Інструкція до препарату Хартил-АМ 5 мг/10 мг капсули №30

Хартил-АМ (Hartil-AM) інструкція по застосуванню

Склад

Діючі речовини: раміприл; амлодипін;

• 1 капсула містить 5 мг раміприлу та 5 мг амлодипіну (що відповідає 6,95 мг амлодипіну бесилату); або 5 мг раміприлу та 10 мг амлодипіну (що відповідає 13,9 мг амлодипіну бесилату); або 10 мг раміприлу та 5 мг амлодипіну (що відповідає 6,95 мг амлодипіну бесилату); або 10 мг раміприлу та 10 мг амлодипіну (що відповідає 13,9 мг амлодипіну бесилату);

Допоміжні речовини: кросповідон, гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, гліцерол дибегенат;

Склад капсули (кришка та основа);

капсули по 5 мг/5 мг: алмазний блакитний FCF + FD і С синій 1 (Е 133), алюра червоний AC + FD і C червоний 40 (Е 129), титану діоксид (Е 171), желатин;

капсули по 5 мг/10 мг: заліза оксид червоний (Е 172), титану діоксид (Е 171), азорубін, кармоізин (Е 122), індигокармін (Е 132), желатин;

капсули по 10 мг/5 мг: заліза оксид червоний (Е 172), титану діоксид (Е 171), діамантовий блакитний FCF + FD і синій 1 (Е 133), алюра червоний AC + FD і C червоний 40 (Е 129), желатин;

капсули по 10 мг/10 мг: азорубін, кармоізин (Е 122), індигокармін (Е 132), титану діоксид (Е 172), желатин.

Лікарська форма

Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості

Капсули по 5 мг/5 мг: тверді желатинові капсули без маркування, самозакриваються, з непрозорим, світло-бордового кольору корпусом і непрозорим світло-бордовим кольором кришечкою, заповнені сумішшю гранул і порошку, що не містить механічних домішок, білого або майже білого кольору, без або майже без запаху;

Капсули по 5 мг/10 мг: тверді желатинові капсули без маркування, самозакриваються, з непрозорим, світло-рожевого кольору корпусом і непрозорим темно-бордовим кольором кришечкою, заповнені сумішшю гранул і порошку, що не містить механічних домішок, білого або майже білого кольору, без або майже без запаху;

Капсули по 10 мг/5 мг: тверді желатинові капсули без маркування, самозакриваються, з непрозорим, світло-рожевого кольору корпусом і непрозорим світло-бордовим кольором кришечкою, заповнені сумішшю гранул і порошку, що не містить механічних домішок, білого або майже білого кольору,
без або майже без запаху;

Капсули по 10 мг/10 мг: тверді желатинові капсули без маркування, що самозакриваються, з непрозорим, темно-бордового кольору корпусом і непрозорим темно-бордовим кольором кришечкою, заповнені сумішшю гранул і порошку, що не містить механічних домішок, білого або майже білого кольору. або майже без запаху.

Фармакотерапевтична група

Інгібітори АПФ та блокатори кальцієвих канальців. Код АТХ C09BB07.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії раміприлу

Раміприлат, активний метаболіт раміприлу, пригнічує ензим дипептидил-карбоксипептидазу (синоніми: ангіотензинперетворювальний фермент, кініназа II). У плазмі крові та тканинах цей ензим каталізує перетворення ангіотензину І на активну вазоконстрикторну субстанцію ангіотензин ІІ, а також розпад активного вазодилататора брадикініну. Зменшення утворення ангіотензину II та пригнічення розпаду брадикініну призводять до вазодилатації.

Оскільки ангіотензин II також стимулює вивільнення альдостерону, раміприлат сприяє зменшенню секреції альдостерону. Середній показник відповіді на монотерапію інгібіторами АПФ був нижчим у чорношкірих пацієнтів (африканців) з артеріальною гіпертензією (зазвичай з низьким рівнем реніну), ніж у білошкірих пацієнтів.

Фармакодинамічна дія

Застосування раміприлу призводить до вираженого зниження периферичного опору артерій. Загалом, суттєвих змін ниркового плазмотоку та швидкості клубочкової фільтрації не спостерігалося. Застосування раміприлу пацієнтам з артеріальною гіпертензією призводить до зниження рівня АТ у горизонтальному та вертикальному положеннях, без компенсаторного підвищення частоти серцевих скорочень. У більшості пацієнтів початок антигіпертензивної дії одноразової дози раміприлу настає через 1-2 години після перорального застосування препарату. Максимальний ефект після прийому досягається через 3-6 годин після перорального застосування.

Антигіпертензивний ефект зберігається протягом 24 годин.

Максимальний антигіпертензивний ефект при тривалому лікуванні раміприлом стає очевидним через 3-4 тижні. Показано, що антигіпертензивний ефект при тривалій терапії міститься протягом 2 років.

Раптове припинення прийому раміприлу не призводить до швидкого та надмірного рикошетного підвищення артеріального тиску.

Механізм дії амлодипіну

Амлодипін пригнічує трансмембранний потік іонів кальцію в клітинах серця та гладких м'язах судин (блокатор кальцієвих канальців або антагоніст іонів кальцію).

Механізм антигіпертензивної дії обумовлений прямою релаксаційною дією амлодипіну на гладкі м'язи судин, що сприяє зниженню системного периферичного судинного опору.

Точний механізм, за допомогою якого амлодипін усуває стенокардію, до кінця не з'ясований, але він може мати такі дві дії:

1) амлодипін розширює периферичні артеріоли, зменшуючи таким чином загальний периферичний опір (після навантаження).

