Інструкція до препарату Фромілід 250 мг/5 мл гранули для приготування суспензії для орального застосування 60 мл

Фромілід (Fromilid) інсрукція по застосуванню

Склад

діюча речовина: кларитроміцин;

• 5 мл суспензії (1 шприц) містить 250 мг кларитроміцину;

допоміжні речовини: карбомер, повідон, гіпромелози фталат (НР 55), тальк, олія рицинова очищена, ксантанова камедь, ароматизатор апельсиновий, кислота лимонна, натрію сахарин, моноамоній гліциризинат, неогесперидину дигідрохалькон, кремнію діоксид колоїдний безводний, титану діоксид (E 171), сахароза, калію сорбат. 

Лікарська форма

Гранули для виготовлення суспензії для орального застосування.

Основні фізико-хімічні властивості: невеликі неоднорідні гранули від білого до білого кольору з апельсиновим ароматом.

Фармакотерапевтична група

Протимікробні засоби для системного застосування. Макроліди, лінкозаміди та стрептограміни. Кларитроміцину.
Код ATX J01F A09.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Кларитроміцин – напівсинтетичний антибіотик групи макролідів. Антибактеріальна дія кларитроміцину визначається його зв'язуванням з 5OS-рибосомальною субодиницею чутливих бактерій та пригніченням біосинтезу білка. Препарат виявляє високу ефективність in vitro за широким спектром аеробних та анаеробних грампозитивних та грамнегативних мікроорганізмів, у тому числі госпітальних штамів. Мінімальні пригнічуючі концентрації (МПК) кларитроміцину зазвичай вдвічі нижчі, ніж МПК еритроміцину.

Кларитроміцин високоефективний щодо Legionella pneumophila та Mycoplasma pneumonie. Діє бактерицидно проти Helicobacter pylori, активність кларитроміцину вища за нейтрального pH, ніж за кислого pH. Кларитроміцин ефективний проти клінічно значимих штамів мікобактерій. Дослідження in vitro показали, що штами Enterobacteriaceae та Pseudomonas, як і грамнегативні бактерії, що не продукують лактозу, нечутливі до кларитроміцину.

Кларитроміцин активний in vitro та в клінічній практиці по відношенню до більшості штамів таких мікроорганізмів.

Аеробні грампозитивні мікроорганізми: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Аеробні грамнегативні мікроорганізми: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhаlis, Neisseria gonorrhоeae, Legionella pneumophila.

Інші мікроорганізми: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Мікобактерії: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), які включають Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Бета-лактамази мікроорганізмів не впливають на ефективність кларитроміцину.
Більшість метицилін (оксацилін)-резистентних штамів стафілококів нечутливі до кларитроміцину.

Helicobacter: Helicobacter pylori.

Кларитроміцин активний in vitro за більшістю штамів таких мікроорганізмів, проте клінічна ефективність та безпека його застосування не встановлені.

Аеробні грампозитивні мікроорганізми: Streptococcus agalactiae, Streptococci (групи C, F, G), Viridans група streptococci.

Аеробні грамнегативні мікроорганізми: Bordetella pertussis Pasteurella multocida.

Інші мікроорганізми: Chlamydia trachomatis.

Анаеробні грампозитивні мікроорганізми: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Анаеробні грамнегативні мікроорганізми: Bacteriodes melaninogenicus.

Спірохети: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Кампілобактерії: Campylobacter jejuni.

Кларитроміцин має бактерицидну дію проти кількох штамів бактерій: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria.

Для більшості мікроорганізмів мікробіологічна активність метаболіту дорівнює або в 1-2 рази слабша за початкову речовину, за винятком H. influenzae, проти якої ефективність метаболіту в 2 рази вища. Початкова речовина та її основний метаболіт мають або адитивний, або синергічний ефект проти Haemophilus influenzae залежно від штаму мікроорганізму.

Фармакокінетика

Кларитроміцин швидко та добре всмоктується із травного тракту. Мікробіологічно активний 14-ОН-кларитроміцин утворюється при першому проходженні через печінку. Їжа не впливає на біологічну доступність препарату. Хоча фармакокінетика кларитроміцину є нелінійною, стабільні концентрації встановлюються протягом двох послідовних днів прийому препарату.

Концентрації кларитроміцину в тканинах організму у кілька разів вищі, ніж у сироватці крові. У тонзилярній та легеневій тканинах спостерігаються підвищені концентрації кларитроміцину. Концентрації кларитроміцину в рідині середнього вуха перевищують концентрацію у сироватці крові. Кларитроміцин при застосуванні терапевтичних доз зв'язується з білками плазми приблизно на 80%. 14-ОН-кларитроміцин є основним метаболітом, що виводиться нирками, і становить приблизно 10-15% прийнятої дози. Більшість від залишку дози виводиться переважно з жовчю. 5-10% вихідної речовини виводиться з фекаліями.

Рівноважні концентрації кларитроміцину у пацієнтів з порушеннями функції печінки та у здорових добровольців не відрізняються, крім нижчих концентрацій 14-ОН-кларитроміцину при печінковій дисфункції.

У пацієнтів з порушеннями функції нирок, які приймали 500 мг кларитроміцину, значення фармакокінетичних параметрів зростало відповідно до тяжкості ниркової недостатності.

Вік пацієнтів не впливає на фармакокінетичні параметри кларитроміцину.
У ВІЛ-інфікованих дітей при прийомі кларитроміцину в дозах 15-30 мг/кг/добу (доза розподілена на два прийоми) були більш високі концентрації кларитроміцину в плазмі та більш тривалий період напіввиведення.

