиана количества баллов по шкале EDSS на начальном уровне составляла 2,50, при этом в 249 пациентов (22,9%) количество баллов по шкале EDSS на начальном уровне составляла> 3,5. Средняя продолжительность заболевания от момента появления первых симптомов составляла 8,7 года. Большинство пациентов (73%) не получали препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза, в течение 2 лет до включения в исследование. Результаты исследования представлены в таблице 1. 7%) или прогрессирующий рецидивирующий рассеянный склероз (3,9%). Среднее количество рецидивов в течение года до включения пациентов в исследование составила 1,4, при этом в 36,2% пациентов на начальном уровне оказывались контрастированные гадолинием очага поражения. Медиана количества баллов по шкале EDSS на начальном уровне составляла 2,50, при этом в 249 пациентов (22,9%) количество баллов по шкале EDSS на начальном уровне составляла> 3,5. Средняя продолжительность заболевания от момента появления первых симптомов составляла 8,7 года. Большинство пациентов (73%) не получали препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза, в течение 2 лет до включения в исследование. Результаты исследования представлены в таблице 1. 7%) или прогрессирующий рецидивирующий рассеянный склероз (3,9%). Среднее количество рецидивов в течение года до включения пациентов в исследование составила 1,4, при этом в 36,2% пациентов на начальном уровне оказывались контрастированные гадолинием очага поражения. Медиана количества баллов по шкале EDSS на начальном уровне составляла 2,50, при этом в 249 пациентов (22,9%) количество баллов по шкале EDSS на начальном уровне составляла> 3,5. Средняя продолжительность заболевания от момента появления первых симптомов составляла 8,7 года. Большинство пациентов (73%) не получали препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза, в течение 2 лет до включения в исследование. Результаты исследования представлены в таблице 1. 2% пациентов на начальном уровне оказывались контрастированные гадолинием очага поражения. Медиана количества баллов по шкале EDSS на начальном уровне составляла 2,50, при этом в 249 пациентов (22,9%) количество баллов по шкале EDSS на начальном уровне составляла> 3,5. Средняя продолжительность заболевания от момента появления первых симптомов составляла 8,7 года. Большинство пациентов (73%) не получали препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза, в течение 2 лет до включения в исследование. Результаты исследования представлены в таблице 1. 2% пациентов на начальном уровне оказывались контрастированные гадолинием очага поражения. Медиана количества баллов по шкале EDSS на начальном уровне составляла 2,50, при этом в 249 пациентов (22,9%) количество баллов по шкале EDSS на начальном уровне составляла> 3,5. Средняя продолжительность заболевания от момента появления первых симптомов составляла 8,7 года. Большинство пациентов (73%) не получали препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза, в течение 2 лет до включения в исследование. Результаты исследования представлены в таблице 1. Средняя продолжительность заболевания от момента появления первых симптомов составляла 8,7 года. Большинство пациентов (73%) не получали препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза, в течение 2 лет до включения в исследование. Результаты исследования представлены в таблице 1. Средняя продолжительность заболевания от момента появления первых симптомов составляла 8,7 года. Большинство пациентов (73%) не получали препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза, в течение 2 лет до включения в исследование. Результаты исследования представлены в таблице 1.

В исследовании TOWER целом 1169 пациентов с РРС рандомизировали для приема или терифлуномида в дозах 7 мг (n = 408) или 14 мг (n = 372), или плацебо (n = 389) в течение периодов различной продолжительности, которые закончились через 48 недель после рандомизации последнего пациента. Все пациенты были с подтвержденным диагнозом РС (на основе критериев МакДональда, 2005 г.) С рецидивирующим клиническим течением, с прогрессированием или без него, и имели по крайней мере 1 рецидив в течение года, предшествовавшего исследованию, или по крайней мере 2 рецидивы в течение 2 лет, предшествующих исследованию. На момент включения в исследование пациенты имели ≤ 5,5 балла по Расширенной шкале оценки степени инвалидизации (Expanded Disability Status Scale, EDSS).

