Інструкція до препарату Наропін 10 мг/мл ампули 10 мл №5

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування  лікарського засобу

НАРОПІН

(NAROPIN^®)

• Склад
• Лікарська форма
• Фармакотерапевтична група
• Фармакологічні властивості
• Клінічні характеристики
• Показання
• Протипоказання
• Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
• Особливості застосування
• Застосування у період вагітності або годування груддю
• Таблиця Дорослі та діти віком від років
• Таблиця Діти віком до років
• Концентрація
• Мгмл
• Обєм
• Млкг
• Доза
• Мгкг
• Каудальна блокада у дітей віком
• Років
• Тривала епідуральна інфузія
• Блокада периферичних нервів
• Передозування
• Побічні реакції
• Таблиця Побічні реакції під час периневрального та епідурального введення препарату
• Система органів
• Частота
• Небажаний ефект
• Термін придатності
• Умови зберігання
• Концентрація препарату Наропін мгмл
• Додатковий препарат
• Концентрація
• Несумісність
• Упаковка
• Категорія відпуску
• Виробник
• Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Склад:

діюча речовина: ропівакаїн; 1 мл розчину містить ропівакаїну гідрохлориду моногідрату що відповідає ропівакаїну гідрохлориду 2 мг або 7 5 мг або 10 мг;

допоміжні речовини: натрію хлорид 2М розчин натрію гідроксиду та/або 2М розчин хлористоводневої кислоти вода для ін’єкцій.

Лікарська форма.  Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група. Місцевоанестезуючий засіб.

Код АТХ N01B B09.

Фармакологічні  властивості.

Фармакодинаміка.

Наропін містить ропівакаїн чистий енантіомер який є місцевим анестетиком амідного типу. Ропівакаїн оборотним чином блокує провідність імпульсів по нервових волокнах пригнічуючи транспортування іонів натрію через нервові мембрани. Подібні ефекти також можуть спостерігатися на збуджувальних мембранах мозку та міокарда.

Ропівакаїн має анестезуючий та аналгетичний ефекти. При застосуванні високих доз досягається хірургічна анестезія тоді як нижчі дози призводять до сенсорної блокади (аналгезії) що супроводжується обмеженою та непрогресуючою моторною блокадою. Тривалість та інтенсивність блокади ропівакаїном не покращується при додаванні адреналіну.

Фармакодинамічні ефекти

Ропівакаїн в умовах in vitro мав менший негативний інотропний ефект ніж левобупівакаїн та бупівакаїн.

Визначення впливу на серцеву діяльність проведене in vivo у кількох дослідженнях на тваринах показало що ропівакаїн має нижчу токсичність щодо серцевої діяльності ніж бупівакаїн. Ця різниця була як якісною так і кількісною.

Ропівакаїн викликає менше розширення комплексу QRS ніж бупівакаїн а зміни виникають при більших дозах ропівакаїну та левобупівакаїну ніж бупівакаїну.

Прямі серцево-судинні ефекти місцевих анестетиків включають уповільнену провідність негативний інотропізм та зрештою аритмію і зупинку серця.

Після застосування ропівакаїну здорові добровольці які отримували внутрішньовенні інфузії продемонстрували значно менший потенціал токсичності з боку центральної нервової системи та серцево-судинної токсичності ніж після застосування бупівакаїну. Симптоми з боку ЦНС є подібними у цих препаратів проте при застосуванні бупівакаїну вони виникають при нижчих дозах та концентраціях у плазмі крові а також мають більшу тривалість.

Непрямі серцево-судинні ефекти (артеріальна гіпотензія брадикардія) можуть розвинутися після епідуральної блокади залежно від ступеня супутньої симпатичної блокади що однак менш виражено у дітей.

При потраплянні в кровообіг великої кількості препарату швидко розвиваються симптоми з боку центральної нервової та серцево-судинної системи.

Фармакокінетика.

Ропівакаїн має хіральний центр та доступний в якості чистого S-(-)-енантіомера. Ропівакаїн є високо розчинною у ліпідах сполукою. Величина рКа ропівакаїну становить  8 1   а  коефіцієнт  розподілу  - 141   (25 °С n-октанол/фосфатний  буфер  при

рН 7 4). Усі метаболіти мають місцевий анестезуючий ефект але проявляють значно нижчу активність і мають коротшу тривалість дії ніж ропівакаїн.

Абсорбція

Концентрація ропівакаїну у плазмі крові залежить від дози препарату типу блокади та васкуляризації у місці ін’єкції. Ропівакаїн демонструє лінійну фармакокінетику тобто максимальні концентрації у плазмі крові є пропорційними  до дози препарату.

Ропівакаїн демонструє повну та двофазну абсорбцію з епідурального простору; період напіввиведення для двох фаз становить приблизно 14 хвилин та 4 години відповідно. Повільна абсорбція є фактором що обмежує швидкість виведення ропівакаїну та пояснює чому термінальний період напіввиведення після епідурального застосування є більшим ніж після внутрішньовенного введення препарату.