Клінічні властивості

Показання

Інфекції, спричинені чутливими до кларитроміцину мікроорганізмами:

• інфекції нижніх дихальних шляхів (бронхіт, гостра крупозна пневмонія, первинна атипова пневмонія);
• інфекції верхніх дихальних шляхів (тонзиліт, фарингіт) та інфекції придаткових пазух носа;
• гострий отит середнього вуха;
• інфекції шкіри та її придатків (фолікуліт, імпетиго, пика, фурункульоз, інфіковані рани);
• дисеміновані або локалізовані мікобактеріальні інфекції, спричинені Mycobacterium avium або Mycobacterium intracellulare. Локалізовані інфекції, спричинені Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium kansasii.

Протипоказання Фроміліду

• Підвищена чутливість до кларитроміцину або інших макролідних антибіотиків або до будь-яких інгредієнтів лікарського засобу.
• Одночасне застосування з такими препаратами: астемізол, цизаприд, домперидон, пімозид, терфенадин – оскільки це може призвести до подовження інтервалу QT та розвитку серцевих аритмій, включаючи шлуночкову тахікардію, фібриляцію шлуночків та піруетну шлуночкову тахікардію. види взаємодій»).
• Одночасне застосування алкалоїдів ріжків, наприклад, ерготаміну, дигідроерготаміну, оскільки це може призвести до ерготоксичності.
• Одночасне застосування інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів), які значною мірою метаболізуються CYP3A4 (ловастатину або симвастатину), — через підвищений ризик виникнення міопатії, включаючи рабдоміоліз (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими ліками»). ). взаємодій»).
• Одночасне застосування кларитроміцину та перорального мідазоламу (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Одночасне застосування кларитроміцину з ломітапідом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Вроджене або встановлене подовження інтервалу QT або серцеві аритмії шлуночкових в анамнезі, включаючи піруетну шлуночкову тахікардію (torsade de pointes) (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Електролітні порушення (гіпокаліємія або гіпомагніємія) – через ризик подовження інтервалу QT.
• Тяжка печінкова недостатність та супутня ниркова недостатність (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Одночасне застосування кларитроміцину (та інших сильних інгібіторів CYP3A4) з колхіцином пацієнтам з нирковою або печінковою недостатністю (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Супутнє застосування кларитроміцину з тикагрелором або ранолазином.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та іншими видами взаємодій

Застосування нижчеперелічених препаратів суворо протипоказане через можливий розвиток тяжких наслідків взаємодії.

Астемізол, цизаприд, домперидон, пімозид та терфенадин.

Підвищення рівнів цизаприду у сироватці крові спостерігалося при його сумісному застосуванні з кларитроміцином, що може спричинити подовження інтервалу QT та появу аритмій, у тому числі шлуночкову тахікардію, фібриляцію шлуночків та torsades depointes. Подібні ефекти відзначалися і при сумісному застосуванні пімозиду та кларитроміцину (див. «Протипоказання»).

Повідомлялося про здатність макролідів змінювати метаболізм терфенадину, що призводить до підвищення рівнів терфенадину в сироватці крові, що іноді асоціювалося з серцевими аритміями, такими як подовження інтервалу QT, шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків та torsades de point. У ході дослідження у 14 добровольців при сумісному застосуванні терфенадину та кларитроміцину спостерігалося підвищення рівня кислотного метаболіту терфенадину в 2-3 рази та подовження інтервалу QT, що не призводило до будь-якого клінічно видимого ефекту. Подібні ефекти відзначалися і при сумісному застосуванні астемізолу та інших макролідів.

Ерготамін/дигідроерготамін

Постмаркетингові повідомлення свідчать, що супутнє застосування кларитроміцину та ерготаміну або дигідроерготаміну асоціювалося з появою ознак гострого ерготизму, що характеризувалося вазоспазмом та ішемією кінцівок та інших тканин, включаючи центральну нервову систему. Супутнє застосування кларитроміцину та алкалоїдів ріжків протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Пероральний мідазолам

При застосуванні мідазоламу з таблетками кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу) AUC мідазоламу збільшувалась у 7 разів після перорального застосування мідазоламу. Супутнє застосування перорального мідазоламу та кларитроміцину протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини)

Комбіноване застосування кларитроміцину з ловастатином або симвастатином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»), оскільки ці статини значною мірою метаболізуються CYP3A4, одночасне застосування з кларитроміцином підвищує їхню концентрацію в плазмі крові, що, зі свого боку, підвищує ризик виникнення. Повідомлялося про розвиток рабдоміолізу у пацієнтів при сумісному застосуванні кларитроміцину та цих статинів. Якщо лікування кларитроміцину неможливо уникнути, терапію ловастатином або симвастатином необхідно припинити під час курсу лікування.

Слід обережно призначати кларитроміцин одночасно зі статинами. Якщо супутнє застосування кларитроміцину зі статинами уникнути неможливо, рекомендується призначати найменшу ефективну дозу статину. Можливе застосування статину, який не залежить від метаболізму CYP3A (наприклад, флувастатину). Необхідний моніторинг стану пацієнтів за ознаками та симптомами міопатії.

Ломітапід

Одночасний прийом кларитроміцину з ломітапідом протипоказаний через можливість значного підвищення рівнів трансаміназ (див. «Протипоказання»).

Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику кларитроміцину
Лікарські засоби, які є індукторами CYP3A (наприклад, рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, препарати звіробою) можуть індукувати метаболізм кларитроміцину. Це може призвести до субтерапевтичних рівнів кларитроміцину та зниження його ефективності. Крім того, може бути необхідний контроль плазмових рівнів індуктора CYP3A, які можуть бути підвищені через інгібування CYP3A кларитроміцину (див. також інструкцію з медичного застосування відповідного індуктора CYP3A4). Супутнє застосування рифабутину та кларитроміцину призводило до підвищення рівня рифабутину та зниження рівня кларитроміцину в сироватці крові з одночасним підвищенням ризику появи увеїту.

