Інструкція до препарату Янумет 50 мг/1000 мг таблетки №56

Янумет (Janume) інструкція по застосуванню

Склад

Діючі речовини: ситагліптин, метформіну гідрохлорид;

• 1 таблетка, покрита плівковою оболонкою, містить ситагліптину моногідрату фосфату еквівалентно 50 мг ситагліптину і 500 мг або 850 мг або 1000 мг метформіну гідрохлориду;

Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, повідон, натрію лаурилсульфат, натрію стеарилфумарат;

Оболонка таблетки: барвник Опадрай II 85F94203 рожевий (таблетки 50 мг/500 мг) або Опадрай II 85F94182 рожевий (таблетки 50 мг/850 мг) або Опадрай II 85F15464 червоний (таблетки 00 мг);

Склад барвника: спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь 3350, тальк, заліза оксид чорний (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма

Таблетки, покриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості

• таблетки 50/500 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, світло-рожевого кольору з гравіюванням "575" з одного боку та гладкі з іншого;
• таблетки 50/850 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору з гравіюванням "515" з одного боку та гладкі з іншого боку;
• таблетки 50/1000 мг: таблетки, покриті плівковою оболонкою, червоного кольору з гравіюванням "577" з одного боку та гладкі з іншого.

Фармакотерапевтична група

Комбінація пероральних цукрознижувальних лікарських засобів. Код АХ А10В D07.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Янумет являє собою комбінацію двох гіпоглікемічних лікарських засобів з взаємодоповнюючим (комплементарним) механізмом дії, призначеної для покращення контролю глікемії у хворих на цукровий діабет II типу: ситагліптину, інгібітору дипептидилпептидази 4 (ДПП-4), та метформіну гідрохлориду, представника.

Ситагліптин активний при пероральному прийомі, потужним, високоселективним інгібітором ферменту дипептидилпептидази 4 (ДПП-4), який призначений для лікування цукрового діабету типу II. Фармакологічні ефекти класу препаратів-інгібіторів ДПП-4 опосередковано активацією інкретинів. Інгібуючи ДПП-4, ситагліптин підвищує концентрацію двох відомих активних гормонів сімейства інкретинів: глюкагоноподібного пептиду 1 (ГПП-1) та глюкозозалежних. інсулінотропного поліпептиду (ГІП). Інкретини є частиною внутрішньої системи фізіологічного регулювання гомеостазу глюкози. При нормальному або підвищеному рівні глюкози крові ГПП-1 та ГІП сприяють збільшенню синтезу та секреції інсуліну бета-клітинами підшлункової залози. ГПП-1 також пригнічує секрецію глюкагону альфа-клітинами підшлункової залози, знижуючи таким чином синтез глюкози в печінці. Якщо рівень глюкози крові низький, вивільнення інсуліну не посилюється, а секреція глюкагону не пригнічується. Будучи високоселективним та ефективним інгібітором ферменту ДПП-4, ситагліптин у терапевтичних концентраціях не пригнічує активність споріднених ферментів ДПП-8 або ДПП-9. Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою та фармакологічною дією від аналогів ГПП-1, інсуліну, похідних сульфонілсечовини або меглітинідів, бігуанідів, агоністів гамма-рецепторів, що активуються проліфераторами пероксисом (PPAR-), інгібіторів альфа-аглі.

У ході дводенного дослідження за участю здорових добровольців ситагліптин у монорежимі підвищував концентрацію активного ГПП-1, тоді як метформін у монорежимі на такому рівні підвищував концентрацію активного та загального ГПП-1.

Одночасне введення ситагліптину та метформіну мало додатковий посилюючий ефект на концентрацію активного ГПП-1. Ситагліптин, на відміну від метформіну, підвищував концентрацію активного ГІП.

Клінічна ефективність та безпека

Загалом ситагліптин покращував контроль глікемії, коли застосовувався як монотерапія або у складі комбінованого лікування, у дорослих пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу.

Метформін. Це лікарський засіб групи бігуанідів, що має гіпоглікемічну дію, знижуючи базальний та постпрандіальний плазмовий рівень глюкози, не стимулює секрецію інсуліну і тому не призводить до гіпоглікемії.

Метформін знижує синтез глюкози в печінці шляхом пригнічення глюконеогенезу та глікогенолізу, знижує всмоктування глюкози в кишечнику та помірно підвищує чутливість до інсуліну у м'язах шляхом посилення периферичного захоплення та утилізації глюкози.

Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену шляхом на глікогенсинтазу. Метформін посилює транспортну здатність деяких типів мембранних транспортерів глюкози (GLUT-1 та GLUT-4).

У рандомізованому дослідженні TECOS, проведеному за участю 14671 пацієнта з HbA 1c від ≥ 6,5 до 8,0 % з встановленим серцево-судинним захворюванням, застосовували ситагліптин (7332) 100 мг на добу (або 50 мг на добу 30 очок/3) 39), доданих до стандартної терапії з урахуванням рівня HbA 1c та факторів ризику серцево-судинної системи. Пацієнтів з рЖКФ < 30 мл/хв/1,73 м 2 до дослідження не включали. У дослідження було включено 2004 пацієнти віком ≥ 75 років та 3324 пацієнти з нирковою недостатністю (рБКФ < 60 мл/хв/1,73 м 2 ).

Протягом дослідження середня різниця HbA 1c при застосуванні ситагліптину та плацебо склала 0,29% (0,01), 95% ДІ (-0,32, - 0,27); p<0,001.

Первинною кінцевою точкою для серцево-судинної системи було серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт або госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії. Побічні кінцеві точки для серцево-судинної системи: серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда або нелетальний інсульт; перша поява окремих компонентів первинної кінцевої точки; смертність з усіх причин; госпіталізація щодо застійної серцевої недостатності.

