Інструкція до препарату Гадовистий розчин для ін'єкцій 1ммоль/мл 10 мл №5 шприц

Гадовист інструкція із застосування

Склад

Діюча речовина: gadobutrol.

1 мл розчину для ін'єкцій містить:

• 604,72 мг гадобутролу (що відповідає 1 ммоль/мл).

Допоміжні речовини: кальцію натрію бутрол, трометамол, соляна кислота розведена, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма

Розчин для ін'єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин, який не містить включень.

Фармакотерапевтична група

Парамагнітні контрастні засоби. Код АТХ V08СА09.

Фармакодинаміка

Ефект підвищення контрастності досягається завдяки нейтральному (неіонному) комплексу, що складається з гадолінію (iii) та макроциклічного ліганду дигідроксигідроксиметил-пропілтетраазацикло-додекантріоцтової кислоти (бутролу).
Гадобутрол призводить до помітного скорочення часу релаксації протонів води у тканинах навіть у клінічно рекомендованих дозах. При 0,47 T (20 МГц), pH 7 і 40 ° C визначена в плазмі крові парамагнітна ефективність (релаксивність (r1)), яка визначається за впливом протонів плазми на час спін-решіткової релаксації (Т1) у водному розчині, становить приблизно 5,6 л/ммоль/с, а релаксивність (r2), яка визначається за впливом на час спін-спинової релаксації – приблизно 6,5 л/ммоль/с. Релаксивність має дуже незначну залежність від сили магнітного поля діапазоні значень від 0,47 до 2,0 Тл.

У T2-зважених послідовностях при високій локальній концентрації гадобутролу визначається зниження інтенсивності сигналу.

Клінічна ефективність

В одному з клінічних досліджень фази III застосування препарату Гадовіст 1,0 з метою діагностики захворювань печінки (при проведенні комбінованої магнітно-резонансної томографії (МРТ) до та після застосування контрастної речовини) чутливість у середньому становила 79%. Специфічність виявлення та верифікація ушкоджень печінки з підозрою на злоякісність склала 81% (аналіз, що ґрунтується на даних об'єктивного дослідження пацієнтів).

В одному з клінічних досліджень нирок фази III чутливість диференціальної діагностики доброякісних та злоякісних ушкоджень нирок склала в середньому 91% (аналіз, заснований на даних об'єктивного дослідження пацієнтів) та 85% (аналіз, заснований на дослідженні зон ураження). Специфічність склала в середньому 52% при проведенні аналізу, що базується на даних об'єктивного дослідження пацієнтів, та 82% при проведенні аналізу, заснований на дослідженні зон ураження.
При застосуванні препарату Гадовіст 1,0 підвищення чутливості МРТ до введення контрастної речовини та комбінованої МРТ до та після введення контрастної речовини становив 33% при дослідженні печінки (аналіз, заснований на даних об'єктивного дослідження пацієнтів) та 18% при дослідженні нирок (аналіз, заснований як на даних об'єктивного дослідження пацієнтів, і на дослідженні зон ураження). Підвищення специфічності МРТ до введення контрастної речовини та комбінованої МРТ до та після введення контрастної речовини склало 9% при дослідженні печінки (аналіз, заснований на даних об'єктивного дослідження пацієнтів), водночас при дослідженні нирок підвищення специфічності не спостерігали (аналіз, заснований на даних об'єктивного дослідження пацієнтів та дослідженні зон ураження).

Було проведено усереднення за результатами анонімної оцінки незалежними радіологами.