Оскільки він не викликає рефлекторної тахікардії, споживання міокардом енергії та потреба у кисні буде зменшуватися;

2) завдяки вище описаному механізму дії амлодипін збільшує надходження кисню до міокарда навіть у разі спазму коронарних артерій (стенокардія Принцметалу або варіантна стенокардія).

Фармакодинамічні властивості

У хворих на артеріальну гіпертензію разова доза амлодипіну забезпечує клінічно значуще зниження артеріального тиску протягом 24 годин у положенні як лежачи, так і стоячи. Завдяки повільному
початку дії амлодипін не викликає гострої гіпотензії.

У хворих на стенокардію застосування амлодипіну 1 раз на добу продовжує загальний час можливого фізичного навантаження, затримує початок нападу стенокардії та продовжує час до суттєвого пригнічення сегмента ST, знижує частоту нападів стенокардії та зменшує потребу в таблетках гліцерилтринітрату.

Амлодипін не надає несприятливого впливу на обмін речовин та ліпіди плазми крові, тому він придатний для лікування хворих на бронхіальну астму, цукровий діабет та подагру.

Фармакокінетика

Раміпріл

Абсорбція

Після прийому внутрішньо раміприл швидко абсорбується із травного тракту: максимальна концентрація раміприлу в плазмі досягається протягом 1 години. Враховуючи виведення раміприлу із сечею, ступінь абсорбції становить принаймні 56% і на нього суттєво не впливає наявність їжі у травному тракті. Біодоступність активного метаболіту раміприлату після прийому раміприлу у дозі 2,5 мг та 5 мг становить 45%.

Максимальна концентрація у плазмі крові раміприлату, єдиного активного метаболіту раміприлу, досягається через 2-4 години після прийому раміприлу. Рівноважна концентрація раміприлату в плазмі в умовах застосування звичайних доз (1 раз на добу) досягається на 4 день лікування.

Розподіл

Зв'язування раміприлу з білками крові становить приблизно 73%, а раміприлату – 56%.

Метаболізм

Раміприл майже повністю метаболізується до раміприлату, дикетопіперазинового ефіру, дикетопіперазинової кислоти та глюкуронідів раміприлу та раміприлату.

Висновок

Екскреція метаболітів здійснюється переважно нирками.

Зниження концентрації раміприлату в плазмі відбувається за кілька фаз. Завдяки потужному зв'язуванню з АПФ і повільної дисоціації за ензимом раміприлат характеризується пролонгованою термінальною фазою елімінації при дуже низьких концентраціях у плазмі крові.

Після прийому багаторазових доз раміприлу ефективний період напіввиведення. раміприлату становить 13-17 годин після прийому дози 5-10 мг та довше після прийому нижчих доз 1,25-2,5 мг. Різниця обумовлена насичувальною здатністю ензиму зв'язуватися з раміприлатом.

Після прийому одноразової пероральної дози раміприл та його метаболіт не виявлялися у грудному молоці. Проте ефект багаторазових доз невідомий.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Ниркова екскреція раміприлату знижена у пацієнтів з порушеною нирковою функцією, а нирковий кліренс раміприлату пропорційно пов'язаний з кліренсом креатиніну. Це призводить до підвищення плазмових концентрацій раміприлату, які знижуються повільніше, ніж у осіб із нормальною нирковою функцією.

Пацієнти з порушенням функції печінки

У пацієнтів з порушенням функції печінки метаболізм раміприлу до раміприлату сповільнений, що обумовлено зниженою активністю печінкових естераз, а рівні раміприлу у плазмі у цих пацієнтів підвищені. Однак максимальна концентрація раміприлату у цих пацієнтів не відрізнялася від такої у осіб із нормальною функцією печінки.

Амлодипін

Абсорбція

Після прийому внутрішньо амлодипін майже повністю всмоктується, досягаючи максимальної концентрації у плазмі через 6-12 годин після прийому. Їда не впливає на біодоступність препарату. Абсолютна біодоступність становить 64-80%.

Розподіл

Об'єм розподілу становить 21 л/кг маси тіла. Рівноважна концентрація у плазмі крові (5–15 нг/мл) досягається протягом 7–8 днів застосування препарату. У дослідженнях і n vitro було виявлено, що 93-98% амлодипіну, що циркулює в крові, зв'язується з білками плазми крові.

Метаболізм та виведення

Амлодипін активно метаболізується в печінці (майже 90%) до неактивних похідних піридину.

10% вихідної сполуки та 60% неактивних метаболітів виводиться із сечею, 20-25% – з калом.

Зниження концентрації у плазмі крові має двофазний характер. Кінцевий період напіввиведення з плазми становить близько 35-50 годин з урахуванням прийому препарату 1 раз на день.

Загальний кліренс становить 7 мл/хв/кг маси тіла (для пацієнтів із масою тіла 60 кг – 25 л/год). У хворих похилого віку – 19 л/година.

Застосування особам похилого віку

Час, необхідний для досягнення максимальної концентрації амлодипіну в плазмі крові, як у пацієнтів похилого віку, так і у пацієнтів молодшого віку. У людей похилого віку спостерігається тенденція до зниження кліренсу амлодипіну, що призводить до збільшення площі під кривою «концентрація/час» (AUC) та періоду напіввиведення. Було зареєстровано збільшення AUC та періоду напіввиведення у хворих із застійною серцевою недостатністю.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Амлодипін інтенсивно метаболізується у неактивні метаболіти. 10% від початкової сполуки виводиться у незміненому вигляді із сечею. Зміни концентрації амлодипіну в плазмі не пов'язані зі ступенем порушення функції нирок. Цих пацієнтів можна лікувати за допомогою звичайної дози амлодипіну. Амлодипін не піддається діалізу.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Період напіввиведення амлодипіну подовжується у пацієнтів із порушеннями функції печінки.