Після спостереження в середньому протягом 3 років ситагліптин при додаванні до стандартної терапії не збільшував ризик серйозних побічних серцево-судинних явищ або ризику госпіталізації щодо серцевої недостатності порівняно із звичайним лікуванням без ситагліптину у хворих на цукровий діабет II типу (таблиця 1).

Таблиця 1.

Частота композитних та основних вторинних серцево-судинних кінцевих точок.

	Ситагліптин 100 мг		Плацебо
	N (%)	Частота виникнення на 100 пацієнто-років*	N (%)	Частота виникнення на 100 пацієнто-років*	Відносний ризик (95 % ДІ)	p-значення‡†
Аналіз популяції пацієнтів, яким було призначено лікування
Кількість пацієнтів	7332		7339
Первина композитна кінцева точка (Серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт або госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії)	839 (11,4)	4,1	851 (11,6)	4,2	0,98 (0,89 – 1,08)	<0,001
Вторинна композитна кінцева точка (Серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда або нелетальний інсульт)	745 (10,2)	3,6	746 (10,2)	3,6	0,99 (0,89 – 1,10)	<0,001
Вторинна кінцева точка
Серцево-судинна смерть	380 (5,2)	1,7	366 (5,0)	1,7	1,03 (0,89 – 1,19)	0,711
Всі випадки інфаркту міокарда (зі смертельними наслідками та без них)	300 (4,1)	1,4	316 (4,3)	1,5	0,95 (0,81 – 1,11)	0,487
Всі випадки інсульту (зі смертельними наслідками та без них)	178 (2,4)	0,8	183 (2,5)	0,9	0,97 (0,79 – 1,19)	0,760
Госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії	116 (1,6)	0,5	129 (1,8)	0,6	0,90 (0,70 – 1,16)	0,419
Смерть з будь-якої причини	547 (7,5)	2,5	537 (7,3)	2,5	1,01 (0,90 – 1,14)	0,875
Госпіталізація з приводу серцевої недостатності*	228 (3,1)	1,1	229 (3,1)	1,1	1,00 (0,83 – 1,20)	0,983

*Захворюваність 100 пацієнто-років розраховується як 100 × (загальна кількість хворих з ≥ 1 явищем протягом відповідного періоду застосування лікарського засобу на загальну кількість пацієнто-років наступного спостереження).

† На основі моделі Коксу, стратифікованої по регіону. p align="justify"> Для складових кінцевих точок р-значення відповідають критерію пошуку не меншої ефективності, щоб продемонструвати, що відношення ризиків становить менше 1,3. Для решти кінцевих точок р-значення відповідають критерію відмінностей у показниках ризиків.

‡ Аналіз госпіталізації щодо серцевої недостатності було скориговано з урахуванням вихідних даних про серцеву недостатність в анамнезі на початковому рівні.

Діти

Європейське агентство з лікарських засобів утрималося від подання результатів досліджень лікарського засобу Янумет у всіх підгрупах дитячої популяції при цукровому діабеті 2 типу (див. Спосіб застосування та дози застосування лікарського засобу дітям).

Безпека та ефективність застосування ситагліптину дітям віком від 10 до 17 років, включаючи цукровий діабет 2 типу, у яких не було досягнуто адекватного контролю глікемії застосуванням метформіну з інсуліном або без нього, оцінювали у двох дослідженнях протягом 54 тижнів. Додавання ситагліптину (вводиться у формі ситагліптин + метформін або ситагліптин + метформін з пролонгованим вивільненням) порівнювали з додаванням плацебо до метформіну або до метформіну з пролонгованим вивільненням.

Незважаючи на те, що зниження HbA1c було продемонстровано для ситагліптину + метформіну / ситагліптину + метформіну з пролонгованим вивільненням порівняно з метформіном на 20 тижні у зведеному аналізі цих двох досліджень, результати окремих досліджень були суперечливими. Крім того, більшої ефективності при застосуванні ситагліптину + метформіну / ситагліптину + метформіну з пролонгованим вивільненням порівняно з метформіном на 54 тижні не спостерігалося. Тому лікарський засіб Янумет не слід застосовувати дітям віком від 10 до 17 років, включаючи недостатню ефективність (див. розділ «Спосіб застосування та дози» щодо застосування лікарського засобу дітям).

Фармакокінетика

Механізм дії

Янумет. Комбіновані таблетки Янумет (ситагліптин/метформіну) гідрохлорид) по 50 мг/500 мг та 50 мг/1000 мг біоеквівалентні окремому прийому відповідних доз ситагліптину фосфату (Янувія) та метформіну гідрохлориду.

З урахуванням доведеної біоеквівалентності таблеток з найменшою та найбільшою дозою метформіну, таблеткам із проміжною дозою метформіну 850 мг була також властива біоеквівалентність при комбінуванні у таблетці фіксованих доз лікарських засобів.

Всмоктування

Ситагліптин. Після перорального прийому дози 100 мг у здорових добровольців ситагліптин швидко всмоктувався і досягав пікових плазмових концентрацій (медіана Тmax) через 1-4 години після введення, тоді як середній показник AUC ситагліптину в плазмі становив 8,52 мкмоль-ч, а Сmax. Абсолютна біодоступність ситагліптину становить приблизно 87%. Прийом ситагліптину одночасно з жирною їжею не впливає на фармакокінетику лікарського засобу.

Показник AUC ситагліптину в плазмі підвищується пропорційно дозі. Пропорційність дози не була встановлена для показників max і 24 год ( max зростав більш ніж пропорційно дозі, тоді як 24 год зростав менше пропорційно дозі).