В одному інтраіндивідуальному перехресному порівняльному дослідженні за участю 132 пацієнтів гадовіста 1,0 порівнювали з меглуміном гадотератом (обидва при 0,1 ммоль/кг) при візуалізації неопластичних уражень головного мозку.
Первинною кінцевою точкою була загальна перевага препарату Гадовіст 1,0 або меглумін гадотерату, яка визначалася шляхом розрахунку середніх значень незалежними експертами. Перевага препарату Гадовіст 1,0 виражалася значенням p – 0,0004. Зокрема, перевагу препарату Гадовіст 1,0 було виявлено у 42 пацієнтів (32%) порівняно із загальною перевагою меглуміну гадотерату у 16 пацієнтів (12%). У 74 пацієнтів (56%) перевагу не віддали жодній, ні іншій контрастній речовині.
За другим показником, який був використаний в аналізі, а саме щодо співвідношення між інтенсивністю МР-сигналу в пухлини та інтенсивністю в інтактній тканині, статистично достовірно доведена висока ефективність у препарату Гадовіст 1,0 (p<0,0003). Відсоток посилення був вищим у препарату Гадовіст 1,0 (p<0,0003) порівняно з меглумін гадотератом зі статистично значущою різницею за даними незалежних експертів.

Гадовист 1,0 (129) показав вищий середній показник співвідношення контраст/шум порівняно з меглумін гадотератом (98). Різниця була статистично незначною.

Діти

Було проведено два дослідження фази I/III із застосуванням одноразової дози препарату 138 педіатричним пацієнтам, яким планувалося проведення контрастної магнітно-резонансної томографії (МРТ) центральної нервової системи (ЦНС), печінки та нирок або контрастної магнітно-резонансної ангіографії (МРА) та МРТ у віці від народження до 2 років (у тому числі доношеним новонародженим), яким планувалося проведення стандартної контрастної МРТ будь-якої ділянки тіла. Відзначалася діагностична ефективність та підвищення діагностичної достовірності всіх параметрів, що оцінювалися у дослідженнях, без будь-яких відмінностей між педіатричними пацієнтами та дорослими. Результати дослідження показали дуже хорошу переносимість препарату Гадовіст 1,0 з таким самим профілем безпеки гадобутролу, що й у дорослих.

Дані доклінічних досліджень

На основі стандартних досліджень з фармакології безпеки, токсичності при повторному введенні чигенотоксичності не було виявлено специфічного ризику для людського організму.

У дослідженнях репродуктивної токсичності застосування повторних доз (в) призводило до затримки ембріонального розвитку у щурів та кроликів, підвищення ембріотальності у щурів, кроликів та мавп у дозах, у 8 – 16 разів (з розрахунку на одиницю поверхні тіла) або у 25 – 50 разів (з розрахунку на одиницю маси тіла) перевищували діагностичні дози у людей. Невідомо, ці ефекти можуть бути індукованими одноразовим введенням. Дослідження токсичності разової та повторних доз у новонароджених та статево незрілих щурів не вказують на наявність специфічного ризику при застосуванні дітям усіх вікових груп, у тому числі доношеним новонародженим та немовлятам.

З радіоактивно міченого гадобутролу, який був введений самцям щурів, менше 0,1% введеної дози потрапило в дитинча з молоком. У щурів після перорального застосування всмоктування було дуже низьким і становить близько 5% (при обчисленні адсорбованої дози за рівнем виведення з сечею).
За даними доклінічних досліджень безпеки застосування препарату з боку серцево-судинної системи спостерігали транзиторні підвищення артеріального тиску і скоротливості міокарда в залежності від введеної дози. Ці ефекти не спостерігали у людей.

Фармакокінетика

Розподіл

Після введення Гадобутрол швидко розподіляється у позаклітинному просторі. Зв'язування з білками незначне. Фармакокінетичні параметри гадобутролу в людському організмі були дозопропорційними. При введенні гадобутролу в дозі до 0,4 ммоль/кг маси тіла рівень препарату у плазмі знижувався двофазно. Після введення препарату в дозі 0,1 ммоль/кг маси тіла в середньому 0,59 ммоль/л плазми було визначено через 2 хвилини після ін'єкції та 0,3 ммоль/л плазми – через 60 хвилин після ін'єкції.

Метаболізм

Ні в плазмі, ні в сечі метаболіти не виявлено.

