Инструкция к препарату Коплавикс 75 мг/75 мг таблетки №28

• Состав
• Лекарственная форма
• Фармако-терапевтическая группа
• Фармакологические свойства
• Показания
• Противопоказания Коплавикса
• Особенности применения препарата
• Способ применения и дозы Коплавикс
• Передозировка
• Побочные эффекты Коплавикса
• Срок годности
• Условия хранения
• Упаковка
• Категория отпуска из аптеки

Коплавикс (coplavix) инструкция по применению

Состав

действующие вещества: клопидогрель, кислота ацетилсалициловая;

1 таблетка содержит:

• клопидогреля гидросульфата в виде основания 75 мг 
• кислоты ацетилсалициловой 75 мг;

другие составляющие: 

• слой клопидогреля: маннит (Е 421), макрогол 6000, целлюлоза микрокристаллическая (с низким содержанием воды, 90 мкм), гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, масло касторовое гидрогенизированное;
• слой ацетилсалициловой кислоты: крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кислота стеариновая, целлюлоза микрокристаллическая (с низким содержанием воды, 90 мкм), кремния диоксид коллоидный безводный;

Оболочка: осадки желтый 32К22174: лактозы моногидрат, гипромелоза, титана диоксид (Е 171), триацетин, железа оксид желтый (Е 172);

полировка: воск карнаубский;

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

слегка выпуклые овальные таблетки желтого цвета, покрытые оболочкой, с гравировкой «С75» с одной стороны и «А75» – с другой.

Фармако-терапевтическая группа

Ингибиторы агрегации тромбоцитов, за исключением гепарина. Код АТХ В01А СЗ0.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм деяния. Клопидогрель относится к пролекарствам, один из его метаболитов является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, ингибирующего агрегацию тромбоцитов, должен произойти метаболизм клопидогреля с помощью ферментов системы цитохрома CYP450. Активный метаболит клопидогреля селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецептором Р2Y12 на поверхности тромбоцита и последующую активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa под действием АДФ, благодаря чему угнетается агрегация тромбоцитов. Благодаря необратимому характеру связывания вступившие во взаимодействие с клопидогрелем тромбоциты остаются под его действием в течение всей своей жизни (примерно 7-10 дней), нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызываемая другими, кроме АДФ,

Поскольку активный метаболит образуется с помощью ферментов системы цитохрома CYP450, а некоторые из них полиморфны или подавляются другими лекарственными средствами, не у всех пациентов происходит соответствующее угнетение тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты. Повторное применение клопидогреля в дозе 75 мг/сут в значительной степени подавляло АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов с первого дня применения; такой эффект постепенно увеличивался и выходил на постоянный уровень с достижением равновесного состояния на 3-7-й день. В равновесном состоянии средний уровень угнетения тромбоцитов, наблюдавшийся на фоне дозы 75 мг/сут, составлял от 40% до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню в течение 5 дней.

Ацетилсалициловая кислота ингибирует агрегацию тромбоцитов путем необратимого угнетения простагландинов циклооксигеназы и, таким образом, ингибирует образование тромбоксана А2, который вызывает агрегацию тромбоцитов и вазоконстрикцию. Этот эффект длится всю жизнь тромбоцитов.

Фармакокинетика.

Клопидогрель.

Всасывание. После однократного и повторного приема пероральной дозы 75 мг/сут клопидогрель быстро абсорбируется. Средняя пиковая концентрация клопидогреля в неизмененной форме в плазме крови (приблизительно 2,2-2,5 нг/мл после однократного приема пероральной дозы 75 мг) достигается примерно через 45 минут после приема. Абсорбция составляет не менее 50% согласно количеству метаболитов клопидогреля, выделяемых с мочой.

Деление. In vitro клопидогрель и основной циркулирующий (неактивный) метаболит обратимо связываются с протеинами плазмы крови человека (98% и 94% соответственно). Связь является ненасыщенной in vitro в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм. Клопидогрель активно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo метаболизм клопидогреля происходит двумя основными метаболическими путями: один – с помощью эстеразы с последующим гидролизом в неактивный метаболит, производный карбоксильной кислоты (85 % циркулирующих метаболитов), другой – с помощью различных цитохромов Р450. Сначала в ходе метаболизма клопидогреля образуется промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогреля. В результате дальнейшего метаболизма промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля формируется активный метаболит, тиольная производная клопидогреля. In vitro этот метаболический путь прохождения опосредован изоферментами CYРЗА4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит, выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами, подавляя таким образом агрегацию тромбоцитов.

После однократного приема клопидогреля в погрузочной дозе 300 мг показатель Cmax активного метаболита вдвое выше, чем после приема препарата в поддерживающей дозе 75 мг в течение 4 дней. Cmax достигается примерно через 30-60 минут после приема препарата.

Вывод. В течение 120 часов после перорального приема человеком 14С-меченого клопидогреля примерно 50% выделялось с мочой и примерно 46% - с калом. После однократного приема дозы 75 мг перорально период полувыведения составлял примерно 6 часов. Период полувыведения основного циркулирующего метаболита составлял 8 часов после однократного или повторного приема.

