Инструкция к препарату Линезолид 2 мг/мл раствор для инфузий 300 мл

Линезолид (Linezolidin) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: линезолид;

• 1 мл раствора содержит 2 мг линезолида; 300 мл раствора для инфузий в системе содержит 600 мг линезолида;

другие составляющие: натрия цитрата дигидрат, кислота лимонная, глюкозы моногидрат, кислота хлористоводородная*, натрия гидроксид*, вода для инъекций.* Используются в производственном процессе для установки рН раствора в пределах 4,6-5,2.

Лекарственная форма

Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: бесцветный прозрачный раствор до желтого или желтовато-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антибактериальные средства для системного использования. Прочие антибактериальные средства. Код ATX J01X X08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Линезолид – это антибактериальный препарат.

Известно тщательное исследование интервала QT посредством сравнения линезолида и плацебо при однократном применении линезолида в дозе 600 мг путем 1-часовой внутривенной инфузии; однократно в дозе 1200 мг путем 1-часовой инфузии, а также вводили плацебо и однократную пероральную дозу линезолида для сравнения. При введении линезолида в дозах 600 и 1200 мг не выявлено значительного его влияния на интервал QT при максимальной концентрации линезолида в плазме крови в любое другое время.

Фармакокинетика.

Средние характеристики фармакокинетики линезолида у взрослых после однократного и многократного перорального и внутривенного внедрения линезолида приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Средние (стандартное отклонение) показатели фармакокинетики линезолида у взрослых

Доза линезолида	Cmax, мкг/мл	Cmin, мкг/мл	Tmax, ч	AUC1, мкг•ч/мл	t1/2, ч	CL, мл/мин
Таблетки по 400 мг одноразовая доза2 каждые 12 часов	8,10 (1,83)   11,00 (4,37)	---     3,08 (2,25)	1,52 (1,01)   1,12 (0,47)	55,10 (25,00)   73,40 (33,50)	5,20 (1,50)   4,69 (1,70)	146 (67)   110 (49)
Таблетки по 600 мг одноразовая доза каждые 12 часов	12,70 (3,96)   21,20 (5,78)	---     6,15 (2,94)	1,28 (0,66)   1,03 (0,62)	91,40 (39,30)   138,00 (42,10)	4,26 (1,65)   5,40 (2,06)	127 (48)   80 (29)
600 мг, внутривенная инъекция3 одноразовая доза каждые 12 часов	12,90 (1,60)   15,10 (2,52)	---     3,68 (2,36)	0,50 (0,10)   0,51 (0,03)	80,20 (33,30)   89,70 (31,00)	4,40 (2,40)   4,80 (1,70)	138 (39)   123 (40)
600 мг, оральная суспензия одноразовая доза	11,00 (2,76)	---	0,97 (0,88)	80,80 (35,10)	4,60 (1,71)	141 (45)

¹AUC для однократной дозы = AUC0-\; для многократной дозы = AUC0-t.

²Данные, нормализованные до дозы 375 мг.

³Данные, нормализованные до дозы 625 мг, внутривенная доза вводилась с помощью инфузии продолжительностью 0,5 часа.

Cmax – максимальная концентрация препарата в плазме крови; Cmin – минимальная концентрация препарата в плазме крови; Tmax – время до достижения Cmax; AUC – площадь под кривой «концентрация-время»; t1/2 – период полувыведения; CL – системный клиренс.

Абсорбция

Линезолид интенсивно всасывается после применения перорально. Cmax в плазме крови достигается через 1-2 часа после применения, а абсолютная биодоступность препарата составляет примерно 100%. Поэтому линезолид можно использовать перорально или внутривенно без коррекции дозы.

Линезолид можно применять независимо от еды. Время до достижения Cmax увеличивается с 1,5 до 2,2 часа и Cmax снижается примерно на 17% при применении линезолида с пищей с высоким содержанием жиров. Однако общая экспозиция, оцениваемая по AUC0‑¥, подобна в обоих случаях.

Распределение

Исследования фармакокинетики показали, что линезолид быстро распределяется в тканях с хорошей перфузией. Приблизительно 31% линезолида связывается с белками плазмы крови, и это не зависит от концентрации препарата. Объем распределения линезолида в равновесном состоянии у здоровых взрослых добровольцев составляет в среднем 40-50 л.