Метформіну гідрохлорид

Після перорального прийому метформіну Tmax досягається через 2,5 години. Абсолютна біодоступність метформіну гідрохлориду при застосуванні натщесерце в дозі 500 мг становить 50-60%. Після перорального застосування неабсорбована фракція, що виділяється із фекаліями, становить 20-30%.
Всмоктування метформіну після перорального прийому має насичений і неповний характер. Передбачається, що фармакокінетика його всмоктування є нелінійною. При стандартних дозах та схемах застосування метформіну стабільна концентрація в плазмі досягається протягом 24-48 годин і, як правило, не перевищує 1 мкг/мл. Максимальна концентрація у плазмі (Сmax) не перевищувала 4 мкг/мл навіть при застосуванні максимальних доз.

Одночасний прийом лікарського засобу з їжею знижує швидкість і кількість метформіну, що всмоктується, що підтверджується зниженням значення пікової плазмової концентрації (C max ) приблизно на 40 %, зниженням значення площі під кривою «концентрація-час» (AUC) приблизно на 25 %, а також 35-мінової метформіну в дозі 85. Клінічна значимість зниження значень фармакокінетичних показників встановлено.

Поділ

Ситагліптин. Середній обсяг розподілу у рівноважному стані після одноразового введення 100 мг ситагліптину у здорових добровольців становить приблизно 198 л. Назад зв'язується з білками плазми фракція ситагліптину відносно невелика (38%).

Метформін

Зв'язування метформіну з білками плазми незначне. Метформін проникає в еритроцити. Максимальна концентрація в крові нижча, ніж максимальна концентрація в плазмі крові, і досягається приблизно за той самий проміжок часу. Еритроцити, найімовірніше, є другою камерою розподілу. Середній обсяг розподілу (Vd) коливається у діапазоні 63 – 276 л.

Метаболізм

Ситагліптин. Приблизно 79% ситагліптину виводиться у незміненому стані із сечею, метаболічна трансформація лікарського засобу мінімальна.

Після введення [ 14 С]-міченого ситагліптину внутрішньо приблизно 16% введеної радіоактивності екскретувалися у вигляді метаболітів ситагліптину. Були виявлені в незначній концентрації 6 метаболітів ситагліптину, які не вносять будь-якого вкладу в плазмову ДПП-4-інгібуючу активність ситагліптину. У дослідженнях in vitro головним ферментом, який відповідає за обмежену метаболічну трансформацію ситагліптину, був визнаний ізофермент системи цитохрому CYP3A4, крім того, певну участь бере також ізофермент CYP2C8. Дані in vitro свідчать, що ситагліптин не інгібує ізоферменти CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, IA2, 2C19 та 2B6 і не індукує ізоферменти СYP3А4 та СYP1А2.

Метформін

Метформін виводиться у незміненому стані із сечею. Метаболітів у людському організмі не виявлено.

Висновок

Ситагліптин. Після прийому [ 14 С]-міченого ситагліптину всередину практично вся введена радіоактивність виводиться з організму протягом тижня, у тому числі 13% через кишечник та 87% із сечею. Середній період напіввиведення ситагліптину при пероральному прийомі 100 мг становить приблизно 12,4 години, нирковий кліренс – приблизно 350 мл/хв. Ситагліптин може накопичуватися в мінімальних кількостях і лише після багаторазового прийому.

Виведення ситагліптину здійснюється переважно шляхом ниркової екскреції за механізмом активної канальцевої секреції. Ситагліптин є субстратом транспортера органічних аніонів людини третього типу (hOAT-3), що беруть участь у процесі елімінації нирками ситагліптину. Клінічна значимість участі hOAT-3 у транспорті ситагліптину не встановлена. Можлива участь р-глікопротеїну в нирковій елімінації ситагліптину (як субстрат), проте інгібітор р-глікопротеїну циклоспорин не знижує нирковий кліренс ситагліптину. Ситагліптин не є субстратом OCT-2 або ОАТ-1 або транспортерів РЕРТ1/2, не пригнічує транспорт, опосередкований ОАТ3 або р-глікопротеїном. Ситагліптин слабко впливає на плазмову концентрацію дигоксину, тому, можливо, є слабким інгібітором р-глікопротеїну.

Метформін

Нирковий кліренс метформіну становить >400 мл/хв; це означає, що лікарський засіб виводиться шляхом клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Після перорального прийому період напіввиведення становить близько 6,5 години. При порушенні функції нирок нирковий кліренс знижується пропорційно до кліренсу креатиніну, внаслідок чого період напіввиведення збільшується, що призводить до підвищення рівня метформіну в плазмі крові.
Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів.

Пацієнти із цукровим діабетом типу II

Ситагліптин. Фармакокінетика ситагліптину у пацієнтів з цукровим діабетом II типу подібна до фармакокінетики у здорових добровольців.

Метформін. При збереженій функції нирок фармакокінетичні параметри після одноразового та повторного прийому метформіну у хворих на цукровий діабет II типу та здорових добровольців однакові, кумуляції лікарського засобу при застосуванні у терапевтичних дозах не відбувається.
Пацієнти із порушенням функції нирок.

Ситагліптин. У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (СКФ ≥ 30 до ≤ 45 мл/хв) відзначали збільшення плазмової AUC ситагліптину приблизно в 2 рази, а у пацієнтів з тяжкою (СКФ < 30 мл/хв) та термінальною стадією (на гемодіалізі) ниркової недостатності AUC. Ситагліптин дуже помірно виводиться під час гемодіалізу (за сеанс гемодіалізу тривалістю 3-4 години, який розпочинали через 4 години після застосування лікарського засобу, з організму виводилося приблизно 13,5% прийнятої дози ситагліптину).

Метформін. У пацієнтів із зниженою функцією нирок період плазмового напіввиведення лікарського засобу подовжується, а нирковий кліренс знижується (див. Протипоказання, Особливості застосування).

Пацієнти з порушенням функції печінки

Ситагліптин. Пацієнтам з печінковою недостатністю легкого та помірного ступеня (≤ 9 за шкалою Чайлда – П'ю) корекція дози ситагліптину не потрібна. Немає клінічних даних щодо застосування ситагліптину пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (більше 9 балів за шкалою Чайлда – П'ю). Оскільки ситагліптин виводиться переважно нирками, не очікується вплив на фармакокінетику ситагліптину у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю.