Фармакогенетика. Клопидогрель активируют несколько полиморфных изоферментов CYP450. CYP2С19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. По данным количественного определения агрегации тромбоцитов ex vivo, фармакокинетические показатели и антитромботическое действие активного метаболита клопидогреля отличаются в соответствии с генотипом CYP2С19. CYP2C19*1 аллель соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют пониженному метаболизму. На счет аллелей CYP2С19*2 и CYP2С19*3 относят 85% аллелей пониженной функции у жителей Кавказа и 99% у уроженцев Азии. К другим аллелям, связанным с пониженным метаболизмом, относятся CYP2С19*4, *5, *6, *7 и *8, но в общей популяции они встречаются менее часто. Информация о распространенности фенотипов и генотипов CYP2С19,

Распространенность фенотипов и генотипов CYP2C19

Распространенность (%)
Метаболизм	жители Кавказа (n = 1356)	представители негроидной расы (n=966)	китайцы (n=573)
Экстенсивный метаболизм: CYP2С19*1/*1	74	66	38
Промежуточный метаболизм: CYP2С19*1/*2 или *1/*3	26	29	50
Сниженный метаболизм: CYP2С19*2/*2, *2/*3 или *3/*3	2	4	14

На сегодняшний день влияние генотипа CYP2С19 на фармакокинетику активного метаболита клопидогреля изучалось у 277 пациентов в ходе 7 опубликованных исследований. Сниженный CYP2C19-опосредованный метаболизм у пациентов с умеренным или выраженным снижением метаболизма приводил к уменьшению Сmax и AUC активного метаболита на 30-50% после нагрузочных доз 300 мг или 600 мг и поддерживающей дозы 75 мг. Сниженная активность активного метаболита приводит к более слабому угнетению тромбоцитов или к большей остаточной реактивности тромбоцитов. На сегодняшний день в ходе 21 опубликованного исследования с участием 4520 пациентов сниженная антитромбоцитарная реакция на клопидогрель наблюдалась у пациентов с умеренным или выраженным снижением метаболизма. Относительная разница в антитромбоцитарной реакции на действие препарата между группами, распределенными по генотипу,

Взаимосвязь между генотипом CYP2С19 и результатом применения клопидогреля определялась с помощью 2 вторичных анализов данных клинических испытаний (субисследование CLARITY [n=465] и TRITON-TIMI 38 [n=1477]) и в 5 когортных исследованиях (суммарное n). В исследовании CLARITY и одном из когортных исследований (n=765; Trenk) количество сердечно-сосудистых заболеваний не зависело в значительной степени от генотипа. В исследовании TRITON-TIMI 38 и 3 когортных исследованиях (n=3516; Collet, Sibbing, Giusti) среда пациентов с ухудшением метаболического статуса (комбинированно умеренное и выраженное) количество сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркт миокарда, инсульт, в т.ч. летальным исходом) или случаев тромбоза стента была больше по сравнению с соответствующими показателями у пациентов с экстенсивным метаболизмом.

Проведение фармакогенетических тестов может помочь в определении генотипов, от которых зависит вариативность активности CYP2C19.

Могут существовать генетические варианты других изоферментов CYP450, влияющих на способность образовывать активный метаболит клопидогреля.

Особые группы пациентов. Сведения о фармакокинетических параметрах активного метаболита клопидогреля в этих группах пациентов отсутствуют.

Почечная недостаточность. После повторного приема клопидогреля в дозе 75 мг/сут пациентами с тяжелым почечным заболеванием (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) угнетение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было меньше (25%), чем у здоровых добровольцев, однако удлинение времени со временем кровотечения, наблюдавшегося у здоровых добровольцев, принимавших 75 мг клопидогреля в сутки. К тому же клиническая переносимость была удовлетворительной у всех пациентов.

Печеночная недостаточность. После повторного приема клопидогреля в дозе 75 мг/сут в течение 10 дней пациентами с тяжелой печеночной недостаточностью угнетение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было аналогичным тем, что наблюдался у здоровых добровольцев. Среднее увеличение времени кровотечения в двух группах тоже было аналогичным.

Расовая принадлежность. Преобладание аллелей CYP2С19, приводящих к умеренному или выраженному снижению CYP2С19-опосредованного метаболизма, зависит от расовой/этнической принадлежности (см. раздел «Фармакогенетика»). В литературе имеются ограниченные данные о пациентах азиатского происхождения, которые дают возможность оценить клиническое значение определения генотипа CYP2С19 для клинических последствий лечения.

Ацетилсалициловая кислота (АСК).

Абсорбция. АСК, входящий в состав препарата Коплавикс, после абсорбции путем гидролиза превращается в салициловую кислоту. Пиковый уровень салициловой кислоты в плазме крови достигается в течение 1 ч после приема. Таким образом, уровень АСК в плазме крови находится за пределом определения через 1,5-3 часа после приема препарата.

Деление. АСК плохо связывается с белками плазмы, имеет низкий уровень распределения (10 л). Ее метаболит, салициловая кислота, быстро связывается с белками плазмы, но связывание зависит от концентрации (нелинейная). При низких концентрациях (<100 мкг/мл) примерно 90% салициловой кислоты связывается с альбумином. Салициловая кислота легко проникает во все ткани и жидкости организма, включая центральную нервную систему, грудное молоко, ткани плода.

Метаболизм и выведение. АСК, входящий в состав препарата Коплавикс, быстро превращается путем гидролиза в салициловую кислоту, период полувыведения которой в случае доз АСК 75-100 мг составляет 0,3-0,4 часа. Салициловая кислота в основном конъюгирует в печени, где образуется салицилуриновая кислота, феноловый глюкуронид, ациловый глюкуронид, ряд вторичных метаболитов. Период плазменного полувыведения салициловой кислоты в препарате Коплавикс составляет около 2 часов. Метаболизм салицилатов насыщен, общий клиренс организма снижается при высоких сывороточных концентрациях из-за ограниченной способности печени образовывать как салицилриновую кислоту, так и феноловый глюкуронид. При применении токсических доз (10-20 г) период полувыведения из плазмы крови может превышать 20 часов. В случае применения высоких доз АСК выведение салициловой кислоты подчиняется кинетике нулевого порядка (т.е. скорость выведения постоянной относительно концентрации в плазме крови), при этом фактический период полувыведения составляет 6 часов и более. Почечная экскреция неизмененного активного вещества зависит от рН мочи. Поскольку значение рН мочи превышает 6,5, почечный клиренс свободного салицилата увеличивается с 5 до 80%. После приема терапевтических доз примерно 10% наблюдается в моче в форме салициловой кислоты, 75% в форме салицилриновой кислоты, 10% в форме фенолового и 5% в форме ацилового глюкуронида салициловой кислоты. Почечная экскреция неизмененного активного вещества зависит от рН мочи. Поскольку значение рН мочи превышает 6,5, почечный клиренс свободного салицилата увеличивается с 5 до 80%. После приема терапевтических доз примерно 10% наблюдается в моче в форме салициловой кислоты, 75% в форме салицилриновой кислоты, 10% в форме фенолового и 5% в форме ацилового глюкуронида салициловой кислоты. Почечная экскреция неизмененного активного вещества зависит от рН мочи. Поскольку значение рН мочи превышает 6,5, почечный клиренс свободного салицилата увеличивается с 5 до 80%. После приема терапевтических доз примерно 10% наблюдается в моче в форме салициловой кислоты, 75% в форме салицилриновой кислоты, 10% в форме фенолового и 5% в форме ацилового глюкуронида салициловой кислоты.