Відомо або передбачається, що згадані нижче лікарські засоби впливали на концентрацію кларитроміцину в крові, тому може знадобитися зміна дози або застосування альтернативної терапії.

Ефавіренц, невірапін, рифампіцин, рифабутин і рифапентин

Потужні індуктори ферментів цитохрому Р450, такі як ефавіренц, невірапін, рифампіцин, рифабутин і рифапентин, можуть прискорювати метаболізм кларитроміцину, зменшуючи його концентр мікро. Оскільки мікробіологічна активність кларитроміцину та 14-ОН-кларитроміцину різна щодо різних бактерій, очікуваний терапевтичний ефект може бути не досягнутий через спільне застосування кларитроміцину та індукторів ферментів цитохрому Р450.

Етравірін

Дія кларитроміцину послаблювалася етравірином, проте концентрації активного метаболіту 14-ОН-кларитроміцину підвищувалися. Оскільки 14-ОН-кларитроміцин має знижену активність щодо MAC, загальна активність проти цього патогену може бути змінена. Тому для лікування МАС слід розглянути доцільність застосування альтернативних кларитроміцину лікарських засобів.

Флуконазол

Рівноважні концентрації активного метаболіту 14-ОН-кларитроміцину значно не змінювалися при сумісному застосуванні з флуконазолом. Зміна дози кларитроміцину не потрібна.

Ритонавір

Зафіксовано, що застосування 200 мг ритонавіру кожні 8 годин та 500 мг кларитроміцину кожні 12 годин призводило до значного пригнічення метаболізму кларитроміцину. Cmax кларитроміцину підвищувалася на 31%, Cmin – на 182% та AUC – на 77%. Відзначалося повне пригнічення утворення 14-ОН-кларитроміцину. Через велике терапевтичне вікно зменшення дози кларитроміцину для пацієнтів з нормальною функцією нирок не потрібне. Однак для пацієнтів з нирковою недостатністю потрібна корекція дози: для пацієнтів з CL CR 30-60 мл/хв дозу кларитроміцину необхідно зменшити на 50%. Для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (CL CR < 30 мл/хв) дозу кларитроміцину необхідно знизити на 75%. Кларитроміцин у дозах, що перевищують 1 г на добу, не слід застосовувати разом із ритонавіром.

Таке ж коригування дози слід проводити пацієнтам з порушеннями функції нирок при застосуванні ритонавіру як фармакокінетичного підсилювача разом з іншими інгібіторами ВІЛ-протеази, включаючи атазанавір та саквінавір (див. нижче «Двосторонньо спрямовані лікарські взаємодії»).

Вплив кларитроміцину на інші лікарські засоби

CYP3A-пов'язані взаємодії

Спільне застосування кларитроміцину, відомого як інгібітор ферменту CYP3A, та препарату, головним чином метаболізуючого CYP3A, може спричинити підвищення концентрації останнього в плазмі крові, що, зі свого боку, може посилити або продовжити його терапевтичний ефект та ризик виникнення побічних реакцій.

Застосування кларитроміцину протипоказане пацієнтам, які отримують субстрати CYP3A астемізол, цизаприд, домперидон, пімозид і терфенадин, через ризик подовження інтервалу QT та серцевих аритмій, включаючи шлуночкову тахікардію, фібриляцію шлуночків і (див.

Також протипоказано застосування кларитроміцину з алкалоїдами ріжків, пероральним мідазоламом, інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, які переважно метаболізуються CYP3A4 (наприклад, ловастатин та симвастатин), колхіцином, тикагрелором та ранолазином.

Необхідна обережність при одночасному застосуванні кларитроміцину з іншими препаратами, які є субстратами ферменту CYP3A, особливо якщо субстрат CYP3A має вузький запас безпеки (наприклад, карбамазепін) та/або субстрат інтенсивно метаболізується цим ферментом. У такому разі може знадобитися коригування дози, і, якщо можливо, слід ретельно контролювати концентрації препаратів у сироватці крові, які переважно метаболізуються CYP3A. Лікарські засоби або класи лікарських засобів, про які відомо або передбачається, що вони метаболізуються тим же ізоферментом CYP3A, включають (список не вичерпний): алпразолам, карбамазепін, цилостазол, циклоспорин, дизопірамід, ібрутініб, метилпреднізолон, мідазоловзол, рівароксабан, апіксабан), атипові нейролептики (наприклад, кветіапін), хінідин, рифабутин, силденафіл, сиролімус, такролімус, тріазолам та вінбластин.

Подібний механізм взаємодії відмічений при застосуванні фенітоїну, теофіліну та вальпроату, що метаболізуються іншим ізоферментом системи цитохрому Р450.

Пероральні антикоагулянти прямої дії (ПАПД)

ПАПД дабігатран є субстратом ефлюксного переносника P-gp (P-глікопротеїну). Ривароксабан і апіксабан метаболізуються за участю CYP3A4 і є також субстратами P-gp. Слід бути обережними при одночасному застосуванні кларитроміцину з цими препаратами, особливо пацієнтам з високим ризиком кровотечі (див. Особливості застосування).

Антиаритмічні засоби

Існують постмаркетингові повідомлення про розвиток піруетної шлуночкової тахікардії, що виникла при супутньому застосуванні кларитроміцину з хінідином або дизопірамідом. Рекомендується проводити ЕКГ моніторинг для своєчасного виявлення подовження QT-інтервалу. Під час терапії кларитроміцину слід стежити за концентрацією препаратів у сироватці крові.
При постмаркетинговому застосуванні були повідомлення про гіпоглікемію при супутньому застосуванні цих засобів.

