Інструкція до препарату Флуконазол-Дарниця 2 мг/мл розчин для інфузій 100 мл

Флуконазол-Дарниця (Fluconazole-Darnitsa) інструкція по застосуванню

Склад

діюча речовина: флуконазол;

• 1 мл розчину містить флуконазол 2 мг;

допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма

Розчин для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: борозна безбарвна рідина.

Фармакотерапевтична група

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні тріазолу. Код ATX J02A C01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Флуконазол, протигрибковий засіб триазолового класу, потужний селективний інгібітор грибкових ферментів, необхідних для синтезу ергостеролу. Первинним механізмом його дії є пригнічення грибкового альфаланостерол - деметилювання, опосередкованого цитохромом Р450, що є невід'ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Кумуляція 14 альфа-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини і може відповідати за протигрибкову активність флуконазолу. Флуконазол більш селективний до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.

Застосування флуконазолу в дозі 50 мг на добу протягом 28 днів не впливає на рівень тестостерону у плазмі у чоловіків або на рівень ендогенних стероїдів у жінок репродуктивного віку. Флуконазол у дозі 200-400 мг на добу не має клінічно значущого впливу на рівень ендогенних стероїдів або у відповідь на стимуляцію АКТГ у здорових добровольців чоловічої статі.

Дослідження взаємодії з антипірином показало застосування 50 мг флуконазолу. разово чи багаторазово впливає метаболізм антипірину.

Чутливість in vitro

Флуконазол in vitro демонструє найчастіше зустрічаються протигрибкову активність щодо видів Candida (включаючи C.albicans, C.parapsilosis, C.tropicalis). C.glabrata демонструє широкий діапазон чутливості до флуконазол, тоді як C.krusei до нього резистентна.

Також флуконазол in vitro демонструє активність як Cryptococcus neoformans і Cryptococcus gattii, так і проти ендемічних цвілевих грибів Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum і Paracoccidioides brasiliensis.

Фармакодинаміка – Фармакокінетика

Згідно з результатами досліджень на тваринах, існує кореляція між мінімальною інгібуючою концентрацією та ефективністю проти експериментальних моделей мікозів, спричинених видами Candida. Згідно з результатами клінічних досліджень, лінійна залежність між AUC та дозою флуконазолу (приблизно 1:1). Також прямий, але недостатній зв'язок між AUC або дозою та позитивною клінічною відповіддю на лікування орального кандидозу та меншою мірою – кандидемії. Аналогічне лікування інфекцій, викликаних штамами, до яких флуконазол демонструє високу мінімальну інгібуючу концентрацію менш задовільним.

Механізм резистентності

Мікроорганізми роду Candida демонструють численні механізми резистентності до азольних протигрибкових засобів. Флуконазол демонструє високу мінімальну інгібуючу концентрацію проти штамів грибів, що мають один або більше механізмів резистентності, що негативно впливає на ефективність in vivo та в клінічній практиці. Повідомляли про випадки розвитку суперінфекції. Candida spp., іншими, відмінними від C. Albicans, видами, які часто нечутливі до флуконазолу (наприклад Candida krusei). Для лікування таких випадків слід застосовувати альтернативні протигрибкові засоби.

Фармакокінетика

Фармакокінетичні властивості флуконазолу подібні при внутрішньовенному та пероральному застосуванні.

Поділ

Обсяг розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв'язування з білками плазми низьке (11-12%).

Флуконазол добре проникає у всі рідини організму, що вивчаються. Рівень флуконазолу в слині та мокротинні схожий на концентрацію лікарського засобу у плазмі крові. У пацієнтів, хворих на грибковий менінгіт, рівень флуконазолу в спинномозковій рідині досягає 80% концентрації в плазмі крові.

Високі концентрації флуконазолу в шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються в роговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується у роговому шарі. При застосуванні дози 50 мг 1 раз на добу концентрація флуконазолу після 12 днів лікування становила 73 мкг/г, а через 7 днів після завершення лікування концентрація становила 5,8 мкг/г. При застосуванні дози 150 мг 1 раз на тиждень концентрація флуконазолу на 7 день лікування становила 23,4 мкг/г; через 7 днів після застосування наступної дози концентрація все ще становила 7,1 мкг/г.