Виведення

Гадобутрол виводиться із плазми крові із середнім термінальним періодом напіввиведення 1,81 години (1,3 – 2,1 години). Більше 50% дози гадобутролу, яка була введена внутрішньовенно, виводиться протягом двох годин із сечею, а через 12 годин – понад 90% введеної дози. При дозі 0,1 ммоль/кг маси тіла в середньому 100,3±2,6% введеної дози було виведено через 72 години після ін'єкції із сечею. Нирковий кліренс гадобутролу становить 1,1 - 1,7 мл/хв/кг у практично здорових осіб і, таким чином, подібний до ренального кліренсу інуліну, що вказує на те, що Гадобутрол виводиться шляхом клубочкової фільтрації. Менш 0,1% виводиться із калом.

Педіатричні пацієнти

Профіль загальної фармакокінетики гадобутролу у педіатричних пацієнтів (<18 років) подібний до профілю у дорослих (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Було проведено два дослідження фази І/ІІІ за участю педіатричних пацієнтів (<18 років). Профіль фармакокінетики визначали у 130 педіатричних пацієнтів у віці 2 - <18 років та у 43 педіатричних пацієнтів у віці <2 років (у тому числі доношених новонароджених).

Профіль фармакокінетики гадобутролу у дітей усіх вікових груп подібний до профілю такої у дорослих і, як наслідок, подібні значення площі під кривою (AUC), загального кліренсу (CLtot) та обсягу розподілу (Vss), як і періоду напіввиведення та швидкості екскреції.

Близько 99% (середнє значення) дози виводилося із сечею через 6 годин (у віковій групі 2 – <18 років).

Пацієнти похилого віку (від 65 років)

Через фізіологічні зміни функції нирок із віком системна експозиція у здорових добровольців похилого віку (старше 65 років) збільшується на 33% у чоловіків та на 54% у жінок, кінцевий період напіввиведення збільшується на 33% у чоловіків та на 58% у жінок. Кліренс у плазмі крові зменшується відповідно на 25% (чоловіки) та 35% (жінки). Виведення нирками введеної дози відбувається у всіх пацієнтів у повному обсязі через 24 години, різниці між здоровими пацієнтами похилого та молодого віку не виявлено.

Ниркова недостатність

У пацієнтів з порушенням функції нирок період напіввиведення речовини із плазми крові продовжено у зв'язку зі зниженою клубочковою фільтрацією. Середній кінцевий період напіввиведення у пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості становить 5,8 години (80> КК> 30 мл/хв), у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, що не перебувають на діалізі (кліренс креатиніну <30 мл/хв) – до 17,6 годин. Період напіввиведення з плазми знижується у пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (80> КК> 30 мл/хв) до 0,49 мл/хв/кг, у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, що не перебувають на діалізі (кліренс креатиніну <30 мл /хв) - до 0,16 мл/хв/кг.

Повне виведення із сечею у пацієнтів з порушенням функції нирок легкого або середнього ступеня спостерігалось протягом 72 годин. У пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня принаймні 80% введеної дози виводилося із сечею протягом 5 діб (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»). У пацієнтів, які перебувають на діалізі, Гадобутрол майже повністю виводиться із плазми після третього сеансу.

Показання

Лікарський засіб застосовується з діагностичною метою. Гадовист 1,0 показаний дорослим, підліткам та дітям усіх вікових груп (у тому числі доношеним новонародженим) для:

• Поліпшення контрастності зображення при краніальній та спинальній МРТ;
• Поліпшення контрастності зображення при МРТ печінки або нирок у пацієнтів з підозрюваними або підтвердженими вогнищевими ушкодженнями з метою їхньої класифікації як доброякісних чи злоякісних;
• Поліпшення контрастності зображення під час магнітно-резонансної ангіографії (МРА);
• Гадовист 1,0 може також застосовуватися під час магнітно-резонансних досліджень патологічних утворень всього тіла;
• Гадовист 1,0 полегшує візуалізацію аномальних утворень або ушкоджень та дозволяє диференціювати між здоровими та патологічними тканинами;
• Гадовист 1,0 слід застосовувати тільки якщо діагностична інформація є важливою і не може бути одержана за допомогою магнітно-резонансної томографії (МРТ) без застосування контрастної речовини.

Протипоказання Гадовиста

Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якого іншого компонента препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження щодо взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводились.