Розподіл

Ропівакаїн зв’язується у плазмі крові переважно з α₁-кислими глікопротеїнами; незв’язана фракція становить приблизно 6 %. Після внутрішньовенного введення об’єм розподілу ропівакаїну у рівноважному стані становить 47 літрів. Після тривалої епідуральної інфузії спостерігалося збільшення загальної концентрації ропівакаїну та РРХ у плазмі крові що залежало від післяопераційного збільшення рівнів α₁-кислого глікопротеїну. Збільшення концентрації незв’язаного фармакологічно активного ропівакаїну у плазмі крові було значно меншим ніж збільшення концентрації загального ропівакаїну у плазмі крові. Середня концентрація незв’язаного РРХ була приблизно у 7-9 разів вищою ніж середня концентрація незв’язаного ропівакаїну після тривалої епідуральної інфузії тривалістю до 72 годин включно.

Ропівакаїн легко проникає через плаценту і по відношенню до незв’язаного ропівакаїну між матір’ю і плодом досягається рівноважний стан. Ступінь зв’язування з білками плазми крові у плода менший ніж у матері що призводить до зниження загальної концентрації препарату у плазмі крові у плода.

Метаболізм

Ропівакаїн метаболізується у печінці переважно шляхом ароматичного гідроксилювання до 3-гідрокси-ропівакаїну (каталізується з участю цитохрому CYP1A2) та шляхом N-дезалкілювання до РРХ (каталізується з участю цитохрому CYP3A4). РРХ є активним метаболітом. Поріг токсичних для ЦНС плазмових концентрацій незв’язаного РРХ у щурів є приблизно у 12 разів вищим ніж такий поріг для незв’язаного ропівакаїну. РРХ є метаболітом що має невелике значення після застосування одноразових доз препарату проте після тривалої епідуральної інфузії він є основним метаболітом.

Виведення

Метаболіти виводяться з сечею. Лише приблизно 1 % одноразової дози ропівакаїну виводиться у незміненому стані як ропівакаїн. Середнє значення загального плазмового кліренсу ропівакаїну становить близько 440 мл/хв кліренс незв’язаного ропівакаїну –

8 л/хв а нирковий кліренс – 1 мл/хв. Термінальний період напіввиведення становить 1 8 години після внутрішньовенного введення препарату а коефіцієнт проміжної печінкової екстракції становить приблизно 0 4.

Порушена функція нирок незначним чином впливає або не впливає на фармакокінетику ропівакаїну. Нирковий кліренс РРХ має значний зв’язок з кліренсом креатиніну. Відсутність кореляційного зв’язку між експозиціями загальної сполуки та її незв’язаної фракції що виражається у вигляді AUC і кліренс креатиніну вказують на те що загальний кліренс РРХ включає на додаток до екскреції через нирки нениркове виведення. Деякі пацієнти з порушеною нирковою функцією можуть проявляти підвищений рівень експозиції до РРХ у результаті низького нениркового кліренсу. Оскільки токсичний вплив на ЦНС нижчий для РРХ порівнянно з ропівакаїном клінічні наслідки такого впливу при проведенні короткострокового лікування розглядаються як незначні.

Застосування у педіатричній практиці

Фармакокінетика ропівакаїну базується на аналізі даних для об’єднаної популяції групи пацієнтів які були отримані у ході проведення шести досліджень що включили у себе 192 дитини віком від 0 до 12 років.

У перші роки життя кліренс незв’язаного ропівакаїну та РРХ залежить від маси тіла та віку дитини. Вплив віку інтерпретується з урахуванням дозрівання печінкової функції; кліренс   нормалізований   відповідно  до  маси  тіла   досягає  максимуму приблизно в

1-3 роки. Кліренс незв’язаного ропівакаїну збільшується з 2 4 л/год/кг у новонароджених і з 3 6 л/год/кг у  немовлят  віком  1  місяць  відповідно  до  приблизно

8-16 л/год/кг для дітей віком від 6 місяців.

Крім того об’єм розподілу незв’язаного ропівакаїну нормалізований за масою тіла збільшується з віком і досягає максимуму у віці 2 роки. Об’єм розподілу незв’язаного ропівакаїну збільшується з 22 л/кг у новонароджених і з 26 л/кг в одномісячних немовлят відповідно до 42-66 л/кг у немовлят віком від 6 місяців.

Період напіввиведення ропівакаїну довший – 5-6 годин у новонароджених і одномісячних немовлят в порівнянні з 3 годинами у дітей старшого віку.

Період  напіввиведення  РРХ  ще   більший  –  близько  43  годин  у  новонароджених   і

26 годин у одномісячних немовлят  порівняно з 15 годинами у дітей старшого віку.

Залежно від недорозвиненості функції печінки системна експозиція вище у новонароджених і трохи вище у немовлят віком 1-6 місяців у порівнянні з дітьми старшого віку. Рекомендації щодо дозування препарату для проведення тривалої епідуральної інфузії частково компенсуватимуть цю різницю.

Клінічні характеристики.

Показання.

Наропін 7 5 мг/мл та 10 мг/мл

●Для дорослих і дітей віком від 12 років для анестезії при хірургічних втручаннях:

- епідуральна анестезія при хірургічних втручаннях включаючи кесарів розтин;

- блокада великих нервів;

- блокада периферичних нервів.