Клінічні властивості

Показання

Для лікування артеріальної гіпертензії у пацієнтів, артеріальний тиск яких належним чином контролюється окремими препаратами, що призначають одночасно у тій же дозі, що й у комбінації, але у вигляді окремих таблеток.

Протипоказання Хартилу-АМ

Протипоказання, пов'язані із застосуванням раміприлу:

• ангіоневротичний набряк (спадковий, ідіопатичний або внаслідок попереднього застосування інгібіторів АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ) в анамнезі;
• одночасне застосування препарату з препаратами, що містять аліскірен, протипоказане пацієнтам з цукровим діабетом або з порушенням функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (СКФ) < 60 мл/хв/1,73 м 2 ) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакодинаміка»);
• одночасне застосування з сакубітрилом/валсартаном протипоказане через підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку;
• екстракорпоральне лікування, що призводить до контакту крові із негативно зарядженими поверхнями;
• виражений двосторонній стеноз ниркових артерій чи стеноз ниркової артерії єдиної нирки;
• артеріальна гіпотензія чи гемодинамічно нестабільні стани;
• підвищена чутливість до діючої речовини;
• застосування протипоказане вагітним та жінкам, які планують завагітніти (див. розділ «Застосування у період вагітності та годування груддю»).

Протипоказання, пов'язані із застосуванням амлодипіну:

• підвищена чутливість до діючої речовини;
• виражена артеріальна гіпотензія;
• шок (включаючи кардіогенний шок);
• звуження вихідного відділу лівого шлуночка (наприклад, виражений стеноз гирла аорти);
• гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда

Протипоказання, пов'язані із застосуванням раміприлу/амлодипіну:

• підвищена чутливість до діючих речовин, похідних дигідропіридинів, інгібіторів АПФ (ангіотензинперетворюючий фермент) або до будь-якої допоміжної речовини.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Раміпріл

Протипоказані комбінації

Екстракорпоральні методи лікування, що призводять до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями, такі як діаліз або гемофільтрація з певними мембранами з високою гідравлічною проникністю (наприклад, поліакрилонітриловими), а також аферез ліпопротеїнів низької щільності з декстраном сульфатом, через підвищений ризик. Якщо таке лікування необхідно, слід розглянути питання використання іншого типу діалізної мембрани або іншого класу антигіпертензивних засобів.

Одночасне застосування інгібіторів АПФ із сакубітрилом/валсартаном протипоказане через підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Лікування препаратом слід розпочинати лише через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану. Лікування сакубітрилом/валсартаном слід розпочинати лише через 36 годин після прийому останньої дози раміприлу.

Застосовувати з обережністю

Подвійна блокада ренін-ангіотензин – альдостеронової системи (РААС). Дані клінічних досліджень продемонстрували, що подвійна блокада ренін-ангіотензин - альдостеронової системи (РААС) шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену асоціюється з підвищеною частотою виникнення таких небажаних явищ як артеріальна гіпотензія. одного засобу, що впливає на РААС (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Інгібітори mTOR або вілдагліптин

Спостерігалося підвищення частоти розвитку ангіоневротичного набряку у пацієнтів, які одночасно приймають інгібітори АПФ. та інгібітори mTOR (наприклад, темисиролімус, еверолімус, сиролімус) або вілдагліптин. Обережно слід застосовувати на початку терапії.

Солі калію, гепарин, калійзберігаючі діуретики та інші активні речовини, що збільшують рівень калію в плазмі крові (включаючи антагоністи ангіотензину II, триметоприм, такролімус, циклоспорин): може виникнути гіперкаліємія, тому необхідний ретельний моніторинг рівня калію в плазмі крові.

Триметоприм та комбінації фіксованих доз із сульфаметоксазолом (котримоксазол):

У пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ та триметоприм та комбінації фіксованих доз із сульфаметоксазолом (котримоксазолом), спостерігалась підвищена частота розвитку гіперкаліємії.

Антигіпертензивні препарати (наприклад, діуретики) та інші засоби, які можуть знижувати артеріальний тиск (наприклад, нітрати, трициклічні антидепресанти, анестетики, етанол, баклофен, альфузосин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин): можливе посилення ризику.

Вазопресорні симпатоміметики та інші речовини (наприклад, ізопротеренол, добутамін, допамін, епінефрин), які можуть зменшувати антигіпертензивний ефект раміприлу: рекомендується контроль артеріального тиску.

Алопуринол, імунодепресанти, кортикостероїди, прокаїнамід, цитостатики та інші речовини, які можуть змінювати кількість клітин крові: підвищена ймовірність гематологічних реакцій.

Солі літію: інгібітори АПФ можуть зменшувати екскрецію літію, тому може підвищуватись його токсичність. Рекомендується контроль рівня літію у крові.
Антидіабетичні засоби, включаючи інсулін: можливі гіпоглікемічні реакції. Рекомендується контроль рівня глюкози у крові.

Нестероїдні протизапальні засоби та ацетилсаліцилова кислота: можливе зниження антигіпертензивного ефекту раміприлу. Тому спільне застосування інгібіторів АПФ та нестероїдних протизапальних засобів може призвести до підвищення ризику погіршення функції нирок та збільшення рівня калію у крові.

Інгібітори неприлізину (НЕП): Повідомлялося про підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ (таких як раміприл) та інгібіторів НЕП (таких як рацекадотрил).