Концентрація флуконазолу в нігтях після 4 місяців застосування 150 мг 1 раз на тиждень становила 4,05 мкг/г у здорових добровольців та 1,8 мкг/г у пацієнтів із захворюваннями нігтів; флуконазол визначався у зразках нігтів через 6 місяців після завершення терапії.

Метаболізм

Флуконазол метаболізується незначною мірою. При введенні дози, міченої радіоактивними ізотопами, лише 11 % флуконазолу. екскретується із сечею у зміненому вигляді. Флуконазол є селективним інгібітором ізоферментів CYP2C9 та CYP3A4, а також інгібітором ізоферменту CYP2C19.

Екскреція

Період напіввиведення флуконазолу з плазми становить близько 30 годин. Більшість лікарського засобу виводиться нирками, причому 80% введеної дози знаходиться в сечі в незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційний кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.

Тривалий період напіввиведення лікарського засобу з плазми дає можливість його разового застосування при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату 1 раз на тиждень при інших показаннях.

Ниркова недостатність

У пацієнтів з нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації < 20 мл/хв) період напіввиведення збільшується з 30 до 98 годин. Тому цій категорії пацієнтів необхідно зменшити дозу флуконазолу. Флуконазол видаляється шляхом гемодіалізу та меншою мірою шляхом інтраперитонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу в плазмі крові приблизно на 50%.

Діти

Дані з фармакокінетики були оцінені у 113 дітей під час 5 досліджень: 2 дослідження разового застосування, 2 дослідження багаторазового застосування та 1 дослідження за участю недоношених новонароджених.

Після введення 2–8 мг/кг флуконазолу дітям віком від 9 місяців до 15 років AUC становила близько 38 мкг × год/мл на 1 мг/кг дози. Після багаторазового застосування середній період напіввиведення флуконазол із плазми крові варіював між 15 та 18 годинами; обсяг розподілу становив 880 мл/кг. Більше тривалий період напіввиведення з плазми крові, що становив приблизно 24 години, був після разового застосування флуконазолу. Цей показник можна порівняти з періодом напіввиведення флуконазолу з плазми після разового застосування дози 3 мг/кг внутрішньовенно дітям від 11 днів до 11 місяців. Обсяг розподілу у пацієнтів цієї вікової групи становить близько 950 мл/кг.

Досвід застосування флуконазолу новонародженим обмежується фармакокінетичними дослідженнями за участю 12 недоношених дітей із терміном гестації приблизно 28 тижнів. Середній вік дитини під час введення першої дози становив 24 год (від 9 до 36 год); середня вага при народженні становила 900 г (від 750 до 1100 г). Для 7 пацієнтів протокол дослідження було виконано. Максимум 5 внутрішньовенних ін'єкцій флуконазолу в дозі 6 мг/кг вводили кожні 72 години.

Середній період напіввиведення становив 74 години (44–185) першого дня, потім зменшився до 53 годин (30–131) у 7-й день і до 47 (27–68) у 13-й день. Площа під кривою (мкг × год/мл) становила 271 (173–385) першого дня, збільшилася до 490 (292–734) 7-го дня, потім зменшилася до 360 (167–566) 13-го дня. Обсяг розподілу (мл/кг) становив 1183 (1070-1470) першого дня, збільшувався до 1184 (510-2130) на 7-й день і до 1328 (1040-1680) на 13-й день.

Пацієнти похилого віку

Фармакокінетичне дослідження проводили за участю 22 пацієнтів (вік від 65 років), які застосовували 50 мг перорально флуконазолу. 10 учасників одночасно застосовували діуретики. Cmax становила 1,54 мкг/мл і досягалася протягом 1,3 години після застосування флуконазолу. Середня AUC становила 76,4±20,3 мкг × год/мл. Середній період напіввиведення – 46,2 години. Ці фармакокінетичні показники вищі порівняно з аналогічними у здорових добровольців молодшого віку. Одночасне застосування діуретиків не мало значного впливу на Cmax та AUC. Також кліренс креатиніну (74 мл/хв), відсоток флуконазолу, екскретований із сечею у незміненому вигляді (0 – 24 години, 22%) та нирковий кліренс флуконазолу (0,124 мл/хв/кг) у пацієнтів даної вікової групи були нижчими за аналогічні показники. молодших добровольців. Тому зміни фармакокінетики у пацієнтів похилого віку залежать від параметрів функцій нирок.