Пероральні гіпоглікемічні засоби/інсулін

При сумісному застосуванні з певними гіпоглікемічними засобами, такими як натеглінід та репаглінід, кларитроміцин може інгібувати ензим СYP3A, що може спричинити гіпоглікемію. Рекомендовано ретельний моніторинг рівня глюкози.

Омепразол

Застосування кларитроміцину в комбінації з омепразолом у здорових дорослих добровольців призводило до підвищення рівноважних концентрацій омепразолу. При застосуванні тільки омепразолу середнє значення рН шлункового соку при вимірі протягом 24 годин становило 5,2, при сумісному застосуванні омепразолу з кларитроміцином – 5,7.

Силденафіл, тадалафіл та варденафіл

Існує ймовірність збільшення плазмових концентрацій інгібіторів фосфодіестерази, які хоча б частково метаболізуються CYP3А (силденафіл, тадалафіл та варденафіл), тому при їх спільному застосуванні з кларитроміцином слід враховувати зменшення дози інгібіторів фосфодіестерази.

Теофілін, карбамазепін

Результати клінічних досліджень показали, що існує незначне, але статистично значуще (р < 0,05) збільшення концентрації теофіліну або карбамазепіну в плазмі при їх одночасному застосуванні з кларитроміцином. Може знадобитися зниження дози.

Толтеродін

Толтеродин головним чином метаболізується 2D6-ізоформою цитохрому Р450 (CYP2D6). Однак у пацієнтів без CYP2D6 метаболізм відбувається через CYP3A. У цій популяції пригнічення CYP3A призводить до значного підвищення плазмових концентрацій толтеродину. Для таких пацієнтів зниження дози толтеродину може бути потрібне при його застосуванні з інгібіторами CYP3A, такими як кларитроміцин.

Триазолбензодіазепіни (наприклад, альпразолам, мідазолам, триазолам)
При застосуванні мідазоламу з таблетками кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу) AUC мідазоламу збільшувалась у 2,7 рази після введення та у 7 разів після перорального застосування мідазоламу. Слід уникати комбінованого застосування перорального мідазоламу та кларитроміцину. При внутрішньом'язовому застосуванні мідазоламу з кларитроміцином слід проводити ретельний контроль стану пацієнта для своєчасної корекції дози.

Слід дотримуватися таких самих запобіжних заходів при застосуванні інших бензодіазепінів, які метаболізуються CYP3A, включаючи тріазоли та альпразоли. Для бензодіазепінів, елімінація яких не залежить від CYP3A (темазепам, нітразепам, лоразепам), розвиток клінічно значущої взаємодії з кларитроміцином є малоймовірним.

Є постмаркетингові повідомлення про лікарську взаємодію та розвиток побічних явищ з боку центральної нервової системи (таких як сонливість та сплутаність свідомості) при спільному застосуванні кларитроміцину та триазоламу. Слід спостерігати за станом пацієнта, враховуючи можливість збільшення фармакологічних ефектів з боку ЦНС.

Інші види взаємодій

Колхіцин

Колхіцин є субстратом CYP3A та P-глікопротеїну (Pgp). Відомо, що кларитроміцин та інші макроліди можуть інгібувати CYP3A та Pgp. При супутньому застосуванні кларитроміцину та колхіцину пригнічення Pgp та CYP3A кларитроміцину може спричинити підвищення експозиції колхіцину. Спільне застосування кларитроміцину з колхіцином пацієнтам з нирковою або печінковою недостатністю протипоказане (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»). Слід спостерігати за пацієнтами за клінічними симптомами токсичності колхіцину.

Дігоксин

Дігоксин вважається субстратом PGP. Відомо, що кларитроміцин може пригнічувати PGP. При супутньому застосуванні пригнічення Pgp може призвести до підвищення експозиції дигоксину. При постмаркетинговому спостереженні повідомлялося про підвищення концентрації дигоксину у сироватці крові пацієнтів, які застосовували кларитроміцин одночасно з дигоксином. У деяких пацієнтів розвинулися ознаки дигіталісної токсичності, зокрема потенційно летальні аритмії. Слід ретельно контролювати концентрацію дигоксину в сироватці при його застосуванні з кларитроміцином.

Зідовудін

Супутнє застосування таблеток кларитроміцину негайного вивільнення та зидовудину у ВІЛ-інфікованих пацієнтів може спричинити зниження рівноважних концентрацій зидовудину у сироватці крові. Кларитроміцин може перешкоджати абсорбції перорального зидовудину при одночасному прийомі, але цього багато в чому можна уникнути шляхом дотримання 4-годинного інтервалу між прийомами кларитроміцину та зидовудину. Про таку взаємодію при застосуванні суспензії кларитроміцину та зидовудину або дидеоксиназину дітям не повідомляли. Така взаємодія малоймовірна при внутрішньовенній інфузії кларитроміцину.

Фенітоїн та вальпроат

Були спонтанні або опубліковані повідомлення про взаємодію інгібіторів CYP3A, включаючи кларитроміцин, з лікарськими засобами, що не метаболізуються CYP3A (наприклад, з фенітоїном та вальпроатом). Рекомендується визначення рівнів таких лікарських засобів у сироватці крові при одночасному застосуванні їх із кларитроміцином. Повідомлялося про підвищення їхніх рівнів у сироватці крові.

Двосторонній вплив лікарських засобів

Атазанавір

Застосування кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу) з атазанавіром (400 мг 1 раз на добу), що є субстратами та інгібіторами CYP3A, призводило до збільшення експозиції кларитроміцину в 2 рази та зменшення експозиції 14-ОН-кларитом. атазонавіру на 28%. Оскільки кларитроміцин має великий терапевтичний діапазон, немає необхідності знижувати дозу пацієнтам із нормальною нирковою функцією. Дозу кларитроміцину необхідно зменшити на 50% для пацієнтів з кліренсом креатиніну 30-60 мл/хв та на 75% для пацієнтів з кліренсом креатиніну <30 мл/хв. Дози кларитроміцину більше 1000 мг на добу не слід застосовувати разом з інгібіторами протеази.