Особливості застосування препарату

Під час введення препарату Гадовіст 1,0 у вени невеликого діаметру можуть виникати побічні реакції, як почервоніння та набряк.
Загальні правила безпеки, що діють під час проведення МРТ, особливо виключення феромагнітних імплантатів, поширюються також застосування препарату Гадовист 1,0.

Гіперчутливість

Введення препарату Гадовіст 1,0, як і інших внутрішньовенних контрастних засобів, може бути пов'язане з анафілактоїдними реакціями / реакціями гіперчутливості або іншими реакціями ідіосинкразії у вигляді серцево-судинних, респіраторних або шкірних симптомів, до реакцій тяжкого ступеня, включаючи шок. Пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями серйозні або навіть летальні наслідки тяжких реакцій підвищеної чутливості загрожують більшою мірою.

Ризик розвитку реакцій гіперчутливості вище за наявності зазначених нижче станів та захворювань:

• реакція на попередні запровадження контрастних коштів;
• бронхіальна астма в анамнезі;
• алергічні реакції в анамнезі.

Рішення про застосування препарату Гадовіст 1,0 пацієнтам зі схильністю до алергії слід приймати після особливо ретельної оцінки співвідношення ризик / користь.
Більшість цих реакцій виникає протягом півгодини після введення препарату. Тому рекомендується спостерігати пацієнта після дослідження.
Завжди повинні бути напоготові відповідні препарати для лікування алергічних реакцій, а також засоби невідкладної допомоги (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У поодиноких випадках відстрочені реакції (що виникають через кілька годин або днів після введення) (див. розділ «Побічні реакції»).

Порушення функції нирок

Перед введенням препарату Гадовіст 1,0 слід проводити скринінг усіх пацієнтів на наявність ниркової дисфункції за результатами лабораторних даних.
У пацієнтів з гострою або хронічною тяжкою нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації <30 мл/хв/1,73 м2) спостерігалися випадки нефрогенного системного фіброзу (НСФ), що асоціювалися із застосуванням контрастних речовин, що містять гадоліній. Особливий ризик існує у пацієнтів, яким проводиться трансплантація печінки, оскільки частота гострої ниркової недостатності у цій групі висока.

Оскільки існує ризик розвитку НСФ при застосуванні препарату Гадовіст 1,0, рішення про введення препарату пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю та пацієнтам у періопераційному періоді трансплантації печінки необхідно приймати після ретельної оцінки співвідношення ризик/користування та лише у випадках, коли діагностична інформація вкрай необхідна та не може бути отримана під час проведення МРТ без контрастного посилення.

Гемодіаліз, проведений через короткий проміжок часу після застосування препарату Гадовіст 1,0 може бути корисним для виведення препарату з організму. Дані щодо застосування гемодіалізу для профілактики або лікування НСФ у пацієнтів, які до цього не перебували на діалізі, відсутні.

Новонароджені та немовлята

Через незрілість функції нирок у новонароджених віком до 4 тижнів та немовлят до 1 року препарат Гадовіст 1,0 застосовують таким пацієнтам з обережністю та лише після ретельної оцінки доцільності застосування.

Пацієнти похилого віку

Оскільки нирковий кліренс гадобутролу у пацієнтів похилого віку може бути порушений, особливо важливим є проведення дослідження про наявність ниркової дисфункції у пацієнтів віком від 65 років.

Судоми

Як і в інших контрастних речовин, що містять гадолін, при призначенні препарату Гадовіст 1,0 пацієнтам з низьким порогом судомної активності слід бути особливо обережними.

Допоміжні речовини

Препарат Гадовіст 1,0 містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг) на 1 дозу (розраховано на основі середньої дози для пацієнта з масою тіла 70 кг), тобто практично не містить натрію.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом чи роботі з механізмами

Невідомо.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність. Немає жодних даних клінічних досліджень щодо застосування гадобутролу вагітним жінкам.

У дослідженнях на тваринах при введенні повторних високих доз препарат виявляв репродуктивну токсичність (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Гадовіст 1,0 не рекомендується застосовувати під час вагітності, якщо немає абсолютних показань.