Ввиду фармакокинетических и метаболических характеристик обоих соединений возникновение клинически значимого ФК взаимодействия маловероятно.

Показания

Профилактика атеротромботических осложнений у взрослых, уже принимающих клопидогрель и ацетилсалициловую кислоту (АСК). Для продолжения терапии в случае:

• острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ), в том числе у больных, которым было проведено стентирование во время чрескожного коронарного вмешательства;
• острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у больных, получающих медикаментозное лечение, и по возможности проведения тромболизиса.

Противопоказания Коплавикса

• Повышенная чувствительность к действующим веществам или  к любому вспомогательному веществу;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• острое патологическое кровотечение, такое как кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние.
• повышенная чувствительность к нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС), бронхиальная астма, ринит, назальные полипы; 
• пациенты с существующим мастоцитозом, у которых применение ацетилсалициловой кислоты может вызвать тяжелые реакции гиперчувствительности (включая циркуляторный шок с притоками крови, артериальную гипотензию, тахикардию и рвоту);
• тяжелая почечная недостаточность;
• острые пептические язвы;
• геморрагический диатез;
• сердечная недостаточность тяжелой степени;
• одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и метотрексата в дозах 15 мг/неделю и более (в связи с повышением гематологической токсичности метотрексата - происходит снижение почечного клиренса метотрексата противовоспалительными агентами и вытеснение салицилатами метотрексата);
• III триместр беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Лекарственные средства, связанные с риском кровотечений. Существует повышенный риск кровотечения из-за потенциального аддитивного синергизма. Одновременное применение лекарственных средств, связанных с риском кровотечения, следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Пероральные антикоагулянты. Не рекомендуется совместное применение Коплавикса с пероральными антикоагулянтами, поскольку это может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Хотя назначение клопидогреля в дозе 75 мг/сут у пациентов, получавших долгосрочную терапию варфарином, не изменяло фармакокинетику S-варфарина или международное нормализованное отношение (МНО), одновременное применение клопидогреля и варфарина увеличивает риск возникновения кровотечений из-за независимости.

Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов ІІb/IIIа. Препарат Коплавикс следует применять с осторожностью больным, одновременно принимающим ингибиторы гликопротеиновых рецепторов ІІb/IIIа (см. раздел «Особенности применения»).

Гепарин. Одновременное применение гепарина не влияет на угнетающее действие клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Между препаратом Коплавикс и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, что может повышать риск развития кровотечений. Следовательно, совместное применение требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»).

Тромболитики. Безопасность совместного применения клопидогреля, фибриноспецифических или фибринонеспецифических тромболитических средств и гепаринов изучалась у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична наблюдавшейся в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с АСК (см. раздел «Побочные действия»). Безопасность совместного применения Коплавикса и других тромболитических средств официально не установлена, такая комбинация требует осторожности (см. раздел «Побочные действия»).

НПВС (нестероидные противовоспалительные средства). Во время клинического исследования, которое проводилось с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогреля и напроксена увеличивало скрытые потери крови из-за ЖКТ. Следовательно, совместное применение с НПВС, в том числе с ингибиторами ЦОГ-2, не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). При одновременном применении высоких доз салицилатов с НПВС (из-за взаимоусиливающего эффекта) повышается риск возникновения язв и желудочно-кишечных кровотечений.

Экспериментальные данные свидетельствуют, что ибупрофен может ингибировать действие низких доз аспирина на агрегацию тромбоцитов, когда они применяются одновременно. Однако недостаточность этих данных, а также статистическая недостоверность экстраполяции данных, полученных ex vivo, на клинические случаи свидетельствуют о том, что невозможно сделать однозначных выводов относительно регулярного применения ибупрофена; при ситуативном применении ибупрофена возникновение клинически значимого эффекта маловероятно (см. раздел «Фармакодинамика»).

Селективные ингибиторы обратного увлечения серотонина. Селективные Ингибиторы Обратного Захвата Серотонина влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск кровотечений, поэтому одновременное применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина с клопидогрелем должно проводиться с осторожностью.

Метамизол. При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой метамизол может уменьшать влияние АСК на агрегацию тромбоцитов. В связи с этим такую ​​комбинацию следует назначать с осторожностью пациентам, принимающим низкие дозы АСК с целью достижения кардиопротективного эффекта.