Блокатори кальцієвих каналів

Через ризик артеріальної гіпотензії з обережністю слід застосовувати кларитроміцин одночасно з блокаторами кальцієвих каналів, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад, верапаміл, амлодипін, дилтіазем). При взаємодії можуть підвищуватись плазмові концентрації як кларитроміцину, так і блокаторів кальцієвих каналів. У пацієнтів, які отримували кларитроміцин разом з верапамілом, спостерігалися артеріальна гіпотензія, брадіаритмія та лактоацидоз.

Ітраконазол

Кларитроміцин та ітраконазол є субстратами та інгібіторами CYP3A, тому кларитроміцин може підвищувати плазмові рівні ітраконазолу та навпаки. У разі застосування ітраконазолу разом з кларитроміцином пацієнти повинні бути під наглядом для виявлення проявів або симптомів посиленого або пролонгованого фармакологічного ефекту.

Саквіновір

Застосування кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу) з саквінавіром (м'які желатинові капсули, 1200 мг 3 рази на добу), що є субстратами та інгібіторами CYP3A, призводило до збільшення AUC рівноважного стану на 177%а С. При цьому AUC та Сmax кларитроміцину збільшувалися приблизно на 40% порівняно із застосуванням тільки кларитроміцину. Немає необхідності в коригуванні доз, якщо обидва ліки застосовують одночасно протягом обмеженого проміжку часу та у вищезгаданих дозах/лікарських формах. Результати дослідження лікарської взаємодії із застосуванням м'яких желатинових капсул можуть не відповідати ефектам, що спостерігаються при застосуванні саквінавіру у формі желатинових твердих капсул. Результати дослідження лікарської взаємодії із застосуванням тільки саквінавіру можуть не відповідати ефектам, що спостерігаються при терапії саквінавіром/ритонавіром. При застосуванні саквінаверу разом із ритонавіром необхідно враховувати можливі ефекти ритонавіру на кларитроміцин (див. розділ вище).

Особливості застосування препарату

Кларитроміцин не слід призначати вагітним без ретельної оцінки співвідношення користь/ризик, особливо в І триместрі вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю рекомендується бути обережними (див. «Спосіб застосування та дози»).

Тривале або повторне застосування антибіотиків може спричинити надмірне зростання нечутливих бактерій та грибів. При виникненні суперінфекції слід припинити застосування кларитроміцину та розпочати відповідну терапію.

Кларитроміцин переважно виводиться через печінку. Тому слід бути обережним при застосуванні препарату пацієнтам з порушеннями функції печінки від помірного до тяжкого ступеня (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Під час застосування кларитроміцину повідомляли про порушення функції печінки, включаючи підвищений рівень печінкових ферментів, та про гепатоцелюлярний та/або холестатичний гепатит з жовтяницею або без неї. Порушення функції печінки може бути важким ступенем, але воно зазвичай оборотне. Іноді повідомляли про печінкову недостатність з летальним кінцем (див. розділ «Побічні реакції»), яка в основному була асоційована з серйозними основними хворобами та/або супутнім медикаментозним лікуванням. Необхідно негайно припинити застосування кларитроміцину при виникненні таких проявів та симптомів гепатиту як анорексія, жовтяниця, потемніння сечі, свербіж або біль у ділянці живота.

Про розвиток діареї від легкого ступеня тяжкості до псевдомембранозного коліту з летальним кінцем, викликаного Clostridium difficile (CDAD), повідомляли при застосуванні багатьох антибактеріальних препаратів, у тому числі кларитроміцину. Лікування антибактеріальними засобами змінює нормальну флору товстої кишки, що може спричинити надмірне зростання Clostridium difficile. Слід пам'ятати про можливість розвитку діареї, викликаної Clostridium difficile, у всіх пацієнтів з діареєю після застосування антибіотиків. Потрібна ретельна історія хвороби, оскільки про розвиток діареї, спричиненої Clostridium difficile, повідомляли навіть через 2 місяці після застосування антибактеріальних препаратів. У разі виникнення псевдомембранозного коліту необхідно припинити лікування кларитроміцину незалежно від показань, за якими він був призначений. Необхідно провести мікробіологічне дослідження та розпочати необхідне лікування. Слід уникати препаратів, які пригнічують перистальтику.

Колхіцин

Повідомлялося про розвиток колхіцинової токсичності (у тому числі з летальним кінцем) при сумісному застосуванні кларитроміцину та колхіцину, особливо пацієнтам похилого віку, у тому числі на тлі ниркової недостатності. Супутнє застосування кларитроміцину з колхіцином пацієнтам з нирковою або печінковою недостатністю протипоказане (див. розділ "Протипоказання").

З обережністю слід застосовувати одночасно кларитроміцин та триазолбензодіазепіни, наприклад, триазолам, внутрішньовенний мідазолам (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

З обережністю слід застосовувати кларитроміцин одночасно з іншими ототоксичними засобами, особливо з аміноглікозидами. Слід проводити моніторинг вестибулярної та слухової функції під час лікування.

Серцево-судинні ускладнення

Подовження інтервалу QT, що відбиває вплив на реполяризацію серця, що створює ризик розвитку серцевої аритмії та torsades de pointes, спостерігалося у пацієнтів при лікуванні макролідами, включаючи кларитроміцин (див. розділ «Побічні реакції»). Через підвищений ризик подовження інтервалу QT та шлуночкових аритмій (включаючи torsade de pointes) застосування кларитроміцину протипоказане: пацієнтам, які приймають астемізол, цизаприд, домперидон, пімозид та терфенадин; пацієнтам із гіпокаліємією; пацієнтам з подовженням інтервалу QT або серцевою аритмією шлуночкової в анамнезі (див. «Протипоказання»).