Лактація. Контрастні речовини, що містять гадоліній, потрапляють у грудне молоко в дуже незначній кількості (див. розділ «Фармакологічні властивості»). При застосуванні терапевтичних доз не слід очікувати впливу на немовлят через незначну кількість діючої речовини, що виділяється з грудним молоком, та слабке всмоктування із шлунково-кишкового тракту. Рішення про продовження грудного вигодовування або його припинення на 24 години після застосування препарату Гадовіст 1,0 повинні приймати лікар та жінка, яка годує груддю.
фертильність. Результати досліджень на тваринах не показали порушення фертильності.

Спосіб застосування та дози Гадовист

Гадовист 1,0 застосовує лише кваліфікований медичний персонал, який має досвід клінічної МРТ-практики.

Препарат застосовують для діагностики лише шляхом внутрішньовенного введення.
Необхідну дозу внутрішньовенно вводять у вигляді болюсної ін'єкції. Магнітно-резонансне дослідження можна розпочинати відразу (через короткий проміжок часу після ін'єкції залежно від імпульсної послідовності та протоколу обстеження). Оптимальна контрастність спостерігається під час першого проходження через артерії для МРА, а також протягом 15 хвилин після ін'єкції препарату Гадовіст 1,0 при застосуванні для дослідження ЦНС (цей час залежить від типу ураження/тканини).

T1-зважені послідовності сканування особливо підходять для досліджень із підвищеною контрастністю.

Внутрішньосудинне введення контрастної речовини слід проводити, якщо це можливо, коли пацієнт перебуває у горизонтальному положенні. Після введення речовини пацієнт повинен перебувати під наглядом щонайменше 30 хвилин, оскільки досвід застосування контрастних речовин свідчить про те, що більшість побічних реакцій проявляється саме в цей період (див. розділ «Особливості застосування»).

Дозування

У діагностичних цілях слід застосовувати найнижчу дозу, що забезпечує достатню контрастність. Доза повинна бути розрахована з урахуванням маси тіла пацієнта і не повинна перевищувати рекомендовану дозу на кілограм маси тіла, як зазначено в цьому розділі.

Дорослі

Рекомендації щодо МРТ головного та спинного мозку

Рекомендована доза для дорослих становить 0,1 ммоль препарату Гадовіст 1,0 на 1 кг маси тіла (ммоль/кг маси тіла), що відповідає 0,1 мл на 1 кг маси тіла 1,0 M розчину.

Якщо залишається підозра на наявність ураження (за клінічними даними), незважаючи на нормальні результати МРТ, або у разі, коли точніша інформація може вплинути на лікування пацієнта, протягом 30 хвилин після першої ін'єкції можна ввести препарат повторно в дозі до 0,2 мл на 1 кг маси тіла.

МРТ всього тіла (крім МРА)

Як правило, призначення препарату Гадовіст 1,0 у дозі 0,1 мл/кг маси тіла є достатнім для вирішення основних клінічних питань.

Поліпшення контрастності зображення під час магнітно-резонансної ангіографії (ПК-МРА)

Формування зображення для одного поля зору:

• 7,5 мл, якщо маса тіла менше 75 кг;
• 10 мл, якщо маса тіла 75 кг (що відповідає 0,1 – 0,15 ммоль/кг маси тіла).

Формування зображення для більш ніж одного поля зору:

• 15 мл, якщо маса тіла менше 75 кг;
• 20 мл, якщо маса тіла 75 кг (відповідає 0,2 – 0,3 ммоль/кг маси тіла).

Окремі групи пацієнтів

Діти

Для дітей усіх вікових груп (у тому числі доношених новонароджених) рекомендована доза становить 0,1 ммоль препарату Гадовіст 1,0 на 1 кг маси тіла (що еквівалентно 0,1 мл/кг маси тіла) для всіх показань.