Клінічні властивості

Показання

Флуконазол-Дарниця показаний для лікування таких грибкових інфекцій у дорослих як:

• криптококовий менінгіт;
• кокцидіоїдоз;
• інвазивні кандидози;
• кандидози слизових, включаючи кандидоз ротоглотки та кандидоз стравоходу, кандидурія, хронічний кандидоз шкіри та слизових оболонок;
• хронічний атрофічний кандидоз ротової порожнини (кандидоз, викликаний використанням зубних протезів) при неефективності гігієни порожнини рота або місцевої терапії.

Флуконазол-Дарниця показаний для профілактики таких захворювань у дорослих як:

• рецидив криптококового менінгіту у пацієнтів із високим ризиком його розвитку;
• рецидив кандидозу ротоглотки або стравоходу у пацієнтів з ВІЛ із високим ризиком його розвитку;
• профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією (наприклад, у пацієнтів із злоякісними захворюваннями крові, які отримують хіміотерапію, або у пацієнтів при трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин).

Флуконазол-Дарниця застосовують дітям від народження для лікування кандидозів слизових оболонок (кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу), інвазивних кандидозів криптококового менінгіту та для профілактики кандидозних інфекцій у пацієнтів зі зниженим імунітетом. Лікарський засіб може застосовуватися як підтримуюча терапія для запобігання рецидиву криптококового менінгіту у дітей з високим ризиком його розвитку.

Терапію лікарським засобом можна приступати до одержання результатів культуральних та інших лабораторних досліджень; Після отримання результатів антибактеріальну терапію слід відкоригувати відповідним чином.

Протипоказання Флуконазолу-Дарниця

Гіперчутливість до флуконазолу, інших азольних. сполук або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Одночасне застосування флуконазолу та терфенадину пацієнтам, які отримують флуконазол багаторазово в дозах 400 мг на добу та вище (згідно з результатами дослідження взаємодії багаторазового застосування).

Одночасне застосування флуконазолу та інших лікарських засобів, що подовжують інтервал QT та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 (наприклад, цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину та еритроміцину).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та іншими видами взаємодій

Протипоказано спільне застосування флуконазолу та нижчеперелічених лікарських засобів.

Цизаприд

Повідомлялося про розвиток побічних реакцій з боку серця, у тому числі про пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует», у пацієнтів, які одночасно застосовували флуконазол і цизаприд. Контрольоване дослідження показало, що одночасне застосування 200 мг флуконазолу 1 раз на добу та 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значного підвищення рівня цизаприду в плазмі та продовження інтервалу QT. Одночасне застосування флуконазолу та цизаприду протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Терфенадін

Через випадки розвитку тяжких серцевих аритмій, викликаних подовженням інтервалу QTc, у пацієнтів, які застосовують азольні протигрибкові лікарські засоби одночасно з терфенадином, були проведені дослідження взаємодії цих препаратів. У ході одного дослідження при застосуванні флуконазолу в дозі 200 мг на добу не було виявлено подовження інтервалу QTc. Інше дослідження при застосуванні флуконазолу в дозах 400 та 800 мг на добу продемонструвало, що застосування флуконазолу у дозах 400 мг на добу значно підвищує рівень терфенадину в плазмі при одночасному застосуванні цих лікарських засобів. Сумісне застосування флуконазолу в дозах 400 мг або вище з терфенадином протипоказане (див. розділ "Протипоказання"). При застосуванні флуконазолу в дозах нижче 400 мг на добу, одночасно з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.

Астемізол

Спільне застосування флуконазолу та астемізолу може зменшити кліренс астемізолу. Спричинене підвищення концентрації астемізолу в плазмі може призвести до подовження інтервалу QT і в поодиноких випадках – до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу протипоказане.