Крім того, кларитроміцин слід з обережністю застосовувати нижченаведені групи пацієнтів.

• Пацієнти з ішемічною хворобою серця, тяжкою серцевою недостатністю, порушеннями провідності або клінічно значущою брадикардією.
• Пацієнти, які одночасно приймають інші препарати, що сприяють подовженню інтервалу QT, крім протипоказаних.

Результати епідеміологічних досліджень щодо ризику несприятливих серцево-судинних наслідків застосування макролідів є досить різними. Деякі спостереження виявили рідкісний короткостроковий ризик розвитку аритмії, інфаркту міокарда та летального серцево-судинного результату, пов'язаного із застосуванням макролідів, включаючи кларитроміцин. Розгляд цих результатів при призначенні кларитроміцину має бути збалансованим щодо переваг лікування.

Пневмонія

Оскільки можлива резистентність Streptococcus pneumoniae до макролідів, важливо проводити тест на чутливість при призначенні кларитроміцину для лікування негоспітальної пневмонії. При шпитальній пневмонії кларитроміцин слід застосовувати у комбінації з іншими відповідними антибіотиками.

Інфекції шкіри та м'яких тканин від легкого до помірного ступеня тяжкості
Дані інфекції найчастіше викликані мікроорганізмами Staphylococcus aureus та Streptococcus pyogenes, кожен з яких може бути резистентним до макролідів. Тому важливо проводити тест на чутливість. У разі, коли неможливо застосувати бета-лактамні антибіотики (наприклад, у разі алергії), як препарат першого вибору можна застосовувати інші антибіотики, наприклад, кліндаміцин. В даний час макроліди відіграють роль тільки в лікуванні деяких інфекцій шкіри та м'яких тканин, наприклад інфекцій, викликаних Corynebacterium minutissimum (еритразма), acne vulgaris, бешихи, і в ситуаціях, коли не можна застосовувати пеніциліни.

У разі розвитку тяжких гострих реакцій гіперчутливості, таких як анафілаксія, тяжкі шкірні побічні реакції (наприклад, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, медикаментозна шкірна реакція, що супроводжується еозино хворобою Шенля ити і відразу ж розпочати відповідне лікування.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини)

Супутнє застосування кларитроміцину з ловастатином або симвастатином протипоказане (див. розділ "Протипоказання"). Слід обережно призначати кларитроміцин одночасно з іншими статинами. Повідомлялося про розвиток рабдоміолізу у пацієнтів при одночасному застосуванні кларитроміцину та статинів. Необхідний моніторинг стану пацієнтів щодо виявлення ознак та симптомів міопатії. Якщо одночасного застосування кларитроміцину зі статинами уникнути неможливо, рекомендується призначати найменшу зареєстровану дозу статину. Можливе застосування статину, який не залежить від метаболізму CYP3A (наприклад, флувастатину) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пероральні гіпоглікемічні засоби/інсулін

Комбіноване застосування кларитроміцину та пероральних гіпоглікемічних засобів (таких як похідні сульфонілсечовини) та/або інсуліну може спричинити виражену гіпоглікемію. Ретельний моніторинг рівня глюкози (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).

Пероральні антикоагулянти

При сумісному застосуванні кларитроміцину з варфарином існує ризик серйозної кровотечі, значного підвищення показника МНС (міжнародне нормалізоване співвідношення) та протромбінового часу. Поки пацієнти отримують одночасно кларитроміцин та пероральні антикоагулянти, необхідно постійно контролювати показник МНС та протромбіновий час.
Слід бути обережними при одночасному застосуванні кларитроміцину з пероральними антикоагулянтами прямої дії, такими як дабігатран, ривароксабан і апіксабан, особливо пацієнтам з високим ризиком кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування будь-якої антимікробної терапії, у тому числі кларитроміцину, для лікування інфекції Helicobacter pylori може призвести до виникнення мікробної резистентності.

Слід звернути увагу на можливу перехресну резистентність між кларитроміцином та іншими макролідами, а також лінкоміцином та кліндаміцином.
Пацієнтам з підвищеною чутливістю до лінкоміцину або кліндаміцину слід обережно призначати кларитроміцин у зв'язку з можливою підвищеною чутливістю до кларитроміцину.

Кларитроміцин слід обережно застосовувати одночасно з індукторами ферменту цитохрому СYP3A4 (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).

Зафіксовано посилення симптомів міастенії гравіс (myasthenia gravis) у пацієнтів, які застосовували кларитроміцин.

Сахароза

Препарат містить сахарозу, тому пацієнти з рідкісними спадковими формами непереносимості фруктози, синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції або недостатністю сахараз-ізомальтази не повинні застосовувати цей препарат. Необхідно також враховувати вміст сахарози, призначаючи препарат пацієнтам із цукровим діабетом.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Безпека застосування кларитроміцину в період вагітності або годування груддю не встановлена. Виходячи з результатів, отриманих у дослідженнях на тваринах, та досвіду застосування кларитроміцину людям, не можна виключити можливість негативного впливу на ембріональний розвиток. Деякі обсерваційні дослідження, які оцінювали вплив кларитроміцину протягом І та ІІ триместру, виявили підвищений ризик викидня в порівнянні з відсутністю застосування антибіотиків або використанням інших антибіотиків протягом того ж періоду. Доступні дані епідеміологічних досліджень ризику серйозних вроджених вад розвитку при застосуванні макролідів, включаючи кларитроміцин, під час вагітності суперечливі.

Кларитроміцин можна призначати лише у випадках, коли очікувана користь для матері перевершує можливий ризик для плода, особливо у перші три місяці вагітності.