Наропін 2 мг/мл

● Для дорослих і дітей віком від 12 років для купірування гострого болю:

- тривала епідуральна інфузія або періодичні болюсні ін’єкції для усунення післяопераційного болю або для знеболювання  пологів;

- блокада периферичних нервів;

- тривала блокада периферичних нервів шляхом тривалої інфузії або періодичних болюсних ін’єкцій наприклад для усунення післяопераційного болю.

● Для немовлят віком від 1 року та дітей віком до 12 років для купірування гострого болю (під час та після хірургічного втручання):

- периферична блокада при одноразовому введенні препарату

● для новонароджених немовлят віком від 1 року та дітей віком до 12 років для каудальної епідуральної блокади (під час та після хірургічного втручання):

- тривала епідуральна інфузія.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до ропівакаїну або будь-якої з допоміжних речовин.

Підвищена чутливість до місцевих анестетиків амідного типу.

Загальні протипоказання пов’язані з епідуральною або реґіонарною анестезією незалежно від того який місцевий анестетик застосовується.

Внутрішньовенна регіонарна анестезія.

Парацервікальна анестезія в акушерстві.

Епідуральна анестезія у пацієнтів з гіповолемією.

Взаємодія з  іншими  лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ропівакаїн з обережністю застосувати разом з лікарськими засобами що за структурою схожі з місцевими анестетиками тобто антиаритмічними засобами ІВ класу такими як лідокаїн і мексилетин оскільки їхні токсичні ефекти є адитивними. Одночасне застосування препарату Наропін із загальними анестетиками або опіоїдами може посилювати несприятливі ефекти один одного.

Специфічні дослідження взаємодій між місцевими анестетиками та антиаритмічними засобами ІІІ класу (наприклад аміодароном) не проводилися проте у такому випадку рекомендується проявляти обережність.

Цитохром P450 (CYP) lA2 бере участь в утворенні 3-гідрокси-ропівакаїну основного метаболіту. В умовах in vivo плазмовий кліренс ропівакаїну знижувався на величину до 77 % включно при його застосуванні одночасно з флувоксаміном селективним та сильнодіючим інгібітором CYP1А2. Таким чином одночасне застосування сильнодіючих інгібіторів CYP1А2 таких як флувоксамін та еноксацин з даним препаратом може спричинити метаболічну взаємодію що у результаті призводить до підвищення концентрації ропівакаїну у плазмі крові. Отже слід уникати тривалого застосування ропівакаїну у пацієнтів яких одночасно лікують сильнодіючими інгібіторами CYP1А2.

В умовах in vivo плазмовий кліренс ропівакаїну знижувався на 15 % при його застосуванні одночасно з кетоконазолом селективним та сильнодіючим інгібітором CYP3A4. Проте пригнічення цього ізоферменту імовірно не має клінічного значення.

В умовах in vitro ропівакаїн є конкурентним інгібітором CYP2D6 але не схоже що він пригнічує цей ізофермент при застосуванні препарату у концентраціях що були досягнуті у плазмі крові в клінічних умовах.

Особливості  застосування.

Регіонарна анестезія завжди повинна проводитись досвідченим персоналом в належним чином обладнаному приміщенні. Обладнання та препарати необхідні для проведення моніторингу та невідкладних реанімаційних заходів повинні бути оперативно доступними.

Пацієнти яким проводять блокади плечового нервового сплетіння мають бути в оптимальному стані; перед проведенням блокади пацієнту слід встановити внутрішньовенний катетер. Відповідальний лікар повинен вжити необхідні заходи обережності щоб уникнути внутрішньосудинного введення препарату і мати відповідну підготовку та бути ознайомленим з діагностикою та лікуванням небажаних ефектів системної токсичності та інших ускладнень. Одним з таких ускладнень є випадкове введення препарату в субарахноїдальний простір що може призвести до розвитку високого ступеня спінальної блокади з апное та артеріальною гіпотензією. Розвиток судом найчастіше має місце після проведення блокади плечового нервового сплетіння та епідуральної блокади що може бути результатом або випадкового внутрішньосудинного введення препарату або результатом швидкого всмоктування препарату з місця ін’єкції.

Застосування надмірної дози препарату яку вводять у субарахноїдальний простір може призвести до загальної спінальної блокади.

Обережність вимагається з метою запобігання ін’єкцій препарату у запалені ділянки.

При введенні препарату Наропін шляхом внутрішньосуглобової ін’єкції рекомендується бути обережними у випадку підозри на нещодавню обширну внутрішньосуглобову травму або при наявності обширних відкритих поверхонь у суглобі утворених під час хірургічних процедур оскільки це може прискорити абсорбцію та призвести до появи підвищених концентрацій препарату у плазмі крові.

Вплив на серцево-судинну систему

Пацієнти яких лікують антиаритмічними лікарськими засобами III класу (наприклад аміодароном) мають перебувати під ретельним наглядом. Крім того слід враховувати необхідність ЕКГ-моніторингу у таких пацієнтів через можливість адитивних ефектів з боку серця.