Средний возраст участников исследования составлял 37,9 года. У большинства пациентов был рассеянный склероз рецидивирующим-ремитирующего течения (97,5%), но в небольшой подгруппы пациентов был вторично-прогрессирующий (0,8%) или прогрессирующий рецидивирующий рассеянный склероз (1,7%). Среднее количество рецидивов в течение года до включения пациентов в исследование составила 1,4. О наличии контрастированных гадолинием очагов поражения на начальном уровне данные отсутствуют. Медиана количества баллов по шкале EDSS на начальном уровне составляла 2,50, при этом в 298 пациентов (25,5%) количество баллов по шкале EDSS на начальном уровне составляла> 3,5. Средняя продолжительность заболевания от момента появления первых симптомов составляла 8 лет. Большинство пациентов (67,2%) не получали препарат, изменяющие течение рассеянного склероза в течение, 2 лет до включения в исследование. Результаты исследования показаны в таблице 1.

Таблица 1

Основные результаты для одобренной дозы (данные для популяции пациентов, которые были рандомизированы и получили хотя бы одну дозу препарата [ITT])

показатель	исследование TEMSO		исследование TOWER
	Терифлуномид 14 мг	плацебо	Терифлуномид 14 мг	плацебо
N	358	363	370	388
Клинические конечные точки
Годовая частота рецидивов	0,37	0,54	0,32	0,50
Разница рисков (ДИ 95% )	-0,17 (-0,26, -0,08) ***		-0,18 (-0,27, -0,09) ****
Количество пациентов без рецидивов в неделю 108	56,5%	45,6%	57,1%	46,8%
Отношение рисков (ДИ 95% )	0,72 (0,58, 0,89) **		0,63 (0,50, 0,79) ****
уровень устойчивого прогрессирования инвалидизации в течение 3 месяцев в неделю 108	20,2%	27,3%	15,8%	19,7%
Отношение рисков (ДИ 95% )	0,70 (0,51, 0,97) *		0,68 (0,47, 1,00) *
уровень устойчивого прогрессирования инвалидизации в течение 6 месяцев в неделю 108	13,8%	18,7%	11,7%	11,9%
Отношение рисков (ДИ 95% )	0,75 (0,50, 1,11)		0,84 (0,53, 1,33)
Конечные точки по критериям МРТ			не оценивали
Изменение ТС на неделю 108 (1)	0,72	2,21
Изменение по сравнению с плацебо	67% ***
Среднее количество контрастированных гадолинием очагов поражения на неделя 108	0,38	1,18
Изменение по сравнению с плацебо (ДИ 95% )	-0,80 (-1,20, -0,39) ****
Количество уникальных активных очагов поражения на одно томографическое изображение	0,75	2,46
Изменение по сравнению с плацебо (ДИ 95% )	69% (59%; 77%) ****

**** p <0,0001 *** p <0,001 ** p <0,01 * p <0,05 по сравнению с плацебо

1 ТС - тяжесть заболевания: общий объем очагов поражения (T2 и T1, гипоинтенсивних) в миллилитрах.

Эффективность терапии пациентов с высокой активностью заболевания

В исследовании TEMSO был отмечен стабильный эффект лечения по частоте рецидивов и уровня устойчивого прогрессирования инвалидизации в течение 3 месяцев в подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания (n = 127). Согласно особенностями дизайна исследования высокая активность заболевания определялась как 2 рецидивы или более в течение 1 года при наличии на МРТ головного мозга 1 контрастированных гадолинием очага поражения или больше. В исследовании TOWER подобный анализ подгрупп не выполнялся, поскольку в этом исследовании не получали данные МРТ. Отсутствуют данные по количеству пациентов, у которых не отмечалось ответы на полный и надлежащий курс лечения бета-интерфероном (обычно не менее 1 года лечения),