Годування груддю

Кларитроміцин у невеликих кількостях виділяється у грудне молоко людини. Визначено, що дитина, яка перебуває виключно на грудному вигодовуванні, отримає близько 1,7% дози кларитроміцину (скоригованої за вагою) матері.
Тому кларитроміцин протипоказаний жінкам, що годують груддю.

Фертильність

Дослідження фертильності на щурах не виявили жодних ознак шкідливої дії.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом чи іншими механізмами.

Дані щодо впливу відсутні. Однак, слід враховувати можливе виникнення побічних реакцій з боку нервової системи, таких як судоми, запаморочення, вертиго, галюцинації, сплутаність свідомості, дезорієнтація, що може вплинути на швидкість психомоторних реакцій.

Спосіб застосування та дози Фромилид 

Для лікування немікобактеріальних інфекцій Рекомендована доза препарату Фромілід для дітей віком від 6 місяців до 12 років становить 7,5 мг/кг маси тіла 2 рази на добу, максимальна доза – 500 мг (10 мл) 2 рази на добу (кожні 12 годин).

Тривалість лікування зазвичай становить 5-10 днів залежно від виду збудника та тяжкості захворювання. Суспензію застосовувати незалежно від їжі (можна приймати з молоком).

Таблиця 1.

Дозування препарату в залежності від маси тіла дитини

Маса тіла* дитини (кг)	250 мг/5 мл (шприц)	Доза, мг
8-11	1,25 мл 2 рази на добу (1/2)	62,5 мг
12-19	2,5 мл 2 рази на добу (½)	125 мг
20-29	3,75 мл 2 рази на добу (?)	187,5 мг
30-40	5 мл 2 рази на добу (1)	250 мг

*Дітям з масою тіла до 8 кг дозу необхідно розраховувати на кілограм маси тіла (7,5 мг/кг 2 рази на добу).

Дозування при нирковій недостатності

Дітям з кліренсом креатиніну менше 0,5 мл/с (30 мл/хв) або у яких рівень креатиніну в сироватці крові становить >290 мкмоль/л (3,3 мг/100 мл), дозу слід зменшити на 50% або подвоїти інтервал між прийомами доз. Лікування має тривати не більше 14 днів.

Мікобактеріальні інфекції

Для лікування мікобактеріальних інфекцій рекомендована для дітей доза препарату Фромілід у формі суспензії становить від 7,5 до 15 мг/кг маси тіла 2 рази на добу з урахуванням індивідуальної клінічної оцінки лікарем стану пацієнта та тяжкості захворювання.

Лікування продовжувати доти, доки спостерігається клінічна ефективність від застосування препарату (може знадобитися додавання інших антимікобактеріальних препаратів).

Таблиця 2.

Рекомендоване дозування для дітей з мікобактеріальною інфекцією залежно від маси тіла

Маса тіла* дитини (кг)	Кількість суспензії препарату Фромілід 250 мг/5 мл (на добу)
	7,5 мг/кг 2 рази на день	15 мг/кг 2 рази на день
8-11	1,25 мл	2,5 мл
12-19	2,5 мл	5 мл
20-29	3,75 мл	7,5 мл
30-40	5 мл	10 мл

*Дітям з масою тіла до 8 кг дозу необхідно розраховувати на кілограм маси тіла (7,5-15 мг/кг 2 рази на добу).

Приготування суспензії. Суспензія для перорального застосування містить гранули маленьких розмірів, які не слід розжовувати, оскільки їх гіркий вміст за смаком. Для відмірювання дози надається шприц для орального введення. В одному повному шприці міститься 5 мл суспензії (250 мг кларитроміцину). Після кожного застосування шприц промити водою.

Для приготування 60 мл суспензії (250 мг/5 мл) потрібно 42 мл очищеної або кип'яченої охолодженої води. Струсити флакон, щоб роз'єднати гранули. Додати приблизно ½ об'єму необхідної кількості води та ретельно струсити до переходу всіх твердих частинок у форму суспензії. Додати воду до позначки на флаконі і добре струсити. Слід уникати інтенсивного та/або тривалого струшування. Перед кожним застосуванням препарату слід струшувати флакон відновлення суспензії.

Діти

Для застосування дітям віком від 6 місяців до 12 років.

Передозування

Симптоми. Існуючі повідомлення вказують на те, що передозування кларитроміцину може спричинити появу симптомів захворювання шлунково-кишкового тракту. У одного пацієнта з біполярним психозом в анамнезі, що прийняв 8 гкларитроміцину, розвинулися зміни розумового стану, параноїдальна поведінка, гіпокаліємія та гіпоксемія.

Лікування. Не існує специфічного антидоту при передозуванні. Як і у випадку з іншими макролідами, малоймовірно, щоб гемодіаліз або перитонеальний діаліз істотно впливали на вміст кларитроміцину в сироватці крові. Побічні реакції, що супроводжують передозування, слід лікувати шляхом негайного промивання шлунка та застосування симптоматичної терапії.

Побічні реакції Фроміліду

Найбільш частими та поширеними побічними реакціями, пов'язаними з терапією кларитроміцину, як у дорослих, так і у дітей, були біль у животі, діарея, нудота, блювання та спотворення смаку. Ці побічні реакції зазвичай незначні за інтенсивністю та відповідають відомому профілю безпеки макролідних антибіотиків. Не було суттєвої різниці у частоті цих побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту при клінічних дослідженнях між популяціями пацієнтів з мікобактеріальними інфекціями та пацієнтів без таких інфекцій.

У таблиці нижче вказані побічні реакції, що виникають у ході клінічних випробувань та під час постмаркетингового застосування кларитроміцину з негайним вивільненням, гранул для пероральної суспензії та таблеток з подовженим вивільненням.