Існують рідкісні повідомлення про випадки зупинки серця під час застосування препарату Наропін для епідуральної анестезії або блокади периферичних нервів особливо після ненавмисного випадкового внутрішньосудинного введення препарату у пацієнтів літнього віку та у пацієнтів з супутнім захворюванням серця. У деяких випадках реанімація була ускладненою. У випадку зупинки серця можуть бути необхідні тривалі реанімаційні заходи для досягнення позитивного результату.

Блокади у ділянці голови та шиї

Певні процедури з місцевими анестетиками такі як ін’єкції в ділянки голови та шиї можуть бути пов’язані з підвищеною частотою серйозних небажаних реакцій незалежно від типу застосованого місцевого анестетика.

Великі блокади периферичних нервів

Великі блокади периферичних нервів можуть потребувати застосування великих об’ємів місцевого анестетика на сильно васкуляризованих ділянках які часто приховують крупні судини де існує підвищений ризик внутрішньосудинної ін’єкції та/або швидкої системної абсорбції що може призвести до появи високих концентрацій у плазмі крові.

Підвищена чутливість

Слід прийняти до уваги можливість розвитку перехресної підвищеної чутливості при застосуванні препарату з іншими місцевими анестетиками амідного типу.

Гіповолемія

У пацієнтів з гіповолемією під час проведення епідуральної анестезії незалежно від типу застосованого місцевого анестетика з будь-якої причини може розвинутися раптова і тяжка артеріальна гіпотензія.

Пацієнти з ослабленим загальним станом здоров’я

Пацієнти з ослабленим загальним станом здоров’я через  літній вік та через наявність  таких компрометуючих факторів як часткова або повна блокада провідності серця прогресуючі захворювання печінки або тяжкі порушення функції нирок вимагають особливої уваги хоча реґіонарна анестезія часто показана таким пацієнтам.

Пацієнти з порушеннями функції печінки та нирок

Ропівакаїн метаболізується у печінці тому препарат слід з обережністю застосовувати пацієнтам з тяжкими захворюваннями печінки; через уповільнене виведення препарату з організму може знадобитися зниження повторних доз. Зазвичай немає потреби у зміні дози для пацієнтів з порушенням функції нирок якщо препарат застосовується для одноразового введення дози або короткотривалого лікування.

Ацидоз та знижені концентрації протеїнів плазми крові що часто спостерігаються у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю можуть підвищувати ризик розвитку системної токсичності.

Цей ризик слід також брати до уваги у пацієнтів з недостатнім харчуванням та у пацієнтів яких лікували від гіповолемічного шоку.

Гостра порфірія

Розчин препарату Наропін для ін’єкцій та інфузій може  провокувати  розвиток порфірії тому його слід призначати пацієнтам з гострою порфірією тільки у випадку відсутності безпечного альтернативного варіанту.

Хондроліз

Після випуску препарату у продаж з’явилися повідомлення про розвиток хондролізу у пацієнтів які отримали тривалу інфузію препарату при проведенні внутрішньосуглобової місцевої анестезії. У більшості випадків повідомлялося про розвиток хондролізу із залученням плечового суглоба. Через наявність певної кількості сприяючих  причин та суперечливих наукових даних про механізм дії ропівакаїну причинно-наслідковий зв’язок встановлений не був. Тривала внутрішньосуглобова інфузія не є затвердженим показанням для застосування препарату Наропін.

Допоміжні речовини із визначеною дією/ефектом

Цей лікарський засіб містить не більше 3 7 мг натрію на мл. Це слід прийняти до уваги  пацієнтам які знаходяться на дієті під час якої контролюються рівні натрію.

Тривале застосування препарату

Слід уникати тривалого застосування ропівакаїну  пацієнтам яких лікували сильнодіючими інгібіторами CYP1А2 такими як флувоксамін та еноксацин.

Діти

У зв'язку з незрілістю певних органів і функцій новонароджені можуть потребувати особливої уваги. Великі коливання концентацій ропівакаїну у плазмі крові що спостерігалися під час проведення клінічних досліджень у новонароджених дозволяють припустити що у цій віковій групі може мати місце підвищений ризик розвитку системної токсичності особливо під час тривалої епідуральної інфузії. Рекомендовані дози препарату для новонароджених базуються на обмежених клінічних даних. У новонароджених через уповільнене виведення препарату з організму під час застосування ропівакаїну необхідним є регулярний моніторинг через можливість розвитку системної токсичності (наприклад шляхом контролю ознак токсичного впливу на ЦНС показників ЕКГ контролю насиченості периферійним киснем) та місцевої нейротоксичності (наприклад тривалий період відновлення) який слід подовжити після закінчення інфузії.

Випадки застосування більш високих концентрацій (більше 5 мг/мл) препарату у дітей не були зареєстровані.

Безпека та ефективність застосування ропівакаїну у дозах 7 5 мг/мл і 10 мг/мл  дітям віком до 12 років не встановлені.

Безпека та ефективність застосування ропівакаїну у дозі 2 мг/мл для проведення регіонарної блокади  дітям віком < 12 років не встановлені.

Безпека та ефективність застосування ропівакаїну у дозах 2 мг/мл  для проведення блокади периферичних нервів  немовлятам віком < 1 року не встановлені.