Исследование TOPIC было вдвойне слепым плацебо-контролируемым исследованием, в котором оценивали терапию терифлуномидом в дозах 7 мг и 14 мг один раз в сутки в течение периода продолжительностью до 108 недель у пациентов с первым клиническим проявлением демиелинизирующего процесса (средний возраст пациентов составил 32,1 года) . Первичной конечной точкой было время до возникновения второго клинического эпизода (рецидива). В общем 618 пациентов рандомизировали для приема или терифлуномида в дозах 7 мг (n = 205) или 14 мг (n = 216) или плацебо (n = 197). Риск второго клинического эпизода в течение 2 лет составлял 35,9% в группе плацебо и 24,0% в группе приема терифлуномида в дозе 14 мг (отношение рисков: 0,57, 95% доверительный интервал: 0,38-0,87, p = 0,0087). Результаты исследования TOPIC подтвердили эффективность терифлуномида При рецидивирующих-ремитирующем рассеянном склерозе (РРРС),

Эффективность терифлуномида сравнивалась с эффективностью подкожного введения бета-1а-интерферона (в рекомендуемой дозе - 44 мкг три раза в неделю) в 324 рандомизированных пациентов в исследовании (TENERE) с минимальной длительностью лечения 48 недель (максимальной - 114 недель). Первичной конечной точкой был риск неуспеваемости лечения (подтвержденный рецидив или окончательное прекращение лечения исследуемым препаратом в зависимости от того, что наступает раньше). Количество пациентов, которым было окончательно прекращено лечение исследуемым препаратом, в группе приема терифлуномида 14 мг составляла 22 из 111 пациентов (19,8%), и причинами этого были побочные реакции (10,8%), отсутствие эффективности (3,6%) , другие причины (4,5%) и невозможность проведения наблюдения за пациентом (0,9%). Количество пациентов, которым было окончательно прекращено лечение исследуемым препаратом, в группе подкожного введения интерферона бета-1а составляла 30 из 104 пациентов (28,8%), и причинами этого были побочные реакции (21,2%), отсутствие эффективности (1,9%), другие причины (4,8%) и неудовлетворительное соблюдение протокола исследования (1%). По первичной конечной точкой применения терифлуномида в дозе 14 мг / сут не имело преимуществ перед применением бета-1а-интерферона: процент пациентов с неуспеваемостью лечения через 96 недель, рассчитанный методом Каплана-Мейера, составил 41,1% по сравнению с 44,4% ( в группе приема терифлуномида в дозе 14 мг по сравнению с группой приема бета-1а-интерферона, p = 0,5953). и причинами этого были побочные реакции (21,2%), отсутствие эффективности (1,9%), другие причины (4,8%) и неудовлетворительное соблюдение протокола исследования (1%). По первичной конечной точкой применения терифлуномида в дозе 14 мг / сут не имело преимуществ перед применением бета-1а-интерферона: процент пациентов с неуспеваемостью лечения через 96 недель, рассчитанный методом Каплана-Мейера, составил 41,1% по сравнению с 44,4% ( в группе приема терифлуномида в дозе 14 мг по сравнению с группой приема бета-1а-интерферона, p = 0,5953). и причинами этого были побочные реакции (21,2%), отсутствие эффективности (1,9%), другие причины (4,8%) и неудовлетворительное соблюдение протокола исследования (1%). По первичной конечной точкой применения терифлуномида в дозе 14 мг / сут не имело преимуществ перед применением бета-1а-интерферона: процент пациентов с неуспеваемостью лечения через 96 недель, рассчитанный методом Каплана-Мейера, составил 41,1% по сравнению с 44,4% ( в группе приема терифлуномида в дозе 14 мг по сравнению с группой приема бета-1а-интерферона, p = 0,5953).

Педиатрическая популяция.