Концентрация линезолида определялась в различных жидкостях с участием ограниченного количества участников в исследованиях фазы I после многократного введения линезолида. Отношение концентрации линезолида в слюне к концентрации в плазме крови составило 1,2:1, а отношение концентрации линезолида в поте к концентрации в плазме крови - 0,55:1.

Метаболизм

Линезолид предпочтительно метаболизируется путем окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоновой кислоты с разомкнутым кольцом: метаболита аминоэтоксиуксусной кислоты (А) и гидроксиэтилглицина метаболита (В). Предполагается, что метаболит А появляется ферментативным методом, тогда как образование метаболита В опосредуется неферментативным механизмом, включающим химическое окисление в условиях in vitro. Исследования in vitro показали, что линезолид минимально метаболизируется с возможным участием в этом процессе системы цитохрома человека Р450. Однако метаболические пути для линезолида до конца не изучены.

Вывод

Непочка

ный клиренс составляет примерно 65% от общего клиренса линезолида. В равновесном состоянии примерно 30% дозы препарата выявляется в моче в виде линезолида, 40% - в виде метаболита В и 10% - в виде метаболита А. Средний почечный клиренс линезолида составляет 40 мл/мин, что указывает на канальцевую реабсорбцию. Линезолид в кале почти не определяется, тогда как примерно 6% дозы препарата выявляется в кале в виде метаболита В и 3% в виде метаболита А.

Незначительная нелинейность клиренса наблюдалась при повышении дозы линезолида, что, по-видимому, является следствием низшего почечного и непочечного клиренса при его более высоких концентрациях. Однако эта разница в клиренсе была незначительна и не влияла на мысленный период полувыведения.

Клинические свойства.

Показания

Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами определенных микроорганизмов, при таких состояниях:

• нозокомиальная пневмония;
• негоспитальная пневмония;
• осложненные инфекции кожи и ее структур, в частности инфекции на фоне диабетической стопы без сопутствующего остеомиелита, вызванные Staphylococcus aureus (метициллинчувствительными и метициллинрезистентными изолятами), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae (линезолид;
• неосложненные инфекции кожи и ее структур, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллинчувствительными изолятами) или Streptococcus pyogenes;
• резистентные к ванкомицину инфекции, вызванные штаммами Enterococcus faecium, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией.

Если возбудители инфекции включают в себя грамотрицательные микроорганизмы, клинически показано назначение комбинированной терапии.

Противопоказания Линезолида КРКА

Известна гиперчувствительность к линезолиду или любому другому компоненту препарата.

Лекарство Линезолид КРКА не следует применять пациентам, применяющим какие-либо другие лекарственные средства, подавляющие моноаминооксидазу А и В (например, фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид), или в течение 2 недель после приема таких лекарственных средств.

За исключением случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения и мониторинга артериального давления, лекарственное средство Линезолид КРКА не следует назначать пациентам с такими сопутствующими клиническими состояниями или сопутствующим приемом нижеперечисленных препаратов:

• неконтролируемая артериальная гипертензия, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполярная депрессия, шизоаффективное расстройство, острые эпизоды головокружения;
• ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ1 рецепторов серотонина (триптаны), прямые и непрямые симпатомиметики (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин, фенилпропаноринин, дозопрессин мин, добутамин), меперидин или буспирон .

Следует прекратить кормление грудью во время применения препарата (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Ингибиторы моноаминооксидазы (МАО)

Линезолид является неселективным ингибитором МАО обратного действия. В исследованиях взаимодействия лекарственных средств и исследованиях безопасности линезолида было получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида для лечения пациентов, получающих сопутствующую терапию лекарственными средствами, создающих определенные риски вследствие угнетения МАО. Поэтому применение линезолида при таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению АД

У здоровых добровольцев с нормальным артериальным давлением линезолид увеличивает повышение АД, вызванное псевдоэфедрином и фенилпропаноламина гидрохлоридом. Комбинированное введение линезолида и псевдоэфедрина или фенилпропаноламина гидрохлорида приводит к росту систолического АД в среднем на 30-40 мм. рт. ст. по сравнению с ростом на 11-15 мм. рт. ст. под влиянием исключительно линезолида, на 14–18 мм. рт. ст. под влиянием исключительно псевдоэфедрина или фенилпропаноламина, и на 8-11 мм. рт. ст. при применении плацебо. Аналогичных исследований с участием пациентов с артериальной гипертензией не проводилось. Рекомендуется тщательно подбирать дозы препаратов, которые оказывают вазопрессорное влияние, включая дофаминергические препараты, чтобы получить желаемый результат при комбинированном применении линезолида с этими препаратами.