Застосування у період вагітності  або  годування груддю.

Вагітність

Крім даних про епідуральне введення препарату при застосуванні в акушерській практиці достатніх даних щодо застосування препарату вагітним жінкам немає. Дані отримані у ході проведення досліджень на тваринах не вказують на прямий або опосередкований шкідливий ефект по відношенню до вагітності ембріонального/внутрішньоутробного розвитку пологів або післяпологового розвитку.

Повідомлення щодо  спінального введення препарату під час кесаревого розтину не були зареєстровані.

Годування груддю. На даний час залишається невідомим чи проникає ропівакаїн у грудне молоко.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або    іншими механізмами. Будь-які дані відсутні. Залежно від дози місцеві анестетики можуть чинити незначний вплив на психічні функції та координацію навіть при відсутності явного токсичного впливу на ЦНС а також можуть тимчасово погіршити рухову активність та пильність.

Спосіб застосування та дози.

Наропін  вводять лише лікарі які мають досвід проведення анестезії або молодший медичний персонал під їх наглядом. Для досягнення достатнього ступеня анестезії необхідно застосовувати мінімально можливі дози препарату.

Перед початком лікування необхідно провести пробу на індивідуальну чутливість.

Дорослі та діти віком від 12 років

Нижче наводяться рекомендовані дози препарату; дозування слід коригувати відповідно до ступеня блокади та загального стану пацієнта.

Анестезія при хірургічних втручаннях зазвичай потребує високих доз та більш вищих концентрацій ніж знеболювання з метою купірування гострого болю для якого зазвичай рекомендується концентрація 2 мг/мл. Проте для внутрішньосуглобових ін’єкцій рекомендується концентрація 7 5 мг/мл.

Таблиця 1. Дорослі та діти віком від 12 років

Дози наведені у таблиці необхідні для забезпечення клінічно прийнятної блокади; їх слід розглядати як рекомендовані дози для дорослих.

Існують значні індивідуальні коливання щодо часу початку та тривалості ефекту.

¹⁾ Дозу для блокади нервового сплетіння слід коригувати залежно від місця введення препарату та стану пацієнта. При міждрабинчастій блокаді та блокадах надключичного плечового нервового сплетіння може спостерігатися підвищена частота серйозних небажаних реакцій незалежно від типу застосованого місцевого анестетика.

²⁾ При введенні додаткової дози ропівакаїну за допомогою будь-якої іншої методики одному  і тому ж пацієнту не слід перевищувати сумарної дози 225 мг.

³⁾ Після виходу препарату на ринок з’явилися повідомлення про розвиток хондролізу  у пацієнтів які отримували тривалу інфузію для проведення внутрішньосуглобової місцевої анестезії. Тривала внутрішньосуглобова інфузія не є затвердженим показанням для застосування препарату.

Важливо дотримуватися особливої обережності для попередження випадкових внутрішньосудинних ін’єкцій. До та під час ін’єкції загальної дози рекомендується ретельно проводити аспіраційну пробу. Загальну дозу слід вводити повільно зі швидкістю 25-50 мг/хв або окремими дозами постійно стежачи за станом пацієнта. При епідуральному введенні рекомендується ввести тестову дозу 3-5 мл ксилокаїну адреналіну. Випадкове внутрішньосудинне введення може спричинити наприклад короткотривале збільшення частоти серцевих скорочень а випадкове інтратекальне введення може спричинити появу ознак спінальної блокади. При виникненні симптомів інтоксикації ведення препарату слід негайно припинити.

При проведенні епідуральної блокади при хірургічних втручаннях застосовувати одноразові дози до 250 мг ропівакаїну які добре переносяться.

При блокаді плечового нервового сплетіння шляхом введення 40 мл препарату Наропін з концентрацією 7 5 мг/мл максимальні концентрації ропівакаїну у деяких пацієнтів можуть наближатися до рівня при якому описувалися легкі симптоми токсичного впливу препарату на ЦНС. Тому не рекомендується застосовувати дози що перевищують 40 мл препарату Наропін з концентрацією 7 5 мг/мл (300 мг ропівакаїну).

При проведенні тривалої інфузії або повторних болюсних ін’єкцій слід враховувати ризик виникнення токсичних концентрацій у плазмі крові або ушкодження місцевого нерва. Сумарні дози до 675 мг ропівакаїну що вводили протягом 24 годин добре переносилися дорослими пацієнтами під час анестезії при хірургічних втручаннях та при купіруванні післяопераційного болю. Добра переносимість також спостерігалася у дорослих при тривалих епідуральних інфузіях що проводили після хірургічного втручання протягом 72 годин зі швидкістю інфузії до 28 мг/годину. В обмеженої кількості пацієнтів введення більш високих доз препарату (до 800 мг/добу) супроводжувалося появою відносно невеликої кількості небажаних реакцій.