Амлодипін

Амлодипін безпечний при сумісному застосуванні з тіазидними діуретиками,
β-адреноблокаторами, нітратами тривалої дії, нітрогліцерином, застосовуваним сублінгвально, нестероїдними протизапальними препаратами, антибіотиками та пероральними гіпоглікемічними засобами.

Вплив інших лікарських засобів на амлодипін

• Інгібітори CYP3A4: при сумісному застосуванні амлодипіну з інгібітором CYP3A4. Еритроміцин, у молодих пацієнтів та дилтіаземом у пацієнтів похилого віку концентрації амлодипіну в плазмі збільшувалися приблизно на 22% та 50% відповідно. Проте клінічно значимість цих показників не з'ясована. Не можна виключати той факт, що сильні інгібітори CYP3A4 (наприклад кетоконазол, ітраконазол, ритонавір) можуть підвищувати плазмові концентрації амлодипіну більше ніж дилтіазем. Амлодипін слід застосовувати з обережністю разом з інгібіторами CYP3A4. Однак про побічні дії, пов'язані з такою взаємодією, не повідомляли.
• Індуктри CYP3A4: дані про вплив індукторів CYP3A4 на амлодипін відсутні. Одночасне застосування індукторів CYP3A4 (рифампіцину, препаратів звіробою) може призвести до зниження концентрацій амлодипіну в плазмі. Слід з обережністю застосовувати амлодипін разом із індукторами CYP3A4.

Клінічні дослідження взаємодії показали, циметидин, алюміній/магній (антацид) та силденафіл не впливали на фармакокінетику амлодипіну.

Такролімус

При одночасному введенні препарату з амлодипіном існує ризик збільшення концентрації такролімусу у крові.

Щоб уникнути токсичності такролімусу, призначення амлодипіну у пацієнта, якому лікують такролімус, потребує моніторингу рівнів такролімусу в крові та дозування прийому такролімусу за необхідності.

Інгібітори mTOR (ссавці рапаміцину)

Інгібітори mTOR, такі як сиролімус, темсіролімус та велолімус, є субстратами CYP3A. Амлодипін є слабким інгібітором CYP3A. При одночасному застосуванні інгібіторів mTOR Амлодипін може збільшувати експозицію інгібіторів mTOR.

Дантролен (інфузії)

У тварин спостерігалися шлуночкові фібриляції з летальним кінцем та серцево-судинний колапс, які асоціювалися з гіперкаліємією після застосування верапамілу та дантролену внутрішньовенно. Через ризик розвитку гіперкаліємії рекомендується уникати застосування блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін, схильним до злоякісної гіпертермії пацієнтам та при лікуванні злоякісної гіпертермії.

Вплив амлодипіну на інші лікарські засоби

Амлодипін може посилювати ефект інших антигіпертензивних препаратів.
Клінічні дослідження взаємодії не показали впливу амлодипіну на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину, етанолу, варфарину чи циклоспорину.

Амлодипін не впливає на лабораторні показники.

Циклоспорин

Жодні дослідження взаємодії з лікарськими засобами не проводились із циклоспорином та амлодипіном у здорових добровольців або інших популяцій, за винятком пацієнтів після трансплантації нирки, де спостерігалося збільшення змінної залишкової концентрації циклоспорину (в середньому 0-40%). Слід враховувати необхідність моніторингу рівня циклоспорину у пацієнтів із трансплантатом нирки, які одержують амлодипін; за необхідності слід розглянути можливість зменшення дози циклоспорину.

Симвастатин

Одночасне багаторазове застосування амлодипіну в дозі 10 мг та симвастатину в дозі 80 мг призводило до зростання експозиції симвастатину на 77% порівняно із застосуванням симвастатину окремо. У пацієнтів, які приймають амлодипін, доза симвастатину повинна бути обмежена до 20 мг на добу.

Особливості застосування препарату

Раміпріл

Подвійна блокада ренін-ангіотензин – альдостеронової системи (РААС). Є доказові дані на користь того, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену підвищує ризик гіпотензії, гіперкаліємії та погіршення функції нирок (у тому числі розвитку гострої ниркової недостатності). У зв'язку з цим подвійна блокада РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену не рекомендується (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакодинаміка»).

Якщо терапія у вигляді такої подвійної блокади розцінюється як абсолютно необхідна, її слід застосовувати лише під наглядом фахівця та при частому контролі функції нирок, вмісту електролітів та рівня артеріального тиску.

Інгібітори АПФ та антагоністи рецепторів ангіотензину II не можна одночасно застосовувати пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Особливі категорії пацієнтів

Вагітність

Лікування інгібіторами АПФ у період вагітності протипоказане. При діагностуванні вагітності слід негайно припинити прийом інгібіторів АПФ та при необхідності розпочати лікування.
альтернативними лікарськими засобами (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Пацієнти з високим ризиком розвитку артеріальної гіпотензії

Пацієнти із значним підвищенням активності ренін-ангіотензин – альдостеронової системи. У пацієнтів із значним підвищенням активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи існує ризик раптового значного зниження артеріального тиску та погіршення функції нирок внаслідок пригнічення АПФ, особливо якщо інгібітор АПФ або супутній діуретик призначають уперше або вперше підвищують дозу. Суттєвого підвищення активності ренін-ангіотензин - альдостеронової системи, яке потребує медичного нагляду, у тому числі постійного контролю АТ, можна очікувати, наприклад, у пацієнтів:

• з тяжкою артеріальною гіпертензією;
• з декомпенсованою застійною серцевою недостатністю;
• з гемодинамічно значущою перешкодою для припливу або відтоку крові з лівого шлуночка (наприклад, зі стенозом аортального або мітрального клапана);
• з одностороннім стенозом ниркової артерії за наявності другої функціонуючої нирки;
• у яких існує або може розвинутися нестача рідини або електролітів (включаючи одержують діуретики);
• з цирозом печінки та/або асцитом;
• яким виконують великі хірургічні втручання або під час анестезії із застосуванням препаратів, що викликають гіпотензію.