Потенциальные серотонинергические взаимодействия

Потенциальные взаимодействия лекарственных средств изучали в исследовании с участием здоровых добровольцев. Участники получали декстрометорфан (две дозы по 20 мг с интервалом в 4 ч) в комбинации с линезолидом или без него. У здоровых добровольцев, получавших линезолид и декстрометорфан, не наблюдали проявлений серотонинового синдрома (спутанность сознания, бред, беспокойство, тремор, патологический румянец, усиленное потоотделение, гиперпирексия).

Опыт постмаркетингового применения: было получено одно сообщение о возникновении проявлений, подобных проявлениям серотонинового синдрома, у пациента, принимавшего линезолид и декстрометорфан; эти проявления исчезли после отмены обоих препаратов.

В течение клинического применения линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОС)), опиоиды были описаны случаи развития серотонинового синдрома. Таким образом, хотя комбинированное применение этих препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), лечение пациентов, для которых лечение как линезолидом, так и серотонинергическими препаратами имеет решающее значение, описано в разделе «Особенности применения».

Применение в сочетании с насыщенными тирамином продуктами.

У пациентов, получавших линезолид и тирамин в количестве менее 100 мг, не наблюдалось значительного вазопрессорного эффекта. Это свидетельствует о необходимости избегать избыточного потребления продуктов и напитков с большим содержанием тирамина (а именно, зрелых сыров, дрожжевых экстрактов, недистиллированных алкогольных напитков и ферментированных продуктов из соевых бобов, таких как соевый соус).

Препараты метаболизируются с помощью цитохрома P450

Линезолид не является индуктором цитохрома P450 (CYP450). Кроме того, линезолид не ингибирует активность клинически значимых изоформ СYР (например, 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4) у человека. Аналогично, линезолид не вызывает индукции изоферментов цитохрома Р450 у крыс. Поэтому не ожидается влияние линезолида на фармакокинетику других лекарственных средств, метаболизирующихся этими основными ферментами.

Одновременное применение линезолида не оказывает существенного влияния на фармакокинетические характеристики (S)-варфарина, который активно метаболизируется с помощью CYP2C9. Такие лекарственные средства, как варфарин и фенитоин, являющиеся субстратами CYP2C9, можно применять вместе с линезолидом без изменения режима дозировки.

Мощные индукторы CYP 3A4

Рифампин. Одновременное применение рифампина и линезолида приводило к снижению Cmax линезолида на 21% и снижению AUC0-12 линезолида на 32%. Клиническое значение этого взаимодействия не установлено. Механизм этого взаимодействия полностью не изучен и может быть связан с индукцией печеночных ферментов. Другие сильные индукторы печеночных ферментов (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) могут вызвать подобное или меньшее снижение экспозиции линезолида.

Антибиотики

Азтреонам. Фармакокинетика линезолида или азтреонама не изменяется при одновременном применении этих препаратов.

Гентамицин. Фармакокинетика линезолида или гентамицина не меняется при одновременном применении этих препаратов.

Антиоксиданты

При одновременном применении с витамином С или витамином Е проводить коррекцию дозы линезолида не рекомендуется.

Особенности применения препарата

Миелосупрессия

Сообщалось о возникновении миелосупрессии (включая анемию, лейкопению, панцитопению и тромбоцитопению) у пациентов, принимавших линезолид. После отмены линезолида показатели измененных параметров крови возвращались к значениям, которые наблюдались до начала лечения. Вероятно, риск развития этих эффектов связан с продолжительностью лечения. У пациентов пожилого возраста применение линезолида может сопровождаться большим риском патологических изменений крови по сравнению с младшими пациентами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (независимо от того, проходят ли они процедуры диализа) и у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью возможно повышение частоты развития тромбоцитопении. Таким образом, тщательный мониторинг формулы крови необходим таким пациентам: пациенты с уже существующей анемией, гранулоцитопенией или тромбоцитопенией; пациенты, получающие сопутствующие препараты, способны снижать уровень гемоглобина, уменьшать количество форменных элементов крови или отрицательно влиять на количество или функциональную активность тромбоцитов; пациенты с тяжелой формой почечной недостаточности или пациентов со средней и тяжелой формой печеночной недостаточности; пациенты, курс лечения которых длится более 10-14 дней. Применять линезолид для лечения таких пациентов желательно только в сочетании с тщательным контролем уровня гемоглобина, общего анализа крови и, по возможности, количества тромбоцитов.