Купірування післяопераційного болю: блокаду проводити перед хірургічним втручанням шляхом введення препарату Наропін 10 мг/мл або 7 5 мг/мл або після хірургічного втручання шляхом епідурального болюсного введення препарату Наропін 7 5 мг/мл. Аналгезію підтримувати епідуральною інфузією препарату Наропін 2 мг/мл. Клінічні дослідження продемонстрували що інфузія зі швидкістю 6-14 мл (12-28 мг) на годину зазвичай забезпечує задовільну анестезію при помірному та сильному післяопераційному болю причому у більшості випадків спостерігається лише слабкий та непрогресуючий моторний блок. Максимальна тривалість епідуральної блокади становить 3 дні. Тим не менше слід проводити ретельний моніторинг щодо знеболювальної дії препарату для того щоб видалити катетер як тільки больовий стан дозволить це. Ця методика дозволяє значною мірою зменшити потребу у додатковому застосуванні опіоїдних аналгетиків.

Також проводилися клінічні дослідження в яких Наропін у дозі 2 мг/мл застосовували окремо або у поєднанні з фентанілом (1-4 мкг/мл) протягом 72 годин у вигляді епідуральної    інфузії    для   післяопераційного   знеболювання.   Наропін   2    мг/мл

(6-14 мг/год) забезпечував адекватне знеболювання у більшості пацієнтів. Комбінація препарату Наропін з фентанілом забезпечувала краще знеболювання однак спричиняла виникнення опіоїдних небажаних ефектів.

При  кесаревому  розтині  епідуральне  застосування  ропівакаїну  у концентрації понад

7 5 мг/мл або спінальне застосування не задокументовано.

При проведенні довготривалої блокади периферичних нервів шляхом тривалої інфузії або повторних ін’єкцій слід враховувати ризик досягнення токсичної концентрації препарату у плазмі крові або спричинення місцевого неврологічного ушкодження. У клінічних дослідженнях блокада стегнового нерва перед хірургічним втручанням досягалася шляхом введення 300 мг препарату Наропін з концентрацією 7 5 мг/мл а міждрабинчаста блокада – шляхом введення 225 мг препарату Наропін з концентрацією 7 5 мг/мл. Далі аналгезію підтримували введенням препарату Наропін у дозі 2 мг/мл. Швидкість інфузій або періодичні ін’єкції по 10-20 мг на годину протягом 48 годин забезпечували достатню аналгезію та добре переносилися.

Діти віком до 12 років

Таблиця 2. Діти віком до 12 років

а) Для торакальних епідуральних блокад рекомендуються дози нижньої межі інтервалу дозування тоді як для поперекової або каудальної епідуральної блокади рекомендуються дози верхньої межі інтервалу дозування.

b) Рекомендується для поперекових епідуральних блокад.

При застосуванні препарату у дітей дози наведені у таблиці слід розглядати  як рекомендації. Існують випадки індивідуальних варіацій. Дітям із надмірною масою тіла часто потребується поступове зниження дози що розраховується за ідеальною масою тіла. Об’єм препарату для проведення каудальної епідуральної блокади при одноразовому введенні препарату та об’єм препарату для проведення епідуральної блокади при введенні болюсних доз препарату не повинен перевищувати 25 мл для будь-якого пацієнта.

Застосування ропівакаїну у дозах 7 5 і 10 мг/мл дітям може призвести до системного токсичного впливу та токсичного впливу препарату на центральну нервову систему. Таким чином для застосування таким пацієнтам більш прийнятним є найнижчий  рівень концентрацій препарату (2 мг/мл).

Вказівки щодо доз препарату для проведення периферичної блокади у немовлят і дітей являють собою методологічну основу щодо застосування препарату дітям без серйозних захворювань. Щодо дітей із серйозними захворювання рекомендовано застосування  низчих доз препарату та проведення ретельного моніторингу.

Застосування ропівакаїну  недоношеним дітям не було задокументовано.

Важливо дотримуватися більшої обережності для попередження випадкових внутрішньосудинних ін’єкцій. До та під час ін’єкції загальної дози рекомендується ретельно проводити аспіраційну пробу. Під час введення препарату слід уважно спостерігати за життєво важливими функціями пацієнта. При виникненні ознак токсичного впливу ведення препарату слід негайно припинити.

При застосуванні розрахункових доз рекомендується фракціонування загальної дози незалежно від шляху введення препарату.

Каудальна епідуральна ін’єкція ропівакаїну у дозі 2 мг/мл забезпечує адекватне післяопераційне  знеболювання  нижче  рівня   Т12  у  більшості  пацієнтів   коли   доза

2 мг/кг застосовується в об’ємі 1 мл/кг. Об’єм каудальної епідуральної ін’єкції може бути скоригований щоб досягти контролю за поширенням сенсорної блокади. Дози препарату до 3 мг/кг включно при концентрації ропівакаїну 3 мг/мл безпечно застосовували дітям  віком від 4 років.

Досвід застосування каудальних блокад  дітям з масою тіла понад 25 кг обмежений.

Діти. Препарат застосовується у педіатричній практиці.

Передозування.

Токсичність

Після випадкових внутрішньосудинних ін’єкцій при проведенні блокад плечового нервового сплетіння та інших периферичних блокад спостерігалися випадки судом.

Після спінального застосування не очікується розвитку системної токсичності оскільки в цьому випадку застосовується низька доза препарату. Інтратекальне застосування дуже високої дози препарату може призвести до тотальної спінальної блокади що у свою чергу призведе до пригнічення діяльності серцево-судинної системи та розвитку дихальної недостатності.