Европейское агентство по лекарственным средствам освободило производителя от обязательства предоставить результаты исследований применения препарата Обаджиодитям в возрасте от рождения до менее 10 лет для лечения рассеянного склероза (информация по применению препарата детям приведена в разделе «Способ применения и дозы»). Европейское агентство по лекарственным средствам дало производителю отсрочка по обязательства предоставлять результаты исследований применения препарата Обаджио в одной или в нескольких подгруппах педиатрической популяции для лечения рассеянного склероза (информация по применению препарата детям приведена в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Медиана времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови после многократного приема терифлуномида составляет от 1 до 4:00 после применения дозы биодоступность препарата высока (около 100%).

Пища не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику терифлуномида.

На основе средних прогнозируемых фармакокинетических показателей, вычисленных по результатам популяционного фармакокинетического анализа (ПопФК) с использованием данных о здоровых добровольцев и пациентов с РС, равновесная концентрация достигается медленно (примерно в течение 100 дней, 3,5 месяца, до достижения 95% равновесной концентрации) , а рассчитано отношение кумуляции AUC составляет примерно 34.

Распределение.

Терифлуномид значительной степени связывается с белками плазмы крови (> 99%), вероятно, с альбумином, и распределяется преимущественно в плазме. Объем распределения после однократного введения препарата составляет 11 л. Однако этот уровень, скорее всего, является заниженным, поскольку у крыс наблюдался значительный распределение в органы.

Метаболизм

Терифлуномид умеренно метаболизируется и является единственным соединением, обнаруживается в плазме крови. Основным путем биотрансформации терифлуномида является гидролиз; менее значимым путем - окисления. Второстепенные метаболические пути включают окисления, N-ацетилирования и сульфатно конъюгации.

Выведение.

Терифлуномид выводится в желудочно-кишечный тракт преимущественно с желчью в неизмененном виде лекарственного препарата, наиболее вероятно, путем прямой секреции. Терифлуномид является субстратом ефлюксного транспортера ВCRP, что может участвовать в прямой секреции. В течение 21-го дня 60,1% введенной дозы выводится с калом (37,5%) и мочой (22,6%). После процедуры быстрого вывода с использованием колестирамина выводится еще 23,1% (преимущественно с калом). По результатам индивидуального прогноза фармакокинетических показателей с использованием ПопФК модели терифлуномида, у здоровых добровольцев и пациентов с РС медиана терминального периода полувыведения (t 1 / 2z) Составляла примерно 19 дней после многократного приема препарата в дозе 14 мг. После однократного введения общий клиренс терифлуномида составляет 30,5 мл / ч.

Процедура ускоренного вывода: холестирамин и активированный уголь.

Вывод терифлуномида из кровообращения можно ускорить, применив холестирамин или активированный уголь, которые, как считается, блокируют процессы реабсорбции в кишечнике. Концентрации терифлуномида, которые определялись в ходе 11-дневной процедуры ускорения вывода терифлуномида с приемом 8 г колестирамина три раза в сутки, 4 г колестирамина три раза в сутки или 50 г активированного угля дважды в сутки после прекращения лечения терифлуномидом, продемонстрировали эффективность этих режимов для ускорения вывода терифлуномида , которые обеспечивали уменьшение концентрации терифлуномида в плазме крови более чем на 98%; при этом холестирамин действовал быстрее, чем активированный уголь. После отмены терифлуномида и назначения колестирамина в дозе 8 г три раза в сутки концентрации терифлуномида в плазме крови уменьшились на 52% на конец дня 1, на 91% на конец дня 3, на 99, 2% на конец дня 7 и на 99,9% на конец дня 11 Выбор одной из этих трех процедур ускорения выведения препарата определяется переносимостью пациента. Если холестирамин в дозе 8 г три раза в сутки переносится плохо, можно назначить холестирамин в дозе 4 г три раза в сутки. В качестве альтернативы может также использоваться активированный уголь (эти 11 дней не обязательно должны быть последовательными, если нет необходимости в быстром снижении концентрации терифлуномида в плазме крови).

Линейность / нелинейность.

Системная экспозиция после приема терифлуномида в дозах от 7 до 14 мг возрастает пропорционально дозе.