Метформін. Дослідження фармакокінетичних параметрів метформіну у пацієнтів із печінковою недостатністю не проводились.
Пацієнти похилого віку. Не слід коригувати дозу лікарського засобу, залежно від віку пацієнта. Вік не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику ситагліптину. У пацієнтів похилого віку (65-80 років) концентрація ситагліптину в плазмі крові приблизно на 19% вища за цей показник у молодших пацієнтів.

Діти

Фармакокінетика ситагліптину (разова доза 50 мг, 100 мг або 200 мг) була досліджена у дітей (віком від 10 до 17 років включно) з цукровим діабетом 2 типу. У цій популяції показники AUC ситагліптину в плазмі крові при застосуванні відкоригованої дози були приблизно на 18% нижчими порівняно з дорослими пацієнтами з цукровим діабетом 2 типу при застосуванні дози 100 мг. Дослідження застосування ситагліптину дітям до 10 років не проводилося.

Клінічні властивості

Показання

Для лікування дорослих пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу:

• Янумет показаний як доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень для покращення контролю над глікемією у пацієнтів, у яких не досягнуто адекватного контролю на тлі монотерапії метформіном у максимальній дозі, що переноситься, а також пацієнтам, які вже отримують лікування комбінацією ситагліптину та метформіну .
• Янумет показаний у комбінації з похідними сульфонілсечовини (комбінація трьох лікарських засобів) як доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень пацієнтам, у яких не досягнуто адекватного контролю на тлі терапії метформіном у максимальній дозі, що переноситься, та сульфонілсечовиною.
• Янумет показаний у комбінації з агоністами рецепторів, що активуються проліфераторами. пероксисом (PPAR-γ) (наприклад, тіазолідиндіоном) (комбінація трьох лікарських засобів) як доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень пацієнтам, у яких не досягнуто адекватного контролю на тлі терапії метформіном у максимальній дозі, що переноситься, і агоністом PPAR-γ.
• Янумет також показаний пацієнтам, які приймають інсулін (комбінація трьох лікарських засобів), як доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень для покращення контролю глікемії у пацієнтів, які не досягли адекватного контролю на фоні лікування стабільною дозою інсуліну та метформіном.

Протипоказання Янумету

• Відома підвищена чутливість до сітагліптину фосфату, метформіну. гідрохлориду або будь-якого іншого компонента лікарського засобу.
• Будь-який тип гострого метаболічного ацидозу (наприклад, лактоацидоз, діабетичний кетоацидоз).
• Діабетична прекома.
• Тяжка ниркова недостатність (рЖКФ < 30 мл/хв (див. розділ «Особливості застосування», «Ніркова недостатність»)).
• Гострі стани, які можуть впливати на функцію нирок: дегідратація, тяжкі інфекції, шок, внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних речовин (див. розділ «Особливості застосування»).
• Гострі або хронічні захворювання, які можуть призводити до гіпоксії тканин, такі як серцева або легенева недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок.
• Порушення функції печінки.
• Гостра алкогольна інтоксикація, алкоголізм.
• Період годування груддю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та іншими видами взаємодій

Одночасний прийом багаторазових доз ситагліптину (50 мг 2 рази на добу) та метформіну (1000 мг 2 рази на добу) не супроводжувався значними змінами фармакокінетичних показників ситагліптину або метформіну у пацієнтів із цукровим діабетом II типу.

Фармакокінетичні дослідження взаємодії лікарського засобу Янумет з іншими лікарськими засобами не проводили; однак такі дослідження були проведені окремо з активними речовинами – ситагліптином та метформіном.

Не рекомендується спільне застосування

Алкоголь

Алкогольна інтоксикація пов'язана з підвищеним ризиком розвитку лактоацидозу, особливо при голодуванні, недостатньому харчуванні чи порушенні функції печінки.

Контрастні речовини, що містять йод

Застосування Янумета слід припинити до або під час радіологічного дослідження та розпочинати прийом не раніше ніж через 48 годин після цієї процедури за умови, що функцію нирок оцінили та визнали прийнятною (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Комбінації, що вимагають запобіжного заходу при застосуванні

Деякі лікарські засоби можуть негативно впливати на функцію нирок, що може збільшити ризик лактоацидозу, наприклад, НПЗЗ, включаючи інгібітори селективної циклооксигенази (ЦОГ) II, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину II та діуретики, особливо петельні діуретики. На початку застосування таких лікарських засобів у комбінації з метформіном необхідний ретельний контроль функції нирок.

Одночасне застосування лікарських засобів, що впливають на загальні транспортні системи ниркових канальців, що беруть участь у виведенні метформіну нирками (наприклад інгібіторів органічного катіонного переносника-2 [OCT2]/мультіпереносника препаратів та переносника токсинів екструзії [MATE], таких як ранолавиноза, еван, і ризики спільного застосування Необхідний ретельний глікемічний контроль, регулювання дози в межах дозування, що рекомендується, і зміни в лікуванні цукрового діабету, коли ці ліки застосовують одночасно.

Глюкокортикостероїди (системна та місцева дія), бета-2 агоністи та діуретики мають власний потенціал гіперглікемічної активності. Пацієнт необхідно проінформувати про це та частіше контролювати рівень глюкози в крові, особливо на початку лікування такими лікарськими засобами. При необхідності слід коригувати дозу антигіперглікемічного лікарського засобу протягом одночасного застосування з іншими лікарськими засобами та після їх відміни.

Інгібітори АПФ можуть знижувати рівні глюкози у крові. При необхідності слід коригувати дозу антигіперглікемічного лікарського засобу протягом одночасного застосування з іншими лікарськими засобами та після їх відміни.