Симптоми

Системні токсичні реакції головним чином стосуються центральної нервової системи та серцево-судинної системи. Поява таких реакцій зумовлена високою концентрацією в крові місцевих анестетиків яка може бути зумовлена випадковим внутрішньосудинним введенням препарату передозуванням або винятково швидкою абсорбцією з сильно васкуляризованих ділянок.

Симптоми з боку ЦНС є схожими для всіх місцевих анестетиків амідного типу тоді як симптоми з боку серця більшою мірою залежать від типу препарату як кількісно так і якісно.

Випадкові внутрішньосудинні ін’єкції місцевих анестетиків можуть спричинити негайні (від кількох секунд до кількох хвилин) системні токсичні реакції. У випадку передозування системна токсичність проявляється пізніше (через 15-60 хвилин після ін’єкції) через повільніше збільшення концентрації місцевого анестетика в крові.

Лікування

При виникненні ознак гострої системної токсичності застосування місцевих анестетиків слід негайно припинити а лікування має бути спрямовано на швидке припинення симптомів з боку ЦНС (судом та пригнічення ЦНС) з метою підтримання оксигенації та кровообігу. Завжди слід забезпечувати подання кисню та у разі потреби проводити штучну вентиляцію легенів. Якщо судоми не припиняються спонтанно через 15-20 секунд пацієнту слід ввести внутрішньовенно тіопентал натрію у дозі 1-3 мг/кг для забезпечення у разі можливості належної вентиляції легенів або ввести внутрішньовенно діазепам 0 1 мг/кг (діє значно повільніше). Тривалі судоми загрожують диханню пацієнта та оксигенації. Ін’єкція міорелаксанту (наприклад суксаметонію у дозі 1 мг/кг) створює сприятливіші умови для забезпечення вентиляції легенів пацієнта та оксигенації проте потребує досвіду проведення трахеальної інтубації та проведення штучної вентиляції легень.

При зупинці кровообігу негайно слід розпочати заходи з проведення серцево-легеневої реанімації. Підтримання належного рівня оксигенації вентиляції легень і кровообігу а також лікування ацидозу мають життєво важливе значення.

При пригніченні серцевої функції (падіння артеріального тиску/брадикардії) слід розглянути питання про призначення відповідного лікування з внутрішньовенним введенням рідини вазопресорного засобу (наприклад внутрішньовенне введення ефедрину у дозі 5-10 мг яке можна повторити через 2-3 хвилини) та/або інотропів.

При зупинці серця досягнення позитивного результату може потребувати тривалих реанімаційних заходів.

При лікуванні симптомів токсичності у дітей слід застосовувати дози що відповідають їхньому віку та масі тіла.

Побічні реакції.

Профіль побічних ефектів препарату Наропін подібний до профілю побічних ефектів інших тривалодіючих місцевих анестетиків амідного типу. У ході проведення клінічних досліджень була зареєстрована велика кількість симптомів які можуть розвинутися незалежно від типу застосованого місцевого анестетика а також часто представляти собою фізіологічні ефекти що з’явилися у результаті  блокади нервів та розвитку клінічної ситуації. Побічні ефекти спричинені застосуванням  лікарського засобу важко відрізнити від фізіологічних ефектів спричинених блокадою нервів та симпатичною блокадою а також явищ спричинених безпосередньо під час пункції голкою (наприклад спінальна гематома головний біль що з’явився після пункції дурального простору менінгіт і епідуральний абсцес). Багато з найчастіше  повідомлюваних небажаних реакцій таких як нудота блювання і артеріальна гіпотензія зустрічаються дуже часто під час анестезії та хіріргічних втручань і ці небажані реакції що з’явилися у результаті розвитку клінічної ситуації неможливо відрізнити від небажаних реакцій що були викликані застосуванням лікарського засобу або з’явилися у результаті проведення блокади.

Побічні реакції наводяться у таблиці нижче з наступною частотою.

Побічні реакії відображаються в межах  кожної системи органів з наступною частотою: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000).

Таблиця 1. Побічні реакції під час периневрального  та епідурального введення препарату.

*Ці симптоми зазвичай виникають у результаті випадкового внутрішньосудинного введення препарату передозування або швидкої абсорбції (див. також розділ »Передозування»).

^аАртеріальна гіпотензія  є менш поширеною і зустрічається у дітей  (> 1/100).

^bБлювання  дуже поширене у дітей  (>1/10).

Побічні реакції на препарат згруповані за класами:

Наведені нижче побічні реакції включають ускладнення пов’язані з технікою проведення анестезії незалежно від типу застосованого місцевого анестетика.

Неврологічні ускладнення

Невропатія та дисфункції спинного мозку (наприклад синдром передньої спинномозкової артерії арахноїдит синдром кінського хвоста) які можуть рідко призвести до розвитку незворотних наслідків були пов’язані зі спінальною та епідуральною анестезією незалежно від типу застосованого місцевого анестетика.