Другие лекарственные средства, применяемые совместно с клопидогрелем. Поскольку метаболизм клопидогреля в активный метаболит происходит частично с помощью CYP2С19, применение лекарственных средств, подавляющих активность этого фермента, вероятно, приводит к снижению уровня активного метаболита клопидогреля. Клиническая значимость такого взаимодействия не определена. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, сильно или умеренно подавляющих активность CYP2C19 (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

К лекарственным средствам, сильно или умеренно подавляющим активность CYP2С19, относятся омепразол и эзомепразол, флювоксамин, флюоксетин, моклобемид, вориконазол, флюконазол, тиклопидин, карбамазепин, эфавиренц.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Применение омепразола 80 мг 1 раз в сутки, которое назначалось либо в то же время, что и клопидогрель, либо с интервалом в 12 часов между приемом этих двух препаратов, уменьшало экспозицию активного метаболита на 45% (после применения нагрузочной дозы) и на 40%. (на фоне применения поддерживающей дозы). Это снижение экспозиции сопровождалось уменьшением ингибирования агрегации тромбоцитов на 39% (после применения погрузочной дозы) и на 21% (на фоне применения поддерживающей дозы). Ожидается, что эзомепразол будет вступать с клопидогрелем в подобное взаимодействие.

В обсервационных и клинических исследованиях получены противоречивые данные по клинической значимости этого фармакокинетического (ФК)/фармакодинамического (ФД) взаимодействия для риска развития серьезных сердечно-сосудистых событий. В качестве меры предосторожности одновременное применение омепразола или эзомепразола рекомендуется избегать (см. раздел «Особенности применения»).

При применении пантопразола или лансопразола наблюдалось менее выраженное уменьшение экспозиции метаболита клопидогреля.

На фоне одновременного лечения пантопразолом 80 мг раз в сутки плазменные концентрации активного метаболита уменьшались на 20% (после применения нагрузочной дозы) и на 14% (на фоне применения поддерживающей дозы). Это сопровождалось снижением ингибирования агрегации тромбоцитов на 15% и 11% соответственно. Эти результаты указывают на то, что клопидогрель можно применять вместе с пантопразолом.

Отсутствуют доказательные данные в пользу того, что другие лекарственные средства, снижающие кислотность желудочного сока, например блокаторы гистаминовых рецепторов Н2 (кроме циметидина, являющегося ингибитором CYP2C19) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогреля.

Прочие лекарственные средства. Не наблюдалось клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при совместном применении клопидогреля и атенолола, нифедипина или атенолола и нифедипина. Более того, одновременное применение фенобарбитала или эстрогена не оказывает существенного влияния на фармакодинамическую активность клопидогреля.

Фармакокинетические показатели дигоксина или теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелем. Антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогреля.

Данные, полученные в ходе исследований по микросомам печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогреля может подавлять активность цитохрома Р450 2С9. Это потенциально может приводить к повышению в плазме крови концентрации некоторых лекарственных средств, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВС, метаболизирующихся с помощью цитохрома Р450 2С9. Данные исследования САРRIE свидетельствуют о том, что одновременное применение фенитоина и толбутамида с клопидогрелем является безопасным.

Лекарственные средства, субстратом которых CYP2C8. В ходе исследования на здоровых добровольцах назначение клопидогреля привело к повышению высвобождения репаглинида. Исследования in vitro показали повышение экспозиции репаглинида за счет угнетения CYP2C8 через метаболит клопидогреля глюкуронид. Из-за риска увеличения концентраций в плазме следует с осторожностью назначать одновременно клопидогрель и лекарственные средства, которые в первую очередь выводятся за счет метаболизма CYP2C8 (например, репаглинид, паклитаксел) (см. раздел «Особенности применения»)

Другие лекарственные средства, применяемые совместно с АСУ. Урикозурические средства (бензопромарон, пробенецид, сульфинпиразон) следует применять с осторожностью, поскольку АСК может снижать эффективность урикозурических средств путем конкурентного выведения мочевой кислоты.

Метотрексат Следует с осторожностью одновременно применять метотрексат в дозах меньших 15 мг/неделю и ацетилсалициловую кислоту в связи с возможностью повышения гематологической токсичности метотрексата (снижение почечного клиренса метотрексата противовоспалительными агентами и вытеснения салиты).

Тенофовир. Одновременное применение дизопроксилфумарата тенофовира и НПВС может увеличить риск возникновения почечной недостаточности.

Вальпроевая кислота. Одновременное применение салицилатов и вальпроевой кислоты может привести к снижению связывания вальпроевой кислоты с белками и ингибированию последней метаболизма, что приводит к повышению уровней общей и свободной вальпроевой кислоты в сыворотке крови. При одновременном применении с вальпроевой кислотой АСК вытесняет ее из связи с протеинами плазмы, повышая токсичность последней.

Вакцина против ветряной оспы. Не рекомендуется назначать пациентам салицилаты в течение шести недель после вакцинации против ветряной оспы. Случаи синдрома Рейе возникали после назначения салицилатов во время заболевания ветряной оспой.

Ацетазоламид. Рекомендуется с осторожностью одновременно применять салицилаты с ацетазоламидом в связи с повышенным риском метаболического ацидоза.

При одновременном применении высоких доз ацетилсалициловой кислоты и антидиабетических препаратов из группы производных сульфонилмочевины усиливается гипогликемический эффект последних за счет вытеснения сульфонилмочевины, связанной с протеинами плазмы, ацетилсалициловой кислотой.

При одновременном применении АСК с дигоксином концентрация последнего в плазме крови повышается вследствие снижения почечной экскреции.

Системные глюкокортикоиды (включая гидрокортизон, применяемый для заместительной терапии при болезни Адисона) снижают уровень салицилатов в крови и повышают риск передозировки после окончания лечения.

Ангиотензинпревращающие ферменты (АПФ) в сочетании с высокими дозами ацетилсалициловой кислоты приводят к снижению фильтрации в клубочках вследствие ингибирования вазодилататорного эффекта простагландинов и снижения антигипертензивного эффекта.