Як правило, рекомендується провести корекцію дегідратації, гіповолемії або нестачі електролітів до початку лікування (проте у пацієнтів із серцевою недостатністю такі коригувальні заходи слід ретельно зважити з погляду ризику виникнення навантаження обсягом).

Транзиторна або персистуюча серцева недостатність після інфаркту міокарда.

Пацієнти, які мають ризик виникнення серцевої або церебральної ішемії у разі гострої гіпотензії. У початковій фазі лікування потрібне особливе медичне спостереження.

Пацієнти похилого віку

Див. розділ «Спосіб застосування та дози».

Хірургічне втручання

Якщо це можливо, лікування інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту, такими як раміприл, слід припинити за 1 день до проведення хірургічного втручання.

Контроль функції нирок

Функцію нирок слід оцінювати до та під час проведення лікування та коригувати дозу, особливо у перші тижні лікування. Особливо ретельний контроль необхідний пацієнтам із порушенням функції нирок (див. «Спосіб застосування та дози»). Існує ризик погіршення функції нирок, особливо у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю або після пересадки нирки.

Ангіоневротичний набряк

У пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, включаючи раміприл, спостерігався ангіоневротичний набряк (див. розділ «Побічні реакції»). У разі розвитку ангіоневротичного набряку прийом препарату Хартил-АМ слід припинити. Потрібно негайно розпочати невідкладну терапію. Пацієнт повинен бути під контролем протягом мінімум 12-24 годин і може бути виписаний після повного зникнення симптомів.

У пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, включаючи раміприл, спостерігався ангіоневротичний набряк кишечника (див. «Побічні реакції»). Ці пацієнти скаржилися на біль у животі (з нудотою чи блюванням або без них).

Анафілактичні реакції при десенсибілізації

При застосуванні інгібіторів АПФ ймовірність виникнення та тяжкість анафілактичних та анафілактоїдних реакцій на отруту комах та інші алергени збільшується. Перед проведенням десенсибілізації слід припинити прийом раміприлу.

Гіперкаліємія

У деяких пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, включаючи раміприл, спостерігалося виникнення гіперкаліємії. До групи ризику виникнення гіперкаліємії відносяться пацієнти з нирковою недостатністю, пацієнти від 70 років, пацієнти з неконтрольованим цукровим діабетом, пацієнти, які приймають солі калію, калійзберігаючі діуретики, а також інші активні речовини, що підвищують вміст калію в плазмі крові, або пацієнти з такими станами як дегідратація, гостра серцева декомпенсація, метаболічний ацидоз. Якщо спільне застосування зазначених препаратів вважається за доцільне, то рекомендується регулярно контролювати рівень калію в плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гіпонатріємія

У деяких пацієнтів, які приймали раміприл, спостерігався синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону (СНАДГ) з подальшим розвитком гіпонатріємії. Рекомендується регулярно контролювати сироваткові рівні натрію у осіб похилого віку та інших пацієнтів, які мають ризик розвитку гіпонатріємії.

Нейтропенія/агранулоцитоз

Випадки нейтропенії/агранулоцитозу, а також тромбоцитопенії та анемії спостерігалися рідко. Також повідомлялося про пригнічення функції кісткового мозку. Для виявлення можливої лейкопенії рекомендується контролювати кількість лейкоцитів у крові. Більш частий контроль бажано здійснювати на початку лікування та за пацієнтами з порушеною функцією нирок, супутнім колагенозом (наприклад, системним червоним вовчаком або склеродермією) або іншими лікарськими засобами, які можуть спричинити зміни картини крові (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами)) засобами та іншими видами взаємодій» та «Побічні реакції»).

Етнічні відмінності

Інгібітори АПФ частіше викликають ангіоневротичний набряк у пацієнтів негроїдної раси, ніж у інших рас. Як і інші інгібітори АПФ, гіпотензивна дія раміприлу може бути менш вираженою у пацієнтів негроїдної раси порівняно з іншими расами. Це може бути обумовлено тим, що у чорношкірих пацієнтів з артеріальною гіпертензією найчастіше спостерігається артеріальна гіпертензія з низькою активністю реніну.

Кашель

При застосуванні інгібіторів АПФ повідомляли про виникнення кашлю. Характерно те, що кашель непродуктивний, тривалий та зникає після припинення терапії. При диференціальній діагностиці кашлю слід пам'ятати про можливість виникнення кашлю, спричиненого інгібіторами АПФ.

Амлодипін

Безпека та ефективність застосування амлодипіну для усунення гіпертонічного кризу не була встановлена.

Пацієнти із серцевою недостатністю

Пацієнти із серцевою недостатністю потребують особливого підходу. У тривалому плацебо-контрольованому дослідженні за участю пацієнтів та з тяжкою серцевою недостатністю (клас III та IV за класифікацією NYHA) частота випадків набряку легень була вищою у групі, що лікувалася амлодипіном, ніж у групі плацебо, але це не було пов'язано з погіршенням серцевої недостатності.

Застосування пацієнтам із порушенням функції печінки

У хворих з порушенням функції печінки період напіввиведення амлодипіну збільшується, проте рекомендації щодо дозування препарату поки що не розроблені. З цієї причини застосовувати амлодипін таким пацієнтам слід з обережністю.

Застосування пацієнтам похилого віку

Для пацієнтів похилого віку збільшення дози слід проводити з обережністю.