Тотальна спінальна блокада

Тотальна спінальна блокада може розвинутися при випадковому інтратекальному введенні епідуральної дози або при застосуванні дуже великої спінальної дози препарату. Ефекти системного передозування та випадкових внутрішньосудинних ін’єкцій можуть бути серйозними.

Токсичний вплив на центральну нервову систему

Токсичний вплив на центральну нервову систему являє собою поетапну реакцію з симптомами та ознаками що супроводжуються зростанням ступеня тяжкості. Спочатку спостерігаються такі симптоми як легке запаморочення навколоротова парестезія оніміння язика гіперакузія дзвін у вухах та порушення зору. Дизартрія ригідність м’язів і судомні рухи м’язів являються більш серйозними симптомами і можуть бути початком генералізованих судом. Ці ознаки не слід помилково приймати за невротичну поведінку. Після цього може спостерігатися втрата свідомості та великий епілептичний напад що можуть тривати від кількох секунд до кількох хвилин. Під час судом швидко розвиваються киснева недостатність та гіперкапнія через підвищену м’язову активність та недостатній газообмін в легенях. У тяжких випадках може навіть розвинутися зупинка дихання. Розвиток ацидозу гіперкаліємії гіпокальціємії та дефіциту кисню збільшує і подовжує токсичні ефекти місцевих анестетиків.

Одужання залежить від метаболізму місцевого анестетика та його розподілу за межі центральної нервової системи. Це відбувається швидко за винятком випадків коли лікарський засіб був введений у дуже великих кількостях.

Токсичний вплив на серцево-судинну систему

Токсичний вплив на серцево-судинну систему зазвичай є причиною розвитку більш серйозної ситуації. У результаті дії високих системних концентрацій місцевих анестетиків можуть розвинутися артеріальна гіпотензія брадикардія аритмія і навіть зупинка серця. У добровольців у результаті внутрішньовенної інфузії ропівакаїну розвивалися ознаки пригнічення провідності і скорочення.

Ознаки розвитку токсичного впливу препарату на центральну нервову систему як правило   є попередниками токсичного впливу препарату на серцево-судинну систему. Продромальні симптоми з боку ЦНС можуть не виникнути у пацієнтів які отримують препарат для загальної анестезії або які знаходяться під дією сильних седативних лікарських засобів таких як бензодіазепіни або барбітурати.

Діти

Частота тип і ступінь тяжкості небажаних ефектів у дітей як очікується будуть такими ж як і у дорослих за винятком явища артеріальної гіпертензії що зустрічається рідше у дітей (< 1/10) та явища блювання що зустрічається частіше у дітей (> 1/10).

Ознаки токсичного впливу місцевих анестетиків на організм  зазвичай важко виявити у дітей оскільки вони не можуть  описати ці ознаки.

У дітей під час загальної анестезії часто проводять блокаду тому в цій групі пацієнтів є неохідним ретельний моніторинг за появою ранніх ознак токсичності.

Термін придатності. 3 роки.   Препарат   з   відкритого   контейнера  (100  мл)  можна застосовувати протягом  24 годин.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 °С.  Не заморожувати. Зберігати у місцях недоступних для дітей.

Вказівки щодо застосування поводження при утилізації

Наропін розчин для ін’єкцій не містить консервантів та призначений лише для одноразового застосування. Залишки розчину слід утилізувати. Відкритий пакет для інфузій можна застосовувати протягом 24 годин. Невідкриту упаковку не слід піддавати повторному автоклавуванню. Якщо необхідні стерильні із зовнішньої поверхні ампули або пакети для інфузій слід обирати блістерні упаковки.

Наропін розчин для ін’єкцій у контейнерах (Polybag®) є хімічно та фізично сумісним з наступними препаратами:

Суміші є хімічно та фізично стабільними протягом 30 днів при температурі не вище 30 °С. При приготуванні суміші у палаті її слід використати негайно через ризик мікробного забруднення. При приготуванні суміші на LAF-столі у чистій зоні ії можна зберігати протягом максимум 24 годин при температурі 2-8 °С. При приготуванні згідно з методами валідованими за GMP термін зберігання слід коригувати відповідно до результатів тестування фізико-хімічної стабільності та мікробіологічної чистоти.

Несумісність. Не відомо.

Упаковка. Для 2 мг/мл - по 100 мл у контейнері по 1 контейнеру в контурній чарунковій упаковці по 5 контурних чарункових упаковок у картонній пачці.

Для 7 5 мг/мл  або 10 0 мг/мл - по 10 мл в  ампулі по 1 ампулі в контурній чарунковій упаковці по 5 контурних чарункових упаковок  у картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Для 2 мг/мл - АстраЗенека Пті Лтд Австралія/AstraZeneca Pty Ltd Australia.

Для 7 5 мг/мл  або 10 0 мг/мл - АстраЗенека АБ Швеція/AstraZeneca AB Sweden.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Для 2 мг/мл - 10-14 Картоум Роуд Норт Райд Новий Південний Уельс 2113 Австралія/10-14 Khartoum Road North Ryde NSW 2113 Australia.

Для 7 5 мг/мл або 10 0 мг/мл – Кварнбергагатан 12 Содертал’є 15185 Швеція/ Kvarnbergagatan 12 Sodertalje 15185 Sweden.