Алкоголь способствует повреждению слизистой желудочно-кишечного тракта и пролонгирует время кровотечения вследствие синергизма ацетилсалициловой кислоты и алкоголя. Пациентам следует сообщить о риске повреждения оболочки желудочно-кишечного тракта и кровотечения при одновременном приеме препарата с алкоголем, особенно если прием алкоголя является хроническим или значительным. (см. раздел «Особенности применения»)

Также сообщалось о случаях взаимодействия с лекарственными средствами, применявшимися одновременно с АСК в высоких (противовоспалительных) дозах; в частности с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), ацетазоламидом, противосудорожными средствами (фенитоином и вальпроевой кислотой), бета-адреноблокаторами, диуретиками, пероральными гипогликемическими средствами.

Диуретические средства в комбинации с высокими дозами ацетилсалициловой кислоты снижают клубочковую фильтрацию благодаря снижению синтеза простагландинов в почках. Более 30 000 пациентов участвовали в клинических испытаниях комбинации клопидогреля с АСК лекарственные средства, в том числе диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, холестерин понижающие средства, коронарные вазодилаторы, противодиабетические препараты (включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты ГП IIb/III.

Кроме информации о взаимодействии с отдельными лекарственными средствами, приведенной выше, исследования взаимодействия препарата Коплавикс с некоторыми широко применяемыми лекарственными средствами, назначаемыми пациентам с атеротромботической болезнью, не проводились.

Особенности применения препарата

Кровотечения и гематологические расстройства. В связи с риском развития кровотечения и гематологических побочных реакций при появлении в ходе лечения клинических симптомов, ассоциирующихся с возникновением кровотечения, следует срочно провести клинический анализ крови и/или провести контроль других соответствующих показателей (см. раздел «Побочные реакции») . Поскольку препарат Коплавикс является антитромбоцитарным препаратом, в состав которого входят два действующих вещества, его следует применять с осторожностью больным с повышенным риском развития кровотечения, связанным с травмами, хирургическим вмешательством или другими патологическими состояниями, а также в случае применения в комбинированной терапии. с другими НПВС, в том числе с ингибиторами ЦОГ-2, гепарином, ингибиторами гликопротеина ІІb/IIIа, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), Необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами с целью выявления любых признаков кровотечения, в том числе скрытого, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур или хирургического вмешательства. Не рекомендуется совместное применение Коплавикса с пероральными антикоагулянтами, поскольку это может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами с целью выявления любых признаков кровотечения, в том числе скрытого, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур или хирургического вмешательства. Не рекомендуется совместное применение Коплавикса с пероральными антикоагулянтами, поскольку это может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Перед любой запланированной операцией, а также перед началом приема любого нового лекарственного средства, больные должны сообщать врачам, в том числе стоматологам, о приеме препарата Коплавикс. Когда предполагается плановая операция, следует пересмотреть необходимость применения двойной антитромбоцитарной терапии в пользу применения одного антитромбоцитарного средства. Если следует временно прекратить антитромбоцитарную терапию препаратом Коплавикс, необходимо отменить за 7 дней до хирургического вмешательства.

Препарат Коплавикс увеличивает время кровотечения; его следует применять с осторожностью больным, имеющим поражения, повышающие склонность к развитию кровотечений (в частности, желудочно-кишечных и внутриглазных).

Больных также следует предупредить о возможном увеличении времени, необходимого для остановки кровотечения, в случае приема Коплавикса, а также о необходимости сообщать своему врачу о возникновении у них любого необычного кровотечения (по локализации или длительности).

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) Очень редко отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) на фоне приема клопидогреля, иногда даже после непродолжительного. Это характеризовалось тробоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сочетании с неврологической симптоматикой, нарушениями функции почек или лихорадкой. ТТП может представлять угрозу жизни и требует принятия неотложных лечебных мероприятий, включая плазмаферез.

Приобретенная гемофилия Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогреля. В случае подтвержденного изолированного увеличения АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени), сопровождающегося или не сопровождающегося кровотечением, вопрос о диагностировании приобретенной гемофилии должен быть рассмотрен. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получать лечение, применение клопидогреля следует прекратить.

Недавно перенесенная транзиторная ишемическая атака или инсульт Было засвидетельствовано, что применение клопидогреля в комбинации с АСК у больных, недавно перенесших транзиторную ишемическую атаку или инсульт и имеющих высокий риск развития повторных ишемических событий, усугубляет выраженное кровотечение. Таким образом, следует соблюдать осторожность при дополнительном применении такой комбинации, кроме случаев, для которых доказано наличие благоприятного эффекта ее применения.

Цитохром Р450 2С19 (CYP2С19) Фармакогенетика: по опубликованным данным системное действие активного метаболита клопидогреля у пациентов с генетически пониженной функцией CYP2С19 является низкой, реакция на антитромбоцитарную терапию у них мало выше, чем у пациентов с нормальной функцией CYP2С19 (см. раздел «Фармакокинетика»).

Поскольку метаболизм клопидогреля в активный метаболит происходит частично с помощью CYP2С19, применение лекарственных средств, подавляющих активность этого фермента, вероятно приводит к снижению уровня активного метаболита клопидогреля. Клиническая значимость такого взаимодействия не определена. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, подавляющих активность CYP2C19 (перечень ингибиторов CYP2C19 см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», также см. «Фармакокинетика»).

Субстраты CYP2C8. Необходимо с осторожностью назначать клопидогрель с лекарственными средствами, субстратом которых является CYP2C8. (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»)

Перекрестная реактивность между тиенопиридином Пациентов следует проверить на наличие в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (таким как тиклопидин, прасугрель), так как поступали сообщения о перекрестной реактивности между тиенопиридином (см. раздел «Побочные реакции»). Применение тиенопиридинов может привести к возникновению легких до тяжелых аллергических реакций, таких как сыпь, отек Квинке, или гематологических реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, имеющие в анамнезе аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития той же или другой реакции на другой тиенопиридин. Мониторинг на перекрестную реактивность рекомендуется.