Пацієнти з нирковою недостатністю

До цієї категорії пацієнтів слід застосовувати звичайні дози препарату. Зміни концентрації амлодипіну у плазмі не корелюють зі ступенем порушень функцій нирок. Амлодипін не видаляється шляхом діалізу.
Амлодипін не впливає на результати лабораторних досліджень.

Не рекомендується застосовувати амлодипін разом з грейпфрутом або грейпфрутовим соком, оскільки у деяких пацієнтів біодоступність може бути збільшена, що призведе до посилення гіпотензивного ефекту препарату.

Анафілактичні реакції при десенсибілізації

У поєднанні з амлодипіном:

Інші.

Оболонка капсул препарату по 5 мг/5 мг та капсул по 10 мг/5 мг містить алюра червоний AC + FD і C червоний 40 (Е 129), а оболонка капсул препарату по 5 мг/10 мг та капсул по 10 мг/10 мг містить азорубін, кармоізин (Е 122). Або барвники можуть спричинити алергічні реакції.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Раміпріл

Протипоказано застосовувати вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо вагітність встановлена під час терапії, прийом препарату слід негайно припинити та, якщо необхідно – змінити іншим лікарським засобом, дозволеним для застосування у вагітних (див. розділ «Протипоказання»).

Епідеміологічні дані щодо ризику тератогенності після застосування інгібіторів АПФ у І триместрі вагітності не були переконливими; проте не можна виключити незначне підвищення ризику. Якщо продовження терапії інгібітором АПФ вважається за необхідне, пацієнткам, які планують вагітність, необхідно перейти на альтернативний антигіпертензивний препарат, який має встановлений профіль безпеки для застосування у період вагітності. Якщо вагітність діагностована, лікування інгібіторами АПФ слід негайно припинити та розпочати альтернативну терапію.
Відомо, що застосування інгібіторів АПФ у ІІ та ІІІ триместрах вагітності викликає у людини фетотоксичність (зниження функції нирок, олігогідрамніон, затримка осифікації черепа) та неонатальну токсичність (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія). Якщо інгібітор АПФ застосовується у ІІ триместрі вагітності, рекомендується ультразвукове дослідження функції нирок та черепа плода. Новонароджених, матері яких приймали інгібітори АПФ, слід ретельно обстежити щодо артеріальної гіпотензії, олігурії та гіперкаліємії. Оскільки немає достатньої інформації про застосування раміприлу в період годування груддю, його не рекомендують застосовувати та віддають перевагу альтернативним засобам лікування, особливо у випадку новонародженого або передчасно народженого малюка.

Амлодипін

Вагітність

Застосування у період вагітності рекомендується лише тоді, коли немає більше безпечної альтернативи і коли сама хвороба несе більший ризик для матері та плода.

Годування груддю

Амлодипін проникає у жіноче молоко. Частку материнської дози, яку отримує немовля, оцінювали в діапазоні 3-7%, максимально 15%. Ефект амлодипіну на немовля невідомий.

Рішення про продовження/припинення годування груддю або продовження/припинення терапії амлодипіном має бути прийняте з урахуванням користі від грудного вигодовування для дитини та користі застосування амлодипіну для матері.

Зважаючи на наведену вище інформацію, застосовувати препарат Хартил-АМ у період вагітності або годування груддю протипоказано.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом чи іншими механізмами

Деякі побічні ефекти (наприклад, симптоми зниження АТ, такі як запаморочення) можуть порушити здатність зосередитися та реагувати, тому це може вплинути на швидкість реакції під час керування автотранспортом або іншими механізмами.

Ці побічні реакції спостерігалися на початку лікування або під час переходу з інших препаратів. Після прийому першої дози або збільшення дози не рекомендується керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами протягом декількох годин.

Спосіб застосування та дози Хартил-АМ

Хартил-AM показаний пацієнтам, артеріальний тиск яких належним чином контролюється монокомпонентними препаратами, що окремо призначаються, у тих же дозах, які рекомендовані для фіксованої комбінації.

Рекомендована початкова добова доза – 1 капсула, дозування 2,5 мг/2,5 мг.

Хартил-AM слід приймати щодня 1 раз на добу в один і той же час, незалежно від їди.

Не слід розжовувати або подрібнювати капсулу.

Фіксована комбінація не підходить для початкової терапії.

У разі потреби дозу Хартилу-AM можна змінити або індивідуально титрувати компоненти вільної комбінації.

Добову дозу можна збільшити до максимальної – 10 мг/10 мг (1 капсула Хартил-AM 10 мг/10 мг 1 раз на добу).

Дорослі

Пацієнтам, які лікуються діуретиками, слід бути обережними, оскільки у цих пацієнтів може відбуватися надмірне виведення рідини та/або натрію хлориду з організму. Функція нирок та рівень калію у сироватці крові має бути під контролем.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції печінки

Пацієнтам з порушенням функції печінки лікування раміприлом слід розпочинати лише під пильним наглядом лікаря.

Максимальна добова доза повинна становити 2,5 мг раміприлу.

Дози препарату для застосування пацієнтам з печінковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості не встановлені, тому підбір дози слід проводити з обережністю та починати з найнижчої дози.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Оптимальна початкова та підтримуюча доза для хворих та з нирковою недостатністю має бути скоригована індивідуально шляхом окремого титрування дози раміприлу та амлодипіну.