Вплив інших лікарських засобів на ситагліптин

Дані, наведені нижче, свідчать про низький ризик виникнення клінічно значимих взаємодій.

Дослідження in vitro показали, що головними ферментами, що беруть участь у частковому метаболізмі ситагліптину, є ферменти системи цитохрому CYP3А4 за участю CYP2C8. У пацієнтів із нормальною функцією нирок метаболізм (включаючи CYP3А4) відіграє лише невелику роль у кліренсі ситагліптину. Метаболізм може відігравати більш істотну роль в елімінації ситагліптину при тяжкій та термінальній стадії ниркової недостатності.

Тому, можливо, потужні інгібітори CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, ритонавір, кларитроміцин) можуть змінювати фармакокінетику ситагліптину у таких пацієнтів. Вплив сильних інгібіторів CYP3A4 у пацієнтів з нирковою недостатністю під час клінічних досліджень не вивчався.

Дослідження транспорту in vitro показали, що ситагліптин є субстратом р-глікопротеїну та транспортера органічних аніонів третього типу (OAT3). І n vitro ОАТ3-опосередкований транспорт ситаглиптина пригнічувався під впливом пробенециду, хоча ризик клінічно значимих реакцій взаємодії вважається низьким. Одночасне застосування інгібіторів ОАТ3 та ситагліптину. in vivo не вивчали.

Циклоспорин

У ході дослідження одночасного прийому разової дози ситагліптину 100 мг та разової пероральної дози циклоспорину 600 мг спостерігалося збільшення AUC та Сmax ситагліптину приблизно на 29% та 68% відповідно. Зазначені зміни фармакокінетики ситагліптину не вважаються клінічно значущими. Кліренс ситагліптину суттєво не змінювався. Також при застосуванні інших інгібіторів р-глікопротеїну значних реакцій взаємодії не очікується.

Вплив ситагліптину на інші лікарські засоби

Дані in vitro показують, що ситагліптин не інгібує та не індукує ізоферменти CYP450. У ході клінічних досліджень ситагліптин не вплинув на фармакокінетику метформіну, глибуриду, симвастатину, розиглітазону, варфарину, а також пероральних контрацептивів; ситагліптин має низьку схильність до взаємодій із субстратами CYP3A4, CYP2C8 або CYP2C9 та транспортерів органічних катіонів. Ситагліптин слабко впливає на плазмову концентрацію дигоксину і, можливо, є слабким інгібітором р-глікопротеїну в умовах in vivo.

Дігоксин

Ситагліптин слабко впливає на концентрацію дигоксину у плазмі крові. Після прийому 0,25 мг дигоксину одночасно зі 100 мг ситагліптину щодня протягом 10 днів показник AUC дигоксину збільшувався в середньому на 11%, а Сmax у середньому на 18%. Коригувати дозу дигоксину не рекомендується. Однак, слід спостерігати за станом пацієнтів з ризиком токсичних проявів дигоксину, якщо дигоксин призначається одночасно з ситагліптином.

Особливості застосування препарату

Янумет не застосовують для лікування цукрового діабету 1 типу або діабетичного кетоацидозу.

Гострий панкреатит

Прийом інгібіторів ДПП-4 асоціюється із ризиком розвитку гострого панкреатиту. Пацієнтів слід проінформувати про характерний симптом гострого панкреатиту – постійного сильного болю в животі. Купірування симптомів панкреатиту спостерігалося після відміни ситагліптину (з підтримуючою терапією або без неї), але повідомлялося про дуже рідкісні випадки некротичного або геморагічного панкреатиту та/або смерті. При підозрі на панкреатит слід припинити застосування лікарського засобу Янумет та інших лікарських засобів, які можуть спровокувати гострий панкреатит. Якщо підтверджений гострий панкреатит, не слід приступати до застосування лікарського засобу Янумет. Пацієнтам з історією панкреатиту слід виявляти обережність.

Лактоацидоз

Лактоацидоз, рідкісне, але серйозне метаболічне ускладнення частіше виникає під час гострого погіршення функції нирок або кардіореспіраторного захворювання, або сепсису. Накопичення метформіну відбувається при гострому погіршенні функції нирок та збільшує ризик лактоацидозу. При зневодненні (важка діарея або блювання, лихоманка або зменшення вживання рідини) прийом метформіну слід тимчасово припинити та звернутися до лікаря.

Застосування лікарських засобів, які можуть різко погіршити функцію нирок (наприклад, гіпотензивних, сечогінних та НПЗЗ), слід починати з обережністю пацієнтам, які приймають метформін. Інші фактори ризику розвитку лактоацидозу включають зловживання алкоголем, печінкову недостатність, неадекватно контрольований цукровий діабет, кетоз, тривале голодування та будь-які стани, пов'язані з гіпоксією, а також супутнє застосування лікарських засобів, які можуть спричинити лактоацидоз (див. розділи «Протипоказання». Пацієнти та/або піклувальники повинні бути поінформовані про ризик лактоацидозу. Лактоацидоз характеризується ацидотичною задишкою, болем у животі, м'язовими судомами, астенією та гіпотермією з наступною комою. У разі таких симптомів пацієнт повинен припинити прийом метформіну і негайно звернутися до лікаря. Діагностичні лабораторні дані включають зниження рН крові (<7,35), підвищення рівня лактату в плазмі крові (>5 ммоль/л) та збільшення аніонного інтервалу та співвідношення лактат/піруват.

Гіпоглікемія

При прийомі лікарського засобу Янумет у поєднанні з інсуліном та сульфонілсечовиною існує ризик виникнення гіпоглікемії. Для зниження ризику гіпоглікемії слід застосовувати нижчу дозу сульфонілсечовини або інсуліну.