Почечная недостаточность. Комбинацию клопидогреля с ацетилсалициловой кислотой нельзя применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. «Противопоказания»). Опыт применения у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести ограничен. Поэтому комбинация клопидогреля и ацетилсалициловой кислоты должна применяться с осторожностью в этой популяции.

Печеночная недостаточность. Комбинацию клопидогреля с ацетилсалициловой кислотой нельзя применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. «Противопоказания»). Опыт применения у пациентов с заболеванием печени средней степени тяжести, у которых может возникнуть геморрагический диатез, ограничен. Поэтому комбинация клопидогреля и ацетилсалициловой кислоты должна применяться с осторожностью в этой популяции.

АСК следует применить с осторожностью

больным, имеющим в анамнезе бронхиальную астму или аллергические реакции, поскольку они могут повышать риск реакций повышенной чувствительности;
больным подагрой, поскольку АСК даже в низких дозах может повышать концентрацию мочевой кислоты;
детям (до 18 лет), поскольку возможна взаимозависимость между применением АСК и развитием синдрома Рейе. Синдром Рейе – это очень редкое заболевание, которое может представлять угрозу жизни.
Алкоголь способствует повреждению слизистой желудочно-кишечного тракта и пролонгирует время кровотечения вследствие синергизма ацетилсалициловой кислоты и алкоголя. Пациентам следует сообщить о риске повреждения оболочки желудочно-кишечного тракта и кровотечения при одновременном приеме препарата с алкоголем, особенно если прием алкоголя является хроническим или значительным.

Пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы это лекарственное средство следует применять под тщательным контролем из-за риска возникновения гемолиза (см. раздел «Побочные реакции»).

Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) С осторожностью следует применять препарат Коплавикс пациентам, имеющим в анамнезе пептическую язву или гастродуоденальное кровотечение, или другие симптомы расстройства верхнего отдела ЖКТ, поскольку они могут быть следствием язвы желудка, что может привести к желудку. Возможно возникновение нежелательных эффектов со стороны ЖКТ, в том числе боли в желудке, изжоге, тошноте, рвоте и желудочно-кишечном кровотечении. Хотя другие симптомы расстройства верхнего отдела ЖКТ, такие как диспепсия, распространены и могут возникать в любое время в течение лечения, врачи должны быть внимательными по признакам развития язвы и кровотечения, даже при отсутствии предыдущих симптомов со стороны ЖКТ. Пациентам следует сообщить о симптомах нежелательных эффектов со стороны ЖКТ и мерах, которые необходимо принять при их появлении.

Вспомогательные вещества1 таблетка Коплавикс содержит 7 мг лактозы. Не следует назначать это лекарство больным, имеющим такие редкие врожденные патологии, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушение абсорбции глюкозы-галактозы.

Это лекарственное средство также содержит 3,3 мг гидрогенизированного касторового масла, что может причинять расстройство желудка и диарею.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Данные по клиническому применению Коплавикса во время беременности отсутствуют. Препарат Коплавикс не следует применять в течение I и II триместров беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения клопидогрелем/АСК.

Из-за наличия в составе препарата Коплавикс ацетилсалициловой кислоты его применение в течение ІІІ триместра беременности противопоказано.

Клопидогрель. Поскольку клинические данные по применению клопидогреля во время беременности отсутствуют, в качестве меры пресечения желательно не применять клопидогрель во время беременности.

В ходе исследований на животных не было выявлено никакого прямого или косвенного вредного влияния препарата на течение беременности, развитие эмбриона и плода, роды или постнатальное развитие.

АСК.

Низкие дозы (до 100 мг/сут). Данные клинических исследований подтверждают, что дозы до 100 мг/сутки для ограниченного применения в акушерстве, которое требует специализированного контроля, являются безопасными.

Дозы 100-500 мг/сут. Клинический опыт применения доз, превышающих 100 мг/сут и достигающих 500 мг/сут, недостаточен. Следовательно, рекомендации по дозам, равные и превышающие 500 мг/сут, также касаются и этого диапазона доз.

Дозы, равные и превышающие 500 мг/сут. Угнетение синтеза простагландинов может оказать неблагоприятное влияние на беременность и/или развитие эмбриона/плода. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о наличии повышенного риска выкидыша, появлении порока сердца и врожденной щели желудка после применения ингибитора синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Абсолютный риск возникновения порока сердца увеличивался с менее чем 1% до примерно 1,5%. Считается, что риск возрастал вместе с дозой и длительностью применения. У животных введение ингибитора синтеза простагландинов приводило к репродуктивной токсичности. При отсутствии необходимости ацетилсалициловую кислоту не следует назначать вплоть до 24-й недели аменореи (5-й месяц беременности). Если ацетилсалициловая кислота принимается женщиной, которая пытается забеременеть,

Начиная с шестого месяца беременности все ингибиторы синтеза простагландинов могут вызывать у плода:

• легочную и сердечную токсичность (с преждевременным закрытием артериальных протоков и легочной гипертензией);
• нарушение функции почек, что может прогрессировать в почечную недостаточность с олигогидроамнионом;

у женщины и плода в конце беременности:

• возможное увеличение времени кровотечения, антиагрегантный эффект, который может возникнуть даже при очень низких дозах;
• угнетение сокращений матки, что приводит к поздним или длительным родам.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли клопидогрель в грудное молоко. Установлено, что АСУ проникает в грудное молоко в ограниченном количестве. При применении Коплавикса следует прекратить кормление грудью.

фертильность. Данные о влиянии препарата Коплавикс на фертильность отсутствуют. Исследования на животных показали, что клопидогрель не изменяет фертильности. Неизвестно, изменяет ли фертильность АСУ.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Клопидогрель не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы Коплавикс

Способ применения. Для перорального применения. Препарат можно принимать независимо от еды.