Добову дозу раміприлу для пацієнтів з нирковою недостатністю слід розраховувати на основі показників кліренсу креатиніну:

• якщо кліренс креатиніну становить ≥ 60 мл/хв, не потрібно коригувати початкову дозу; м максимальна добова доза становить 10 мг;
• якщо кліренс креатиніну становить 30-60 мл/хв, потреби у корекції початкової дози (2,5 мг/добу) немає, а максимальна добова доза становить 5 мг;
• якщо кліренс креатиніну становить 10-30 мл/хв, початкова добова доза становить 1,25 мг/добу, а максимальна добова доза – 5 мг;
• для пацієнтів з артеріальною гіпертензією, які перебувають на гемодіалізі: при гемодіалізі раміприл незначно виводиться; початкова доза становить 1,25 мг, а максимальне добове дозування – 5 мг; препарат слід приймати за кілька годин після проведення сеансу гемодіалізу.

Пацієнтам з нирковою недостатністю корекція дози амлодипіну не потрібна.
Амлодипін не піддається діалізу. Амлодипін слід з особливою обережністю призначати пацієнтам, які перебувають на діалізі під час лікування Хартилом-AM, слід контролювати функцію нирок та рівень калію в сироватці крові. У разі погіршення функції нирок застосування Хартилу-AM слід припинити, а дози його компонентів слід адекватно відкоригувати.

Пацієнти похилого віку

Початкові дози раміприлу повинні бути якомога нижчими; подальше титрування дози має здійснюватися поступово через ймовірність розвитку побічних реакцій. Хартила-AM не рекомендується пацієнтам віком від 75 років або дуже ослабленим пацієнтам.

Пацієнтам похилого віку можна призначати звичайні дози амлодипіну, проте при підвищенні дози слід бути обережними.

Діти

Хартил-АМ не рекомендується застосовувати дітям через відсутність даних про безпеку та ефективність його застосування цієї вікової категорії пацієнтів.

Передозування

Раміпріл

Симптоми, спричинені передозуванням інгібіторів АПФ, можуть включати надмірну периферичну вазодилатацію (з вираженою артеріальною гіпотензією, шоком), брадикардію, електролітний дисбаланс, ниркову недостатність. Стан пацієнта слід ретельно контролювати.

Призначається симптоматичне та підтримуюче лікування. Запропоновані заходи включають первинну детоксикацію (промивання шлунка, призначення сорбентів) та засоби відновлення гемодинамічної стабільності, включаючи призначення агоністів альфа-1-адренергічних рецепторів або ангіотензину II (ангіотензинаміду).

Раміприлат, активний метаболіт раміприлу, погано виводиться із загального кровообігу шляхом гемодіалізу.

Амлодипін

Дані про випадки навмисного передозування у людей обмежені.

Симптоми. На основі наявних даних припускають, що сильне передозування може призвести до надмірної периферичної вазодилатації та, можливо, до рефлекторної тахікардії, вираженої та тривалої системної артеріальної гіпотензії, включаючи кардіогенний шок з летальним кінцем, не зареєстрований.

Лікування. Клінічно значуща артеріальна гіпотензія внаслідок передозування амлодипіну потребує активних заходів лікування, включаючи частий контроль показників серцевої та дихальної функції, піднято положення кінцівок та контроль за об'ємом циркулюючої крові та діурезом. Для відновлення тонусу судин та рівня артеріального тиску може виявитися корисним застосування судинно-звужувального препарату, якщо немає протипоказань для його призначення. З метою усунення наслідків блокади кальцієвих каналів може виявитися ефективним внутрішньовенне введення глюконату кальцію.

У деяких випадках може бути ефективним промивання шлунка. У здорових добровольців застосування активованого вугілля через 2 години після прийому 10 мг амлодипіну знижувало швидкість абсорбції амлодипіну.

Оскільки амлодипін значною мірою пов'язується з білками крові, ефективність діалізу є малоймовірною.

Побічні реакції Хартилу-АМ

Побічні реакції, що спостерігалися при застосуванні активних компонентів окремо, зазначені відповідно до частоти виникнення: дуже поширені (≥1/10), поширені (від ≥1/100 до <1/10), непоширені (від ≥1/1000 до < 1/100), рідко поширені (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не можна оцінити за наявними даними).

Раміприл:

З боку крові та лімфатичної системи: непоширені – еозинофілія; рідко – зменшення кількості лейкоцитів (включаючи нейтропенію та агранулоцитоз); зменшення кількості еритроцитів; зниження рівня гемоглобіну; зменшення кількості тромбоцитів; невідомо – недостатність кісткового мозку, панцитопенія, гемолітична анемія.

З боку імунної системи: нерозповсюджені – алергічні реакції; невідомо – анафілактичні та анафілактоїдні реакції; підвищення рівня антинуклеарних антитіл

Метаболічні порушення: поширені – підвищення рівня калію у крові; непоширені – анорексія, зниження апетиту; невідомо - щодо зниження рівня натрію в крові.

Психічні порушення: нерозповсюджені – депресивний настрій, тривожність, нервозність, неспокій, порушення сну, включаючи сонливість; рідко – сплутаність свідомості; невідомо – порушення уваги.

З боку нервової системи: поширені – головний біль, запаморочення; нерозповсюджені – вертиго, парестезії, агевзія, дисгевзія; рідко – тремор, порушення рівноваги; невідомо - церебральна ішемія, у тому числі ішемічний інсульт і минуще порушення мозкового кровообігу, порушення психомоторних функцій, відчуття печіння, паросмія.

З боку органів зору: нерозповсюджені – порушення зору, включаючи нечіткість зору; рідко – кон'юнктивіт.

З боку органів слуху та рівноваги: рідко – порушення слуху, дзвін у вухах.

З боку серцево-судинної системи: поширені – артеріальна гіпотензія, ортостатичне зниження артеріального тиску, синкопе; нерозповсюджені – ішемія міокарда, включаючи стенокардію або інфаркт міокарда, тахікардію, аритмію, серцебиття, периферичні набряки, припливи;
рідко – стеноз судин, гіпоперфузія, васкуліт; невідомо - синдром Рейно.