Функція нирок

СКФ слід оцінювати до початку лікування та регулярно протягом терапії лікарським засобом Янумет (див. «Спосіб застосування та дози»).
Янумет протипоказаний при тяжкій нирковій недостатності пацієнтам із ШКФ < 30 мл/хв. Застосування лікарського засобу слід тимчасово припинити, якщо є можливість зміни функції нирок (див. «Протипоказання»).

Реакції гіперчутливості

Постмаркетингові повідомлення про серйозні реакції гіперчутливості у пацієнтів, які застосовували ситагліптин, включають: анафілаксію, ангіоневротичний набряк, ексфоліативні стани шкіри, у т.ч. синдром Стівенса - Джонсона. Такі реакції виникали протягом перших трьох місяців застосування ситагліптину та іноді після застосування першої дози. Якщо є підозри щодо розвитку реакцій гіперчутливості, слід відмінити лікарський засіб Янумет, оцінити інші потенційні причини реакцій та призначити альтернативне лікування цукрового діабету (див. «Побічні реакції»).

Бульозний пемфігоїд

Під час післяреєстраційного застосування були отримані повідомлення про бульозний пемфігоїд у пацієнтів, які приймають інгібітори ДПП-4, включаючи ситагліптин. Якщо є підозра на бульозний пемфігоїд, застосування Янумета слід припинити.

Хірургічне втручання

Прийом лікарського засобу Янумет слід припинити до операції під загальною, спинальною або епідуральною анестезією. Терапію можна відновити не раніше ніж через 48 годин після операції або відновлення перорального харчування та за умови, що функцію нирок повторно оцінили та визнали стабільною (див. «Спосіб застосування та дози»).

Застосування йодовмісних контрастних препаратівВнутрішньосудинне введення контрастної речовини, що містить йод, може спричинити контрастиндуковану нефропатію, що призводить до накопичення метформіну та підвищеного ризику розвитку лактоацидозу. Прийом лікарського засобу Янумет слід припинити до або під час радіологічного дослідження та відновити не раніше ніж через 48 годин після цієї процедури і лише за умови, що функцію нирок оцінили та визнали прийнятною (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Зміна клінічного статусу пацієнта із раніше контрольованим цукровим діабетом типу II

Якщо у пацієнта з контрольованим цукровим діабетом ІІ типу при прийомі лікарського засобу Янумет з'являються патологічні відхилення лабораторних показників або клінічні захворювання (особливо невстановлені та не піддаються чіткій ідентифікації), необхідно негайно виключити кетоацидоз або лактоацидоз за результатами аналізу сироватки. та концентрацією лактату, пірувату та метформіну. При розвитку ацидозу будь-якої етіології наступний прийом лікарського засобу Янумет скасовують та вживають заходів щодо корекції ацидозу.

Вміст натрію

Кожна таблетка 50/500 мг містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг), тобто практично вільна від натрію.

Кожна таблетка 50/850 мг містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг), тобто практично вільна від натрію.

Кожна таблетка 50/1000 мг містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг), тобто практично вільна від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Відповідних даних щодо застосування ситагліптину вагітним жінкам немає. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність високих доз ситагліптину.

Є обмежені дані, що вказують на те, що застосування метформіну вагітним жінкам не асоціюється з підвищеним ризиком уроджених аномалій розвитку плода/дитини. Дослідження метформіну на тваринах не демонструють шкідливий вплив лікарського засобу протягом вагітності, розвиток ембріона та плода, пологи чи постнатальний розвиток.

Янумет не слід застосовувати під час вагітності.

Якщо пацієнтка бажає завагітніти або вже завагітніла, лікування препаратом Янумет необхідно якнайшвидше припинити та перейти на інсулінотерапію.

Годування груддю

Жодних досліджень комбінації діючих речовин лікарського засобу на тварин, що годують, не проводилося. У дослідженнях, проведених з обома діючими речовинами окремо, і ситагліптин, і метформін виділялися в молоко щурів, що годують. Метформін у невеликих кількостях виділяється у грудне молоко людини. Невідомо, чи проникає ситагліптин у грудне молоко. Тому Янумет не можна застосовувати жінкам у період годування груддю (див. «Протипоказання»).

фертильність. Дані, одержані з досліджень на тваринах, не вказують на вплив лікування ситагліптином на чоловічу та жіночу фертильність. Даних досліджень за участю людей відсутні.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом чи іншими механізмами

Янумет не впливає або впливає дуже слабко на здатність керувати автомобілем або працювати з механічними засобами. Однак слід враховувати, що при застосуванні ситагліптину відзначалися запаморочення та сонливість, тому слід обережно при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Крім того, пацієнтів слід попередити про ризик гіпоглікемії при застосуванні лікарського засобу Янумет у комбінації з похідним сульфонілсечовини або з інсуліном.

Спосіб застосування та дози Янумет

Спосіб застосування

Янумет слід застосовувати 2 рази на добу одночасно з їжею для зменшення побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту (ЖКТ), пов'язаних із метформіном.

Режим дозування Янумет слід підбирати індивідуально, з урахуванням поточної терапії, ефективності та переносимості, але не перевищуючи максимальної добової дози, що рекомендується, ситагліптину – 100 мг.

Дорослі із нормальною функцією нирок (СКФ > 90 мл/хв)

Наявні дозування лікарського засобу:

• 50 мг ситагліптину /500 мг метформіну гідрохлориду;
• 50 мг ситагліптину /850 мг метформіну гідрохлориду;
• 50 мг ситагліптину/1000 мг метформіну гідрохлориду.

Для пацієнтів, які не досягли адекватного контролю при монотерапії метформіном у максимальній дозі, що переноситься.

Початкова рекомендована доза лікарського засобу Янумет для пацієнтів, які не досягли адекватного контролю при монотерапії Метформіну, повинна забезпечити добову рекомендовану дозу ситагліптину 100 мг (тобто по 50 мг 2 рази на добу) плюс поточну дозу метформіну.