Если при лечении линезолидом развивается значительная миелосупрессия, лечение необходимо принять. Исключение являются случаи, когда продолжение лечения считается абсолютно необходимым. В таких ситуациях следует проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и использовать соответствующие стратегии лечения.

Кроме того, рекомендуется еженедельно проводить мониторинг показателей общего анализа крови (включая определение уровня гемоглобина, количества тромбоцитов, общего количества лейкоцитов и развернутой лейкоцитарной формулы) у пациентов, проходящих лечение линезолидом, независимо от исходных показателей анализа крови.

В группе пациентов, получавших линезолид в течение более 28 дней (максимально рекомендованная продолжительность лечения), наблюдали повышение частоты возникновения серьезной анемии. Такие пациенты чаще нуждались в переливании крови. О случаях анемии с потребностью в переливании крови также сообщалось в постмаркетинговый период. Такая анемия чаще возникала у пациентов, получавших линезолид в течение более 28 дней.

Также зафиксированы случаи сидеробластной анемии. Среди случаев, для которых было известно время начала лечения, большинство пациентов получали линезолид в течение более 28 дней. После отмены применения линезолида большинство пациентов полностью или частично выздоравливали в результате лечения анемии или даже без лечения.

Летальность у пациентов с инфекциями кровотока, связанными с использованием катетеров и вызванных грамположительными возбудителями

Дисбаланс показателей смертности в клиническом исследовании с участием пациентов с инфекциями кровотока, связанными с использованием катетеров и вызванными грамположительными возбудителями

В ходе открытого исследования с участием пациентов с серьезными внутрисосудистыми инфекциями, вызванными использованием катетеров, наблюдали рост смертности в группе пациентов, которым применяли линезолид, по сравнению с группами лечения ванкомицином/диклоксациллином/оксациллином (78 с 363 (23,5%) (16,0%)). Основным фактором влияния на показатель смертности было наличие грамположительной инфекции на начальном уровне.

Показатели смертности у пациентов с инфекциями, вызванными исключительно грамположительными организмами, были схожи (преимущественное соотношение 0,96; 95% доверительный интервал 0,58–1,59), но в группе лечения линезолидом частота летальных исходов была значительно выше (p=0, 0162) у пациентов с любым дополнительным возбудителем или отсутствием возбудителей на исходном уровне (преимущественное соотношение 2,48; 95% доверительный интервал: 1,38–4,46). Наибольший дисбаланс наблюдался при лечении и в течение 7 дней с момента отмены исследуемого препарата. Большинство пациентов в группе лечения линезолидом получили грамотрицательные инфекции в течение исследования и умерли от инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями, и от полимикробных инфекций. Таким образом, при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей у пациентов с установленной или подозреваемой сопутствующей инфекцией, вызванной грамотрицательными возбудителями, линезолид следует применять только при отсутствии других вариантов лечения (см. раздел «Показания»). При таких обстоятельствах необходимо начинать параллельное лечение грамотрицательной инфекции.

Диарея и колит, связанные с применением антибиотиков

При применении многих антибиотиков, включая линезолид, сообщалось о возникновении диареи и колита, связанных с применением антибиотиков, включая псевдомембранозный колит, и связанную с Clostridium difficile диарею (CDAD), тяжесть проявлений которых может варьировать от умеренной диареи до колита. летальным исходом. Таким образом, важно учитывать возможность этого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения линезолида развивается диарея. При подозрении на диарею или колит, связанный с применением антибиотиков, или подтверждение этого диагноза, необходимо прекратить лечение антибактериальными препаратами (включая линезолид) и немедленно начать соответствующие терапевтические мероприятия. В таких ситуациях противопоказано применение препаратов, подавляющих перистальтику.

Потенциальные взаимодействия, вызывающие повышение АД

За исключением случаев, когда возможно наблюдение за пациентами относительно возможного повышения артериального давления, линезолид не следует назначать пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, тиреотоксикозом и/или одновременно с такими лекарственными средствами как: прямые и косвенные симпаты например эпинефрин, норепинефрин), дофаминергические средства (например, дофамин, добутамин).

Лактоацидоз

При применении линезолида сообщали о развитии лактоацидоза. Пациенты, у которых при применении линезолида возникают симптомы и проявления метаболического ацидоза, включая рецидивирующую тошноту или рвоту, боль в животе, низкий уровень бикарбонатов или гипервентиляцию, должны немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае развития молочнокислого ацидоза необходимо учесть пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.