Реакції, принаймні ймовірно пов'язані з кларитроміцином, наведені за системами органів і частотою: часто (≥ 1/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100) і невідомо (побічні реакції з постмаркетингового досвіду, не можна оцінити частоту за наявними даними).

Система органів	Побічні реакції
	Часто	Не часто	Невідомо
Інфекції та інвазії		Целюліт 1 , кандидоз порожнини рота, гастроентерит 2 , інфекція 3 , вагінальна інфекція	Псевдомембранозний коліт, бешихове запалення, еритразму
З боку крові та лімфатичної системи		Лейкопенія, нейтропенія 4 , тромбоцитомія 3 , еозинофілія 4	Агранулоцитоз, тромбоцитопенія
З боку імунної системи		Анафілактоїдні реакції 1 , гіперчутливість	Анафілактичні реакції, ангіоневротичний набряк
З боку метаболізму та харчування		Анорексія, зниження апетиту
З боку психіки	Безсоння	Тривога, нервозність 3	Психоз, сплутаність свідомості, деперсоналізація, депресія, дезорієнтація, галюцинації, жахливі сновидіння, манія
З боку центральної нервової системи	Дизгевзія (порушення смакової чутливості), головний біль	Втрата свідомості 1 , дискінезія 1 , запаморочення, сонливість, тремор	Судоми, агевзія (втрата смакової чутливості), паросмія, аносмія, парестезія
З боку органів слуху та лабіринтні порушення		Запаморочення, погіршення слуху, дзвін у вухах	Втрата слуху
З боку серця		Зупинка серця 1 , фібриляція передсердь 1 , подовження інтервалу QT, екстасистоли 1 , серцебиття	Пурувана шлуночкова тахікардія ( torsades de pointes ), шлуночкова тахікардія
З боку судин	Вазодилатація 1		Крововиливи
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.		Носова кровотеча 2 , астма 1 , емболія судин легень
З боку травного тракту	Діарея, блювання, диспепсія, нудота, біль у животі	Езофагіт 1 , гастроезофагеальна рефлюксна хвороба 2 , гастрит, прокталгія 2 , стоматит, глосит, здуття живота 4 , запор, сухість у роті, відрижка, метеоризм	Гострий панкреатит, зміна кольору язика, зміна кольору зубів
З боку гепатобіліарної системи	Відхилення від норми функціональних тестів печінки	Холестаз 4 , гепатит 4 , підвищення рівня АЛТ, АСТ, ГГТ 4	Печінкова недостатність, холестатична жовтяниця, гепатоцелюлярна жовтяниця
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Висипання, гіпергідроз	Бульозний дерматит 1 , свербіж, кропив'янка, макуло-папульозний висип 3	Тяжкі шкірні побічні реакції (наприклад, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, синдром Стівенса-Джонсона 4 , токсичний епідермальний некроліз 4 , DRESS-синдром, акне, хвороба Шенляйна-Геноха
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини.		М'язові спазми 3 , скелетно-м'язова ригідність 1 , міалгія 2	Рабдоміоліз 2 (за деякими повідомленнями, рабдоміоліз виникав, коли кларитроміцин застосовували разом з іншими лікарськими засобами, про які відомо, що вони асоціюються з рабдоміолізом (такі як статини, фібрати, колхіцин або алопуринол)), міопатія
З боку нирок та сечовидільної системи		Підвищення креатиніну крові 1 , підвищення сечовини крові 1	Ниркова недостатність, інтерстиціальний нефрит
Загальні порушення та місце введення	Флебіт у місці введення 1 біль, запалення у місці введення 1	нездужання 4 , гарячка 3 , астенія, біль у грудях 4 , озноб 4 , стомлюваність 4
Лабораторні дослідження		Підвищення рівня лужної фосфатази в крові 4 підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові 4 зміна співвідношення альбумін/глобулін 1	Підвищення МНС, збільшення протромбінового часу, зміна кольору сечі

1,2,3,4 Про ці побічні реакції повідомляли тільки при застосуванні препарату у формі: 1 – ліофілізованого порошку для приготування розчину для інфузій, 2 – таблеток пролонгованої дії, 3 – суспензії, 4 – таблеток негайного вивільнення.

Частота, тип і тяжкість побічних реакцій у дітей подібно до таких же у дорослих.

Інші групи пацієнтів

Пацієнти із порушеннями імунної системи.

У хворих на СНІД та інші пацієнти з порушеннями імунної системи, які застосовували високі дози кларитроміцину довше, ніж рекомендовано, для лікування мікобактеріальних інфекцій, не завжди можна відрізнити побічні реакції, пов'язані із застосуванням препарату, та симптоми основного або супутніх захворювань.

У дорослих хворих, які отримували кларитроміцин у добовій дозі 1000 мг та 2000 мг, найчастішими побічними ефектами були нудота, блювання, спотворення смаку, біль у животі, діарея, висипання, здуття живота, головний біль, запор, порушення слуху. За цим критерієм у 2–3% цих пацієнтів спостерігалося значне аномальне підвищення рівнів АЛТ та АСТ та аномальне зниження кількості лейкоцитів та тромбоцитів у крові. У меншого відсотка пацієнтів спостерігалося підвищення рівня азоту сечовини у крові.

Звіт про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дозволяє проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про всі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутність ефективності лікарського засобу до Державного експертного центру МОЗ України за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Тримати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °C.

Приготовлену суспензію слід використовувати протягом 14 днів при зберіганні в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C у захищеному від світла місці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

Гранули для приготування 60 мл (250 мг/5 мл) суспензії для орального застосування у скляному флаконі; по 1 флакону в комплекті зі шприцом для орального введення картонної коробки.

Категорія відпуску з аптеки

За рецептом.