Характеристики в отдельных группах пациентов.

Пациенты мужского / женского пола, пациенты пожилого возраста, педиатрические пациенты. По результатам ПопФК анализа у здоровых добровольцев и пациентов с РС обнаружено несколько индивидуальных факторов вариабельности фармакокинетики препарата: возраст, масса тела, пол, расовая принадлежность и уровне альбумина и билирубина. Однако влияние этих факторов на фармакокинетику препарата остается ограниченным (≤ 31%).

Печеночная недостаточность. Легкое и умеренное нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику терифлуномида. В связи с этим коррекция дозы для пациентов с легкой и умеренным нарушением функции печени не предусмотрена. Однако терифлуномид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной дисфункцией (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Почечная недостаточность. Тяжелое нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику терифлуномида. В связи с этим коррекция дозы для пациентов с легкой, умеренной и тяжелым нарушением функции почек не предусмотрена.

Доклинические данные по безопасности. При многократном пероральном применении терифлуномида мышам, крысам и собакам в течение периода продолжительностью до 3, 6 и 12 месяцев соответственно было установлено, что основными органами-мишенями токсичности препарата были красный костный мозг, лимфоидные органы, полость рта / желудочно-кишечный тракт, репродуктивные органы и поджелудочная железа. Также наблюдались признаки окислительного воздействия на эритроциты. Анемия, уменьшение количества тромбоцитов и эффекты со стороны иммунной системы, включали лейкопения, лимфопения и вторичные инфекции, были связаны с воздействием на красный костный мозг и / или лимфоидные органы. Большинство эффектов является отражением основного механизма действия соединения (ингибирование деления клеток). Животные более чувствительны к фармакологическим и, соответственно, к токсическим эффектам терифлуномида, чем человек.

Терифлуномид мутагенных in vitro или кластогенное in vivo. Кластогеннисть, обнаруженная in vitro, рассматривалась как косвенный эффект, связанный с дисбалансом нуклеотидного пула в результате фармакологических эффектов ингибирования ДГО-ДГ. Второстепенный метаболит ТФМА (4-трифторметиланилин) вызывал мутагенность и кластогеннисть in vitro, но не in vivo.

Признаков канцерогенности препарата у крыс и мышей не обнаружено.

Фертильность у крыс не претерпела изменений, несмотря на нежелательное воздействие терифлуномида на репродуктивные органы самцов, в том числе уменьшение количества сперматозоидов. В потомства самцов крыс, которым терифлуномид вводили к спариванию с интактными самками, не наблюдалось внешних пороков развития. Терифлуномид был эмбриотоксическими у крыс и кроликов при применении в дозах, находящихся в пределах терапевтического диапазона для применения человеку. При введении терифлуномида беременным самкам крыс в течение гестации и во время лактации также наблюдался нежелательное воздействие на потомство. Риск эмбриофетальной токсичности в результате приема терифлуномида отцом ребенка считается низким. Ожидается, что рассчитана плазменная экспозиция у женщин в результате передачи препарата через семья пациента, получающего лечение препаратом, будет в 100 раз ниже,

Показания

препарат Обаджио показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим-ремитирующим рассеянным склерозом (РС) (в разделе «Фармакологические» приведена важная информация о популяции пациентов, для которой была определена эффективность лечения).

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав».

Тяжелое нарушение функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Беременность. Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения терифлуномидом и после его окончания, пока уровень препарата в плазме крови остается выше 0,02 мг / л (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Необходимо исключить беременность до начала лечения (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Период кормления грудью (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Тяжелые иммунодефицитные состояния, например синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Значимые нарушения функции красного костного мозга или значимая анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения.

Тяжелая активная инфекция, до выздоровления (см. Раздел «Особенности применения»).

Тяжелое нарушение функции почек, что требует диализа, поскольку опыт клинического применения препарата при таких обстоятельствах пока недостаточен.