Дисфункция митохондрий

Линезолид ингибирует митохондриальный синтез белков. В результате этого угнетения могут развиваться побочные реакции, как лактоацидоз, анемия и нейропатия (периферическая и зрительного нерва). Эти явления более распространены при применении препарата более 28 дней.

Серотониновый синдром

Поступали спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как СИОС) и опиоиды (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Таким образом, одновременное применение ли

незолида и серотонинергических препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), за исключением случаев, когда применение как линезолида, так и одновременное применение серотонинергических препаратов имеет решающее значение. В таких случаях пациент должен находиться под пристальным наблюдением с целью выявления симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение когнитивной функции, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. При возникновении таких симптомов врач должен рассмотреть возможность отмены того или иного препарата. После отмены серотонинергического препарата возможно симптоматика отмены.

Гипонатриемия и синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНАДГ)

Гипонатриемия и/или СНАДГ наблюдались у некоторых пациентов, принимавших линезолид. Рекомендуется регулярный контроль уровня натрия в сыворотке крови у пациентов с риском гипонатриемии, например, людям пожилого возраста или другим пациентам, принимающим лекарственные средства, которые могут снизить уровень натрия в крови (например, тиазидные диуретики, такие как гидрохлоротиазид).

Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва

У пациентов, применявших линезолид, наблюдалось развитие периферической нейропатии, а также нейропатии и неврит зрительного нерва, иногда прогрессировавшей до потери зрения. Большинство таких пациентов получали лечение более 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения).

Всем пациентам необходимо рекомендовать сообщать о симптомах нарушения зрения, таких как изменение остроты зрения, изменение цветового восприятия, нечеткость зрения или выпадение части поля зрения. В подобных случаях рекомендуется срочно произвести осмотр пациента у офтальмолога, если необходимо. Если пациент принимает линезолид в течение более рекомендованных 28 дней, необходимо регулярно проверять зрение.

При развитии периферической нейропатии или нейропатии зрительного нерва необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.

Возможен рост рисков развития нейропатии при применении линезолида для лечения пациентов, проходящих или недавно получавших терапию антибактериальными препаратами для лечения туберкулеза.

Судороги

Сообщалось о случаях судорог у пациентов, применявших линезолид. В большинстве случаев сообщали о таком факторе риска, как судороги в анамнезе. Пациентам необходимо сообщать врачам, если у них раньше возникали судороги.

Ингибиторы МАО

Линезолид является неселективным ингибитором МАО обратного действия. Однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, он не оказывает угнетающего воздействия. В исследованиях взаимодействия лекарственных средств и исследований безопасности линезолида было получено ограниченное количество данных о применении линезолида пациентам с основными заболеваниями и/или сопутствующим лечением препаратами, при которых возникают определенные риски вследствие угнетения МАО. Поэтому, если невозможно проводить тщательное наблюдение за пациентом, применение линезолида не рекомендовано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в сочетании с насыщенными тирамином продуктами.

Пациентам следует рекомендовать избегать потребления большого количества продуктов, богатых тирамином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Суперинфекция

Воздействие линезолида на нормальную микрофлору не изучалось во время клинических испытаний.

Применение антибиотиков иногда может приводить к чрезмерному росту нечувствительных организмов. Например, примерно у 3% пациентов, получавших линезолид в рекомендованных дозах, в течение клинических исследований наблюдалось возникновение кандидоза, связанного с применением препарата. В случае возникновения суперинфекции во время лечения следует принимать соответствующие меры.

Особые группы пациентов

Использовать линезолид для лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует с осторожностью и только в случаях, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск (см. раздел «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Применение линезолида для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется только в случаях, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск (см. раздел «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента.

Нарушение фертильной функции

Линезолид снижал фертильность и вызывал отклонение морфологических показателей качества спермы у здоровых взрослых самцов крыс при уровнях экспозиции, примерно ожидаемых у людей. Эти изменения носили обратимый характер. О возможности влияния линезолида на репродуктивную функцию мужчин неизвестно.

исследование

Безопасность и эффективность линезолида при применении более 28 дней не установлены.

Опыт применения линезолида для лечения пациентов с диабетическими поражениями стоп, пролежнями или ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной ограничен.

Вспомогательные вещества

300 мл раствора содержит 13,7 г глюкозы. Это следует учитывать при лечении пациентов с сахарным диабетом.