З боку дихальної системи: поширені – непродуктивний дратівливий кашель, бронхіт, синусит, задишка; Непоширені - Бронхоспазм, у тому числі загострення астми, закладеність носа.

З боку травного тракту: поширені – запалення у травному тракті, розлади травлення, шлунково-кишковий дискомфорт, диспепсія, діарея, нудота, блювання; непоширені – панкреатит (поодинокі випадки з летальним кінцем при застосуванні інгібіторів АПФ), підвищення рівня ферментів підшлункової залози, ангіоневротичний набряк тонкого кишечника, біль у верхній ділянці живота, включаючи гастрит, запор, сухість у роті; рідко – глосит; невідомо – афтозний стоматит.

З боку гепатобіліарної системи: нерозповсюджені – підвищення рівня печінкових ферментів та/або кон'югованого білірубіну; рідко – холестатична жовтяниця, гепатоцелюлярні ушкодження; невідомо – гостра печінкова недостатність, холестатичний або цитолітичний гепатит (у поодиноких випадках – з летальним кінцем).

З боку шкіри та підшкірних тканин: поширені – висипання, зокрема макулопопульозні;

непоширені – ангіоневротичний набряк; у виняткових випадках обструкція дихальних шляхів внаслідок ангіоневротичного набряку може мати летальний наслідок; свербіж, підвищена пітливість; рідко – ексфоліативний дерматит, кропив'янка, оніхоліз;

дуже рідко – реакція фоточутливості; невідомо – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, пемфігус, загострення перебігу псоріазу, псоріатичний дерматит, пемфігоїдна або ліхеноїдна екзантема або енантема, алопеція.

З боку кістково-м'язової системи: поширені – м'язові спазми, міалгія; непоширені – артралгія.

З боку сечовидільної системи: непоширені – порушення функції нирок, включаючи гостру ниркову недостатність, посилення діурезу, загострення вже існуючої протеїнурії, підвищення рівня сечовини та креатиніну в крові.

З боку репродуктивної системи: нерозповсюджені – транзиторна еректильна імпотенція, зниження лібідо; невідомо – гінекомастія.

Загальні порушення та порушення у місці введення: поширені – біль у грудній клітці, слабкість; непоширені – пірексія; рідко – астенія.

Ендокринні розлади: синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону (СНСАГ).

Амлодипін

При застосуванні амлодипіну найчастіше повідомляли про такі побічні реакції як: сонливість, запаморочення, головний біль, пальпітація, припливи, біль у черевній порожнині, нудота, набряки гомілок, набряки та стомлюваність.

З боку крові та лімфатичної системи: дуже рідко – лейкопенія, тромбоцитопенія.

Метаболічні порушення: нерозповсюджені – гіперглікемія.

Психічні порушення: непоширені – зміна настрою (включаючи тривожність), безсоння, депресію; рідко – сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: поширені – головний біль, запаморочення, сонливість (особливо на початку лікування); нерозповсюджені - тремор, розлади смаку, синкопе, гіпестезія, парестезії; дуже рідко – артеріальна гіпертензія, периферична нейропатія; частота невідома – екстрапірамідальний розлад.

З боку органів зору: нерозповсюджені – порушення зору (включаючи диплопію).

З боку органів слуху: нерозповсюджені – дзвін у вухах.

З боку серцево-судинної системи: поширені – прискорене серцебиття, припливи;

непоширені – артеріальна гіпотензія; дуже рідко – інфаркт міокарда, аритмія (включаючи брадикардію, вентрикулярну тахікардію та фібриляцію передсердь), васкуліт.

З боку дихальної системи: нерозповсюджені – задишка, риніт; дуже рідко – кашель.

З боку травного тракту: часто – біль у животі, диспепсія, порушення перистальтики кишечника (включаючи запор та діарею), нудота; нечасто – блювання, сухість у роті; дуже рідко панкреатит, гастрит, гіперплазія ясен, гіпертрофічний гінгівіт.

З боку гепатобіліарної системи: дуже рідко – жовтяниця*, гепатит*(переважно з холестазом).

З боку шкіри та підшкірних тканин: нерозповсюджені – алопеція, пурпура, зміна кольору шкіри, посилене потовиділення, свербіж, висип, екзантема; дуже рідко – ангіоневротичний набряк, набряк Квінке, мультиформна еритема, кропив'янка, ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона, світлочутливість; невідомо – токсичний епідермальний некроліз

З боку скелетно-м'язової системи: поширені – набряк гомілковостопного суглоба;

непоширені – артралгія, міалгія, м'язові спазми, біль у спині.
З боку сечовивідної системи: нерозповсюджені – порушення сечовипускання, ніктурія, збільшення частоти сечовипускання.

З боку репродуктивної системи: нерозповсюджені – імпотенція, гінекомастія.

Загальні порушення та стани у місці введення: часто – набряк, втома; нечасто –
біль за грудиною, астенія, біль нездужання.

Лабораторні показники: нерозповсюджені – збільшення чи зменшення маси тіла;

дуже рідко поширені – підвищення рівня печінкових ферментів.

* Найчастіше з холестазом.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дозволяє здійснювати моніторинг співвідношення користь/ризик для застосування лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

Термін придатності

25 років.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 °С. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 7 капсул у блістері; по 4 блістери або по 8 блістерів у картонній пачці;
або по 10 капсул у блістері; по 3 або 9 блістерів у картонній пачці.

Категорія відпуску з аптеки

За рецептом.