Тяжелая гипопротеинемия, например, при нефротическом синдроме.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Обусловлен фармакокинетическим взаимодействием влияние других веществ на терифлуномид.

Основным путем биотрансформации терифлуномида является гидролиз, менее значимым путем - окисления.

Мощные индукторы цитохрома Р450 (CYP) и транспортеров. При одновременном многократном введении (600 мг один раз в сутки в течение 22 дней) рифампицина (индуктор CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), что также является индуктором ефлюксних транспортеров Р-гликопротеина [P-gp] и белка резистентности рака молочной железы [ breast cancer resistant protein, BCRP], и применении терифлуномида (однократный прием в дозе 70 мг) наблюдалось уменьшение экспозиции терифлуномида примерно на 40%. Рифампицин и другие известные мощные индукторы CYP и транспортеров, такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и зверобой, необходимо с осторожностью использовать при лечении терифлуномидом.

Холестирамин или активированный уголь. Рекомендуется, чтобы пациентам, получающим терифлуномид, не предназначалась холестирамин или активированный уголь, поскольку это приводит к быстрому и существенному снижению концентрации терифлуномида в плазме крови, за исключением случаев, когда ускоренное выведение препарата из организма является желательным. Считается, что механизм этого эффекта обусловлен прекращением печеночной рециркуляции терифлуномида и / или желудочно-кишечным диализом терифлуномида.

Обусловлен фармакокинетическим взаимодействием влияние терифлуномида на другие вещества.

Влияние терифлуномида на субстраты CYP2C8: репаглинид. После многократного приема терифлуномида наблюдалось увеличение средних уровней C max и AUC репаглинида (в 1,7 и 2,4 раза соответственно), что свидетельствует о ингибирующее влияние терифлуномида на CYP2C8 in vivo. В связи с этим лекарственные средства, метаболизм которых опосредуется ферментом CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, необходимо применять с осторожностью при лечении терифлуномидом.

Влияние терифлуномида на пероральные контрацептивы: 0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела. После многократного приема терифлуномида наблюдался рост средних значений C max и AUC 0-24 этинилэстрадиола (в 1,58 и 1,54 раза соответственно) и C max и AUC 0-24 левоноргестрела (в 1,33 и 1,41 раза соответственно). Хотя нежелательного влияния этого взаимодействия с терифлуномидом на эффективность пероральных контрацептивов не ожидается, его следует учитывать при выборе перорального контрацептива или подборе его дозы при применении в комбинации с терифлуномидом.

Влияние терифлуномида на субстрат CYP1A2: кофеин. После многократного приема терифлуномида наблюдалось снижение средних значений C max и AUC кофеина (субстрата CYP1A2) на 18% и 55% соответственно, что свидетельствует о том, что терифлуномид может быть слабым индуктором CYP1A2 in vivo. В связи с этим лекарственные средства, метаболизм которых опосредуется ферментом CYP1A2 (такие как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин), следует применять с осторожностью при лечении терифлуномидом, поскольку он может вызвать снижение эффективности этих препаратов.

Влияние терифлуномида на варфарин. После многократного приема терифлуномида не наблюдалось влияния на фармакокинетику S-варфарина, что свидетельствует о том, что терифлуномид не является ни ингибитором, ни индуктором CYP2C9. Однако при одновременном применении терифлуномида и варфарина отмечалось снижение максимального международного нормализованного отношения (МНО) на 25% по сравнению с таковым на фоне монотерапии варфарином. В связи с этим при одновременном приеме варфарина с терифлуномидом рекомендуется тщательный контроль и мониторинг МНО.

Влияние терифлуномида на субстраты транспортера органических анионов 3 (OAT3). После многократного приема терифлуномида наблюдалось увеличение средних уровней C max и AUC цефаклору (в 1,43 и 1,54 раза соответственно), что свидетельствует о ингибирующее влияние терифлуномида на OAT3 in vivo. В связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном назначении терифлуномида и субстратов OAT3, как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циме