300 мл раствора содержит также 114 мг натрия (5 ммоль). Содержание натрия следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с пониженным потреблением натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Нет достаточных данных по применению линезолида беременным женщинам. Результаты исследований на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Есть потенциальный риск для человека. Линезолид не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Период кормления грудью. Результаты исследований на животных показали, что линезолид и его метаболиты могут проникать в грудное молоко. Следовательно, следует прекратить кормление грудью в течение лечения линезолидом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Необходимо предупредить пациентов о возможности развития головокружения или симптомов нарушения зрения (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции») во время приема линезолида и рекомендовать им ограничить управление автомобилем и работу с другими механизмами при возникновении данных симптомов.

Способ применения и дозы Линезолид КРКА

Перед применением препарата следует сделать кожную пробу на чувствительность к линезолиду.

Пациенты, лечение которых было начато с назначения препарата Линезолид КРКА в виде внутривенных инфузий, могут быть переведены на лечение препаратом Линезолид КРКА для перорального применения. В таком случае подбор дозы не требуется, поскольку биодоступность линезолида при приеме внутрь составляет около 100%.

Продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также клинического эффекта терапии.

Рекомендации по продолжительности лечения, приведенные ниже, были применены в клинических исследованиях. Для некоторых видов инфекций может быть уместна более короткая продолжительность лечения, но это не было оценено в клинических исследованиях.

Максимальная продолжительность лечения – 28 дней. Безопасность и эффективность применения линезолида дольше 28 дней не были изучены.

Не требуется повышения рекомендованных доз или длительности лечения в случае инфекций, сопровождающихся бактериемией.

Рекомендации по дозировке согласно показаниям приведены в таблице ниже.

Таблица 2

Показания	Доза и способ применения		Рекомендованная продолжительность лечения (сут подряд)
	Пациенты детского возраста* (с рождения до 11 лет)	Взрослые и дети (возраст от 12 лет)
Госпитальная пневмония	10 мг/кг внутривенно	600 мг внутривенно	10-14
Негоспитальная пневмония (в том числе формы, сопровождающиеся бактериемией)
Осложненные инфекции кожи и ее структур
Инфекции, вызванные Enterococcus faecium, резистентны к ванкомицину, в частности инфекции, сопровождающиеся бактериемией.	10 мг/кг внутривенно	600 мг внутривенно	14-28
Неосложненные инфекции кожи и ее структур	< 5 лет: 10 мг/кг перорально** каждые 8 часов. 5-11 лет: 10 мг/кг перорально** каждые 12 часов	Взрослые: 400 мг перорально** каждые 12 часов. Дети: 600 мг перорально** каждые 12 часов	10-14

*Новорожденные < 7 дней. Большинство недоношенных новорожденных < 7 дней (< 34 недель гестации) имеют более низкие показатели системного клиренса линезолида и более высокие показатели AUC, чем большинство доношенных новорожденных и детей старшего возраста. Лечение таких новорожденных следует начинать с дозы 10 мг/кг каждые 12 часов. Для новорожденных с недостаточным клиническим ответом на препарат можно рассмотреть возможность применения дозы 10 мг/кг каждые 8 часов. Все пациенты в возрасте до 7 дней должны получать дозу 10 мг/кг каждые 8 часов.

**Применять препарат в другой лекарственной форме.

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости в коррекции дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью (в том числе с клиренсом креатинина < 30 мл/мин)

Фармакокинетика линезолида не изменяется у пациентов с какой-либо степенью почечной недостаточности; однако два основных метаболита линезолида аккумулируются у пациентов с почечной недостаточностью с увеличенным накоплением у пациентов с большей степенью тяжести почечной дисфункции. Независимо от функции почек достигались одинаковые концентрации линезолида в плазме крови, поэтому пациентам с почечной недостаточностью не рекомендуется проводить коррекцию дозы. Однако, учитывая отсутствие информации о клинической значимости накопления основных метаболитов, следует учесть применение линезолида пациентам с почечной недостаточностью и потенциальные риски накопления таких метаболитов, но концентрации этих метаболитов все еще значительно выше после диализа, чем наблюдаемые у пациентов с нормальной функцией почек или легкой или умеренной почечной недостаточностью. И линезолид и два его метаболита выводятся с помощью гемодиализа. Информация о влиянии перитонеального диализа на фармакокинетику линезолида отсутствует. Поскольку через 3 часа после введения препарата примерно 30% к