Для пацієнтів, які переходять з одночасного прийому ситагліптину та метформіну.

При переході з лікування ситагліптином та метформіном як монопрепаратами початкова доза лікарського засобу Янумет має бути еквівалентною дозі, в якій застосовували окремо ситагліптин та метформін.

Для пацієнтів, у яких не досягнуто адекватного контролю при лікуванні максимальною переносимою дозою метформіну та похідним сульфонілсечовини.

Доза лікарського засобу Янумет повинна забезпечити добову рекомендовану дозу ситагліптину 100 мг (тобто по 50 мг 2 рази на добу) плюс близьку до поточної дози метформіну. Пацієнтам, які застосовують Янумет у комбінації з сульфонілсечовиною, може бути необхідна нижча доза сульфонілсечовини для зниження ризику розвитку гіпоглікемії (див. розділ «Особливості застосування»).

Для пацієнтів, у яких не досягнуто адекватного контролю при лікуванні комбінацією метформіну в максимальній дозі, що переноситься, і агоністом PPAR-γ.
Доза лікарського засобу Янумет повинна забезпечити добову дозу сітагліптину 100 мг (тобто по 50 мг 2 рази на добу) плюс близьку до поточної дози метформіну.

Для пацієнтів, у яких не досягнуто адекватного контролю при лікуванні комбінацією інсуліну і метформіну в максимальній дозі, що переноситься.
Доза лікарського засобу Янумет повинна забезпечити добову дозу сітагліптину 100 мг (тобто по 50 мг 2 рази на добу) плюс близьку до поточної дози метформіну. При застосуванні лікарського засобу Янумет з інсуліном може бути доцільним знизити поточну дозу інсуліну для зниження ризику розвитку гіпоглікемії (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти повинні продовжувати дотримуватись спеціальної дієти з адекватним розподілом споживання вуглеводів протягом дня. Пацієнти з надмірною масою тіла повинні продовжувати дотримуватися низькокалорійної дієти.

Окремі групи пацієнтів

Ниркова недостатність

Пацієнти з помірним порушенням функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації [СКФ] ≥ 60 мл/хв) не потребують корекції дози. СКФ слід оцінювати до початку лікування лікарськими засобами, що містять метформін, і надалі щонайменше 1 раз на рік. У пацієнтів з підвищеним ризиком подальшого прогресування ниркової недостатності та у людей похилого віку порушення функції нирок слід оцінювати частіше, наприклад кожні 3-6 місяців.
Максимальну добову дозу метформіну краще поділити на 2-3 прийоми. Фактори, які можуть збільшити ризик розвитку лактоацидозу (див. розділ «Особливості застосування»), слід розглянути до призначення метформіну пацієнтам із СКФ < 60 мл/хв.

Якщо Янумет відсутній із прийнятним дозуванням, слід використовувати окремі компоненти замість фіксованої комбінації.

ШКФ, мл/хв	Метформін	Ситагліптин
60 − 89	Максимальна добова доза становить 3000 мг. Зменшення дози може бути розглянуто в зв’язку з погіршенням порушення функції нирок.	Максимальна добова доза становить 100 мг.
45 − 59	Максимальна добова доза становить 2000 мг. Початкова доза становить не більше половини максимальної дози.	Максимальна добова доза становить 100 мг.
30 − 44	Максимальна добова доза становить 1000 мг. Початкова доза становить не більше половини максимальної дози.	Максимальна добова доза становить 50 мг.
< 30	Метформін протипоказаний.	Максимальна добова доза становить 25 мг.

Порушення функції печінки

Янумет не слід призначати пацієнтам із печінковою недостатністю (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти похилого віку

Оскільки метформін та ситагліптин виводяться нирками, Янумет слід з обережністю призначати пацієнтам похилого віку. Для запобігання пов'язаному з метформіном лактоацидозу необхідно контролювати функцію нирок, особливо у пацієнтів похилого віку (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Діти

Лікарський засіб Янумет не слід застосовувати дітям від 10 до 17 років, включаючи недостатню ефективність. Наявні дані описані у розділах «Побічні реакції», «Фармакологічні властивості: Фармакодинаміка та Фармакокінетика». Дослідження застосування лікарського засобу Янумет дітям віком до 10 років не проводилося.

Передозування

Сітагліптин

Здорові добровольці разові дози до 800 мг зазвичай добре переносили. При застосуванні дози 800 мг спостерігалося незначне подовження QTc, що не розглядалося як клінічно значуще. Нема досвіду застосування доз, що перевищують 800 мг під час клінічних досліджень. У ході досліджень не спостерігалося побічних реакцій, пов'язаних із дозою лікарського засобу, при застосуванні до 600 мг на добу протягом 10 днів та 400 мг протягом 28 днів.

Значне передозування метформіном (або супутні ризики розвитку лактоацидозу) може призводити до лактоацидозу, що потребує невідкладної медичної допомоги та лікування у стаціонарі. Найбільш ефективним методом виведення лактату та метформіну є гемодіаліз.

У ході клінічних досліджень за сеанс гемодіалізу тривалістю 3-4 години з організму виводилося приблизно 13,5% дози лікарського засобу. При клінічних показаннях проводять тривалий гемодіаліз. Невідомо, чи виводиться ситагліптин за допомогою перитонеального діалізу.

У разі передозування лікарським засобом Янумет необхідно приступити до стандартних заходів, що підтримують: видалення з кишечника неабсорбованого лікарського засобу, клінічний моніторинг (включаючи ЕКГ), а також призначення підтримуючої терапії при необхідності.

Побічні реакції Янумету

Не проводилися клінічні дослідження терапії лікарським засобом Янумет, проте було продемонстровано біоеквівалентність. Янумета та ситагліптину та метформіну, які застосовують спільно (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Повідомлялося про серйозні побічні реакції, включаючи панкреатит та алергічні реакції. Повідомлялося про гіпоглікемію при застосуванні лікарського засобу у комбінації з сульфонілсечовиною (13,8%) та інсуліном (10,9%).