Дозировка. Взрослые и пожилые люди. Препарат Коплавикс назначают 1 раз в день. Препарат Коплавикс применяют после того, как начато лечение клопидогрелем и АСК как отдельными препаратами.

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q ЭКГ). Оптимальная продолжительность лечения официально не установлена. Данные клинических исследований подтверждают возможность применения в течение максимум 12 месяцев, максимальный положительный эффект наблюдался в конце 3 месяца (см. раздел «Фармакологические свойства»). При отмене препарата Коплавикс продолжение лечения с применением одного антитромботического лекарственного средства также может давать у больных положительный эффект.

Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Лечение следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать не менее 4 недель. Положительный эффект применения комбинации клопидогреля и АСК на протяжении более 4 недель при наличии такого состояния не изучался (см. раздел «Фармакологические свойства»). Если препарат Коплавикс отменяют, пациенты могут продолжить лечение одним антитромбоцитарным лекарственным средством.

При пропуске дозы:

• менее чем через 12 ч после установленного времени приема препарата: больные должны принять пропущенную дозу немедленно и затем принять следующую дозу в установленное время;
• свыше 12 часов: больные должны принять следующую дозу в установленное время, не удваивая дозу.

Фармакогенетика. Сниженный CYP2C19-опосредованный метаболизм приводит к уменьшению эффекта действия клопидогреля. Оптимальный режим дозирования для пациентов с пониженным метаболизмом не определен (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность. Препарат Коплавикс нельзя применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Опыт применения препарата пациентам с легким или умеренным нарушением функции почек недостаточен (см. раздел «Особенности применения»). Следовательно, таким пациентам препарат Коплавикс следует назначать с осторожностью.

Печеночная недостаточность. Коплавикс нельзя применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Опыт применения препарата пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени недостаточен (см. раздел «Особенности применения»). Следовательно, таким пациентам препарат Коплавикс следует назначать с осторожностью.

Дети. Безопасность и эффективность применения Коплавикса детям (до 18 лет) не установлены. Не рекомендуется назначать Коплавикс этой группе пациентов.

Передозировка

Клопидогрель. Передозировка вследствие применения клопидогреля может привести к увеличению времени кровотечения и осложнениям кровотечений. При кровотечении следует назначить соответствующую терапию.

Антидот для фармакологической активности клопидогреля не обнаружен. Если необходима быстрая коррекция увеличенного времени кровотечения, переливание тромбоцитарной массы может быть эффективным.

АСУ. Об умеренной интоксикации свидетельствуют следующие симптомы: головокружение, головная боль, звон в ушах, спутанность сознания и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боль в области желудка).

При тяжелой интоксикации возникает серьезное нарушение кислотно-щелочного баланса. Первичная гипервентиляция приводит к респираторному алкалозу. Со временем в результате угнетающего действия на дыхательный центр возникает респираторный ацидоз. Также из-за присутствия салицилатов возникает метаболический ацидоз. Учитывая, что младенцы и дети младшего возраста часто попадают к врачам на последней стадии интоксикации, они обычно уже достигают состояния ацидоза.

Также могут появиться следующие симптомы: гипертермия и потливость, что приводит к обезвоживанию, беспокойному состоянию, судорогам, галлюцинациям и гипогликемии. Подавление нервной системы может привести к коме, сердечно-сосудистому коллапсу и остановке дыхания. Летальная доза ацетилсалициловой кислоты – 25-30 г. Концентрация салицилатов в плазме крови выше 300 мг/л (1,67 ммоль/л) свидетельствует об интоксикации.

При остром и хроническом передозировке ацетилсалициловой кислоты может развиваться некардиогенный отек легких (см. раздел «Побочные реакции»).

При приеме внутрь токсической дозы необходима госпитализация. При умеренной интоксикации необходимо вызвать рвоту; если это не удалось сделать, показано промывание желудка. Затем назначают активированный уголь (адсорбент) и сульфат натрия (слабительное средство). Показано подщелачивание мочи (250 ммоль бикарбоната натрия в течение 3 часов) с контролем рН мочи. При тяжелой интоксикации следует применять гемодиализ. Остальные признаки интоксикации лечат симптоматически.

Побочные эффекты Коплавикса

Краткое описание профиля безопасности. Оценка профиля безопасности клопидогреля была проведена у более чем 42 000 пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях, в том числе более 30 000 пациентов, получавших лечение клопидогрелем и АСК одновременно, и более 9 000 пациентов, получавших лечение в течение 1 года или более . Клинически значимые побочные реакции, наблюдавшиеся в четырех обширных исследованиях: исследования CAPRIE (в исследовании сравнивали лечение клопидогрелем в монотерапии с АСК) и исследования CURE, CLARITY и COMMIT (исследования, в которых сравнивали комбинированную терапию клопидогрелем и АСК с монотерапией . В общем клопидогрель в дозировке 75 мг/сут был похож на АСК в дозировке 325 мг/сут в исследовании CAPRIE независимо от возраста, пола и расы. В дополнение к опыту,

Наиболее распространенной побочной реакции, о которой сообщалось как во время исследований, так и в постмаркетинговом периоде, было кровотечение. Сообщения поступали в основном в течение первого месяца лечения.

Во время исследования CAPRIE, у пациентов, получавших или клопидогрель или АСК, общая частота кровотечений составила 9,3%. Частота тяжелых случаев была одинаковой для клопидогреля и АСК.

В ходе исследования CURE не было избыточного количества массивных кровоизлияний при назначении комбинации клопидогрель и АСК в течение 7 дней после коронарного шунтирования у пациентов, прекративших терапию более чем за пять дней до операции. У пациентов, продолживших терапию в течение пяти дней после шунтирования, частота событий составила 9,6% при терапии комбинацией клопидогреля и АСК, и 6,3% для комбинации плацебо и АСК.