зы выводится в течение 3-часового сеанса гемодиализа, линезолид следует назначать после гемодиализа.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Клинические данные по этому вопросу ограничены, поэтому рекомендуется назначать линезолид только тогда, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Указания по применению. Для одноразового использования. Непосредственно перед употреблением удалить защитную упаковку из фольги и провести визуальную проверку лекарственного средства на наличие механических примесей; в течение примерно 1 минуты сжимать пакет, чтобы убедиться в его целостности. Если пакет протекает, раствор не используется, так как может быть нарушена его стерильность. Остатки неиспользованного раствора следует утилизировать согласно действующим требованиям. Не использовать упаковки, в которых нарушена целостность.

Рекомендованная дозировка линезолида – 2 раза в сутки внутривенно.

Внутривенная инфузия производится в течение 30-120 минут.

Нельзя соединять инфузионные пакеты последовательно!

При одновременном введении линезолида, раствора для инфузий, с другим лекарственным средством, каждое лекарственное средство следует вводить отдельно, в соответствии с рекомендованной дозой и способом применения каждого лекарственного средства.

При использовании одной внутривенной системы для последовательного введения нескольких препаратов эту систему до и после введения линезолида, раствора для инфузий, следует промыть инфузионным раствором, совместимым с препаратом Линезолид КРКА и другим препаратом, который вводится через эту систему.

Совместимые растворы для инфузий: 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций, 5% раствор декстрозы для инъекций, раствор Рингера лактатный для инъекций (раствор Хартмана для инъекций).

Основные случаи несовместимости

Возникала физическая несовместимость, когда линезолид, раствор для инфузий, вводили через Y-образный соединитель совместно с препаратами: амфотерицин В, хлорпромазина гидрохлорид, диазепам, пентамидин изотионат, эритромицина лактобионат, фенитотриметомокзол и фенитотримон натрия. Кроме того, препарат химически несовместим с цефтриаксоном натрия.

Дети.

Применяют с первых дней жизни.

У детей от 1 недели до 12 лет назначение препарата в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов ежесуточно обеспечивает экспозицию, которая приближается к достигаемой у взрослых при назначении препарата в дозе 600 мг 2 раза в сутки.

У новорожденных в возрасте до 1 недели системный клиренс линезолида (из расчета на 1 кг массы тела) быстро растет в течение первой недели жизни. Таким образом, у новорожденных, получающих препарат в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов в сутки, наблюдается высшая системная экспозиция препарата в первый день после рождения. Однако не ожидается чрезмерная аккумуляция препарата в организме при такой дозировке в течение первой недели жизни младенца (в результате быстро растущего клиренса препарата в течение первых 7 дней жизни) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У детей от 12 до 17 лет фармакокинетика линезолида подобна таковой у взрослых при применении препарата в дозе 600 мг. Таким образом, у подростков, получающих препарат в дозе 600 мг каждые 12 часов ежедневно, будет наблюдаться такая же экспозиция, как у взрослых пациентов при приеме препарата в той же дозе.

Передозировка

Специфический антидот неизвестен.

Не было зарегистрировано случаев передозировки.

При передозировке показано симптоматическое лечение с проведением мероприятий по поддержанию уровня клубочковой фильтрации. Приблизительно 30% принятой дозы препарата выводится в течение 3 часов гемодиализа, но нет данных о выведении линезолида во время процедур перитонеального диализа или гемоперфузии. Два первичных метаболита линезолида также выводятся путем гемодиализа.

Побочные реакции Линезолида КРКА

В таблице ниже представлен перечень побочных реакций с указанием частоты, полученных в процессе клинических исследований с участием 6000 взрослых пациентов, получавших рекомендованные дозы препарата Линезолид КРКА в течение периода до 28 дней.

Чаще всего сообщалось о диарее (8,9%), тошноте (6,9%), рвоте (4,0%) и головной боли (6,5%). Наиболее частыми побочными реакциями, которые приводили к отмене препарата, были головная боль, диарея, тошнота и рвота. Приблизительно 3% пациентов прекратили лечение из-за развития обусловленных препаратом побочных реакций.

Побочные реакции, о которых сообщалось после выхода препарата на рынок, включены в перечень ниже с указанием частоты возникновения как «частота неизвестна», поскольку частоту возникновения нельзя установить по имеющимся данным.

Частота побочных реакций определена следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000) , < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (нельзя установить из имеющихся данных).