Ситагліптин та метформін

Побічні реакції вказані за термінологією MedDRA, представлені за класами систем органів та абсолютною частотою. Частота виникнення визначена як: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), рідко (>1/10000, <1/1000) і дуже рідко (<1/10000), частота невідома.

Частота виникнення побічних реакцій, що визначається на основі результатів плацебо-контрольованих клінічних досліджень та постмаркетингового спостереження.

З боку крові та лімфатичної системи: рідко: тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: частота невідома: реакції гіперчутливості, включаючи анафілактичні реакції *†.

Порушення метаболізму: часто: гіпоглікемія †.

Порушення з боку нервової системи: нечасто: сонливість.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: частота невідома: інтерстиціальне захворювання легень *

З боку шлунково-кишкового тракту: часто: нудота, метеоризм, блювання; нечасто: діарея, запор, біль у верхньому відділі ШКТ; частота невідома: гострий панкреатит *†‡, летальний та нелетальний геморагічний та некротизуючий панкреатит *†.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто: свербіж*; частота невідома: ангіоневротичний набряк *†, висип *†, кропив'янка *†, шкірний васкуліт *†, ексфоліативні стани шкіри, включаючи синдром Стівенса - Джонсона *†, бульозний пемфігоїд *†.

З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: частота невідома: артралгія*, міалгія*, біль у кінцівках*, біль у спині*, артропатія*.

З боку нирок та сечовидільної системи: частота невідома: погіршення функції нирок*, гостра ниркова недостатність*.

* Побічні реакції були ідентифіковані під час постмаркетингового спостереження.

† Див. розділ «Особливості застосування».

‡ Див. «Дослідження серцево-судинної безпеки TECOS» нижче.

Опис окремих побічних реакцій

Нижченаведені побічні реакції частіше спостерігалися при комбінованому застосуванні ситагліптину та метформіну з іншими антидіабетичними лікарськими засобами, ніж при окремому застосуванні ситагліптину та метформіну:

• - гіпоглікемія (дуже часто при застосуванні з сульфонілсечовиною чи інсуліном);
• - Запор (часто при застосуванні з сульфонілсечовиною);
• - периферичний набряк (часто при застосуванні з піоглітазоном);
• - головний біль та сухість у роті (рідко при застосуванні з інсуліном).

Сітагліптин

У ході дослідження застосування ситагліптину 100 мг один раз на добу в порівнянні з плацебо повідомлялося про головний біль, гіпоглікемію, запор і запаморочення. Про такі побічні реакції, незалежно від причинно-наслідкового зв'язку із застосуванням лікарського засобу, повідомлялося принаймні у 5% випадків: інфекції верхніх дихальних шляхів та назофарингіт. Крім того, про остеоартрит та біль у кінцівках повідомлялося нечасто (на 0,5% більше у осіб, які приймали ситагліптин, порівняно з контрольною групою).

Метформін

У ході клінічних досліджень та постмаркетингового вивчення терапії метформіном повідомлялося про часті випадки побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту. Нудота, блювання, діарея, болі у відділі шлунково-кишкового тракту та втрата апетиту виникали дуже часто на початку лікування та у більшості випадків зникали раптово. Також повідомлялося про металевий присмак (часто); лактоацидоз, порушення функції печінки, гепатит, кропив'янку, еритему, свербіж (дуже рідко). Тривале лікування метформіном пов'язане зі зниженням абсорбції вітаміну В12, що дуже рідко може призводити до клінічно значущого дефіциту вітаміну В12 (наприклад, мегалобластної анемії).

Діти

У клінічних дослідженнях застосування лікарського засобу Янумет дітям віком від 10 до 17 років, включаючи цукровий діабет 2 типу, профіль побічних реакцій був порівняно з таким у дорослих. Діти, які застосовували або не застосовували фоновий інсулін, ситагліптин асоціювався з підвищеним ризиком розвитку гіпоглікемії.

Дослідження серцево-судинної безпеки TECOS

Дослідження з оцінки серцево-судинної безпеки ситагліптину TECOS охоплювало 7332 пацієнти, які отримували ситагліптин у дозі 100 мг на день (або 50 мг на день, якщо швидкість клубочкової фільтрації ( рШКФ ) була ≥ 30 і < 50 мл/хв/1,73 м 2 ), і 7339 пацієнтів, які отримували плацебо. Обидва лікарські засоби були додані до основної терапії відповідно до регіональних стандартів та з урахуванням рівнів HbA 1c та факторів ризику для серцево-судинної системи. Загальна частота серйозних побічних явищ у пацієнтів, які отримували ситагліптин, була подібною до пацієнтів, які отримували плацебо.

У популяції всіх пацієнтів, рандомізованих для отримання лікування, частота епізодів тяжкої гіпоглікемії становила 2,7% у пацієнтів, які отримували ситагліптин, та 2,5% у пацієнтів, які отримували плацебо; серед пацієнтів, які не отримували інсулін та/або сульфонілсечовину на етапі включення, частота епізодів тяжкої гіпоглікемії становила 1,0% у пацієнтів, які отримували ситагліптин, та 0,7% у групі плацебо. Частота підтверджених випадків панкреатиту склала 0,3% у пацієнтів, які отримували ситагліптин, та 0,2% у групі плацебо.

Звіт про підозрювані побічні реакції

Важливо звітувати про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу. Це дозволяє і далі контролювати співвідношення користь/ризик при застосуванні лікарського засобу. Кваліфікованих працівників у галузі охорони здоров'я просять повідомляти про всі підозрювані побічні реакції.

Термін придатності

2 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 14 таблеток у блістері; по 4 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску з аптеки

За рецептом.