В ходе исследования CLARITY наблюдалось общее увеличение количества кровотечений в группе клопидогреля и АСК по сравнению с группой, принимавшей АСК в монотерапии. Частота массивных кровотечений была одинаковой в обеих группах. Эти данные являются однородными для подгрупп больных, характеристики которых были определены на этапе включения в исследование и для типа фибринолитической или гепариновой терапии.

В исследовании COMMIT, общая частота нецеребральных массивных кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой в обеих группах.

Список побочных реакций посредством таблицы. Ниже в таблице приведены данные о побочных реакциях, возникавших во время монотерапии клопидогрелем, монотерапии ацетилсалициловой кислотой (АСК) или при применении клопидогреля в комбинации с АСК во время клинических исследований или сообщения о которых поступали спонтанно. По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: частые (от ≥1/100 до <1/10); нечастые (от ≥1/1000 до <1/100); редкие (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редки (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В рамках каждого класса систем органов побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Класс систем органов	Части	Нечастые	Редкие	Очень редки, частота неизвестна*
Со стороны крови и лимфатической системы		Тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия	Нейтропения, в том числе тяжелая нейтропения	Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (см. раздел «Особенности применения»), нарушение костно-мозгового кроветворения*, апластическая анемия, панцитопения, бицитопения*, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия, гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (см. раздел «Особенности применения»)
Со стороны сердечно-сосудистой системы				Синдром Кониуса (стенокардия/инфаркт миокарда, вызванные медиаторами аллергии) в контексте реакции гиперчувствительности к АСК*
Со стороны иммунной системы				Анафилактический шок*, сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, перекрестная гиперчувствительность среди тиенопиридинов (таких как тиклопидин, прасугрель) (см. раздел «Особенности применения»), усиление аллергических симптомов пищевой аллергии*
Нарушения метаболизма и нарушения пищеварения				Гипогликемия*, подагра* (см. раздел «Особенности применения»)
Психические расстройства				Галлюцинации, спутанность сознания
Со стороны нервной системы		Внутричепные кровотечения (по сообщениям некоторые случаи были летальны), головная боль, парестезия, головокружение		Нарушение вкусовых ощущений
Со стороны органов зрения		Глазные кровоизлияния (конъюнктивальные, очковые, ретинальные)
Со стороны органов слуха			Головокружение	Потеря слуха или звон в ушах
Со стороны сосудистой системы	Гематомы			Серьезные кровоизлияния, кровотечения из операционной раны, васкулит (включая пурпуру Шенляйн-Геноха*), артериальная гипотензия
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.	Носова кровотеча			Кровотечения из дыхательного тракта (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, некардиогенный отек легких при длительном применении препарата и в рамках реакции гиперчувствительности на ацетилсалициловую кислоту*, эозинофилическая пневмония
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Желудочно-кишечные кровотечения, диарея, боль в животе, диспепсия	Язва желудка и язва двенадцатиперстной кишки, рвота, тошнота, запор, вздутие живота	Ретроперито-неальные кровотечения	Желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, язва желудка и двенадцатиперстной кишки/прорыв язвы*, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный колит), расстройства со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (эзофагит, язва пищевода, перфорация, эрозивный гастрит, эрозивный дуоденит; гастродуоденальная язва/перфорация)*; расстройства со стороны нижних отделов желудочно-кишечного тракта (язвы тонкого кишечника [пустой кишки и подвздошной кишки] и толстого кишечника [ободочной кишки и прямой кишки], колит и перфорация кишечника)*; симптомы со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта, такие как боль в желудке (см. раздел «Особенности применения»); Эти связанные с применением АСК желудочно-кишечные реакции могут сопровождаться (или нет) кровотечением/кровоизлиянием и могут возникать на фоне применения любой дозы ацетилсалициловой кислоты и у пациентов с наличием или отсутствием предупредительной симптоматики или серьезных желудочно-кишечных событий в анамнезе. * Колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный колит), стоматит. Острый панкреатит в рамках реакции гиперчувствительности на ацетилсалициловую кислоту*.
Со стороны гепатобилиарной системы				Острая печеночная недостаточность, поражение печени, преимущественно гепатоцеллюлярное, гепатит, повышение уровней печеночных ферментов, отклонение от нормы со стороны показателей функции печени, хронический гепатит*
Со стороны кожи и подкожных тканей	Появление синяков	Сыпь, зуд, кровоизлияния в кожу (пурпура)		Буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема), острый генерализованный экзантематозный пустулез, ангионевротический отек, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозная сыпь с эозинофилией и ESS-системой экзема, красный плоский лишай, фиксированная эритема*
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани				Кровоизлияния в опорно-двигательный аппарат (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия
Со стороны почек и мочевыводящих путей		Гематурия		Почечная недостаточность*, острая почечная недостаточность (особенно у пациентов с почечной недостаточностью, декомпенсация сердца, нефротический синдром или совместное применение диуретиков)*, гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови
Общие расстройства и поражения в месте введения	Кровотечение в месте прокалывания			Лихорадка, астма, ринит, заложенность носа
Лабораторные показатели		Увеличение времени кровотечения, снижение числа нейтрофилов, снижение числа тромбоцитов
Со стороны репродуктивной системы				Гинекомастия

* «Частота неизвестна» соответствует информации, приведенной в опубликованных данных по АСУ.

** Информация о клопидогреле с частотой «частота неизвестна».

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после одобрения лекарственного средства разрешительными органами являются важной процедурой. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения «польза/риск» применения этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальные системы сообщений.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре ниже 25 °С.

Упаковка

№28 (7х4): по 7 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.