Система органов	Часто (> 1/100, < 1/10)	Нечасто (> 1/1000, < 1/100)	Редко (>1/10000, < 1/1000)	Частота неизвестна (нельзя установить на основании имеющихся данных)
Инфекции и инвазии	кандидоз, оральный кандидоз, вагинальный кандидоз, грибковые инфекции	антибиотикоассоциированный колит, включая псевдомембранозный колит1, вагинит
Со стороны системы кровообращения и лимфатической системы	анемия1,4, тромбоцитопения1	панцитопения1, эозинофилия, лейкопения1, нейтропения,	сидеробластная анемия1	миелосупрессия1,
Со стороны иммунной системы			анафилаксия
З боку метаболізму та харчування		гипонатриемия	лактоацидоз1
Психические расстройства	бессонница
Неврологические расстройства	головная боль, перверсии вкуса (металлический привкус), головокружение	судороги1, периферическая нейропатия1, гипестезия, парестезия		серотониновый синдром2,
Со стороны органов зрения		зрительная нейропатия1, затуманивание зрения1	дефект поля зору1	неврит зрительного нерва1, потеря зрения1, изменение зрительного ощущения1, изменение цветовосприятия1
Со стороны органов слуха и лабиринта		звон в ушах
Со стороны сердца		аритмия (тахикардия)
Со стороны сосудов	артериальная гипертензия	транзиторная ишемическая атака, флебит, тромбофлебит
Со стороны желудочно-кишечного тракта	диарея, тошнота, рвота, локальная или общая боль в животе, запор, диспепсия	сухость во рту, гастрит, панкреатит, глоссит, ослабление стула, стоматит, расстройства или изменение цвета языка, вздутие живота	обесцвечивание поверхности зубов
Со стороны гепатобилиарной системы	отклонение от норм показателей функциональных печеночных проб, увеличение уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы или щелочной фосфатазы	повышение общего билирубина
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	зуд, сыпь	ангиодема, крапивница, дерматит, чрезмерное потоотделение, буллезные поражения кожи	токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, гиперчувствительность, васкулит	алопеция
Со стороны почек и мочевыделительной системы	повышение азота мочевины крови	полиурия, повышение креатинина, почечная недостаточность
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез		вульвовагинальные нарушения
Общие нарушения и нарушения в месте введения	горячка, локализованная боль	лихорадка, усталость, боль в месте инъекции, повышение жажды
исследование	Биохимия повышение лактатдегидрогеназы, креатининкиназы, липазы, амилазы или глюкозы (без голодания), снижение общего уровня белка, альбумина, натрия и кальция, повышение или снижение уровня калия или бикарбоната Гематология Повышение содержания нейтрофилов или эозинофилов, снижение уровня гемоглобина, гематокрита или количества эритроцитов, повышение или снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов	Биохимия повышение уровня натрия или кальция, снижение уровня глюкозы (без голодания), повышение или снижение уровня хлоридов Гематология Повышение количества ретикулоцитов, снижение количества нейтрофилов

¹См. См. раздел «Особенности применения».

²См. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

³ Частота побочных реакций оценивается с использованием "The Rule of 3".

⁴ Во время контролируемых клинических исследований, в которых линезолид применяли в период до 28 дней, у 2,0% пациентов отмечалась анемия. В случае применения незарегистрированного лекарственного средства по гуманитарной программе (compassionate use) с участием пациентов с инфекциями, угрожающими жизни и сопутствующими заболеваниями, процент пациентов, у которых возникла анемия после приема линезолида в течение ≤ 28 дней, составил 2,5% (33 с 1326) по сравнению с 12,3 % (53 из 430), которые лечились >28 дней. Соотношение зафиксированных случаев тяжелой анемии, вызванной применением лекарственного средства, требующего переливания крови, составило 9% (3 из 33) у пациентов, лечившихся в течение ≤ 28 дней, и 15% (8 из 53) у пациентов, лечившихся в течение > 28 дней.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

После открытия: раствор химически и физически стабилен в течение 24 часов при комнатной температуре в первичной упаковке после удаления вторичной упаковки. С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно. Если раствор не использован сразу, сроки использования и условия хранения являются пользовательской ответственностью.

Условия хранения

Хранить в оригинальной (первичной и вторичной) упаковке для защиты от света при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

по 300 мл в системе для внутривенного введения; по 1 системе для внутривенного введения в пакете из ламинированной фольги; по 1 или 10 пакетов в коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.