Новонароджені (до 4 тижнів) та немовлята (до 1 року)

Через незрілість функції нирок, що відзначається у новонароджених (віком до 4 тижнів) та немовлят (до 1 року), препарат Гадовіст 1,0 застосовують таким пацієнтам тільки після ретельної оцінки доцільності та в дозі, що не перевищує 0,1 ммоль/кг маси тіла. Під час одного сканування не використовується більше однієї дози. Враховуючи недостатність інформації про багаторазове введення препарату, інтервал між повторними ін'єкціями Гадовіст 1,0 повинен становити не менше 7 днів.

Пацієнти похилого віку (старше 65 років)

Необхідності корекції доз для геронтологічних пацієнтів не виявлено. При застосуванні у пацієнтів похилого віку потрібна особлива обережність (див. розділ «Особливості застосування»).

Ниркова недостатність

Рішення про застосування препарату Гадовіст 1,0 пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації < 30 мл/хв/1,73м2) та пацієнтам у периопераційному періоді трансплантації печінки необхідно приймати після ретельної оцінки співвідношення ризик/користування і лише тоді, коли діагностична інформація вкрай необхідна і може бути отримана під час проведення МРТ без контрастного посилення (див. розділ «Особливості застосування»). У разі необхідності застосування препарату Гадовіст 1,0 доза не повинна перевищувати 0,1 ммоль/кг маси тіла. Під час одного сканування не слід застосовувати більш ніж одну дозу. Оскільки інформація про повторне застосування недостатня, ін'єкцію препарату Гадовіст 1,0 не слід повторювати, за винятком випадків, коли період між ін'єкціями становить не менше 7 днів.

Діти

Препарат Гадовіст 1,0 застосовують дітям усіх вікових груп (зокрема доношеним новонародженим).

Передозування

Максимальна введена людині добова разова доза гадобутролу становить 15 ммоль на 1 кг маси тіла. Досі не спостерігалось жодних ознак інтоксикації внаслідок передозування під час клінічного застосування препарату.
У разі випадкового передозування рекомендується проводити моніторинг серцево-судинної системи (включаючи ЕКГ) та контроль функції нирок.
У разі передозування у пацієнтів із нирковою недостатністю Гадовіст 1,0 можна вивести з організму шляхом гемодіалізу. Після 3 сеансів діалізу приблизно 98% діючої речовини виводиться із організму. Однак, відсутні дані щодо того, що гемодіаліз можна застосовувати для профілактики розвитку нефрогенного системного фіброзу.

Побічні реакції Гадовисту

Дані про профіль безпеки препарату Гадовіст 1,0 базуються на результатах клінічних досліджень за участю понад 6300 пацієнтів та постмаркетингових спостереженнях. Найчастіше виявленими побічними реакціями (≥0,5%) у пацієнтів, які отримували Гадовіст 1,0, були головний біль, нудота та запаморочення.

Найбільш серйозними побічними реакціями у пацієнтів, які отримували Гадовіст 1,0, були зупинка серця та важкі анафілактоїдні реакції (включаючи зупинку дихання та анафілактичний шок).

Відстрочені анафілактоїдні реакції (від кількох годин після введення до кількох днів) спостерігалися рідко (див. розділ «Особливості застосування»).

Більшість побічних ефектів були легким або середнім ступенем тяжкості.
Побічні реакції, які спостерігалися при введенні Гадовіста 1,0, наведені в таблиці нижче. Вони класифіковані за класами органів систем (MedDRA).

Відповідні терміни MedDRA були використані для опису певних реакцій, їх симптомів та схожих за симптоматикою станів.

Наведені нижче побічні реакції, зареєстровані в ході клінічних досліджень із застосуванням препарату Гадовіст 1,0, розподілені за частотою виникнення: часто (≥1/100 до <1/10), нечасті (від ≥1/1000 до <1/100), одиничні (від ≥1/10000 до <1/1000). Побічні реакції, які були виявлені лише під час постмаркетингового спостереження, частота яких не встановлена, позначені як «частота невідома». У кожній групі побічні реакції зазначені в порядку зменшення їхнього ступеня тяжкості.

Побічні реакції, встановлені в ході клінічних досліджень та протягом постмаркетингового спостереження у пацієнтів, які отримували Гадовіст 1,0.