Пімозід і хінідин

Спільне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину може призводити до пригнічення метаболізму пімозиду або хінідину, хоча відповідних досліджень in vitro та in vivo не проводили. Підвищення концентрації пімозиду або хінідину в плазмі може викликати подовження інтервалу QT і в поодиноких випадках призводити до розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину протипоказане.

Еритроміцину

Одночасне застосування еритроміцину та флуконазолу може призвести до підвищення ризику кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует») і, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Застосування композиції даних лікарських засобів протипоказане.

Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу та нижчеперелічених лікарських засобів.

Галофантрін

Флуконазол може призвести до підвищення концентрації галофантрину в плазмі за рахунок пригнічення CYP3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів може спричинити підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует»). і, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Слід уникати застосування комбінації цих лікарських засобів.

Спільне застосування флуконазолу та нижчеперелічених лікарських засобів потребує обережності та коригування дози.

Аміодарон Одночасне застосування флуконазолу з аміодароном може призвести до подовження інтервалу QT. Флуконазол слід обережно застосовувати разом з аміодароном, особливо при призначенні високої дози флуконазолу (800 мг).

Вплив інших лікарських засобів на флуконазол

Дослідження взаємодії продемонстрували, що пероральне застосування флуконазолу одночасно з вживанням їжі, прийомом циметидину, антацидів або з подальшим опроміненням всього тіла для пересадки кісткового мозку не впливає на клінічно значущий вплив на абсорбцію флуконазолу.

Рифампіцин

Одночасне застосування флуконазолу та рифампіцину призводило до зниження AUC на 25% та скорочувало період напіввиведення флуконазолу на 20%. Тому пацієнтам, які застосовують рифампіцин, слід розглянути доцільність підвищення дози флуконазолу.

Гідрохлортіазид

У дослідженні фармакокінетичної взаємодії одночасно багаторазове застосування гідрохлортіазиду здоровим добровольцям, які отримували флуконазол, підвищувало концентрацію флуконазолу в плазмі на 40%. Такі параметри взаємодії не вимагають змін у режимі дозування флуконазолу для пацієнтів, які одночасно отримують сечогінні засоби.
Вплив флуконазолу інші лікарські засоби.

Флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту 2C9 цитохрому P450 (CYP) та помірним інгібітором CYP3A4. Також флуконазол є інгібітором CYP2C19. Крім спостережуваних/документально підтверджених нижчеописаних взаємодій при одночасному застосуванні з флуконазолом існує ризик підвищення в плазмі концентрацій інших сполук, що метаболізуються CYP2C9 та CYP3A4. Тому застосовувати такі комбінації лікарських засобів слід з обережністю; при цьому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів. Пригнічуюча дія флуконазолу на ферменти зберігається протягом 4-5 діб після його застосування у зв'язку з тривалим періодом напіввиведення.

Альфентаніл

При одночасному застосуванні альфентанілу в дозі 20 мкг/кг та флуконазолу в дозі 400 мг здоровими добровольцями спостерігалося дворазове збільшення AUC 10 можливе через інгібування CYP3A4. Може знадобитися коригування дози альфентанілу.

Амітриптилін, нортриптилін

Флуконазол посилює дію амітриптиліну та нортриптиліну. Рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через 1 тиждень. У разі потреби слід відкоригувати дозу амітриптиліну/нортриптиліну.

Амфотерицин В

Одночасне застосування флуконазолу та амфотерицину У інфікованих мишей з нормальним імунітетом та інфікованих мишей зі зниженим імунітетом призвело до наступних результатів: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції C. albicans, відсутність взаємодії при внутрішньочерепній інфекції Cans інфекції fumigatus. Клінічне значення результатів, отриманих під час цих досліджень, невідомо.

Антикоагулянти

Як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів, при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину повідомляли про випадки розвитку кровотеч (гематом, носової кровотечі, шлунково-кишкових кровотеч, гематурії та мелени) у поєднанні з подовженням протромбінового часу. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося дворазове підвищення протромбінового часу, ймовірно, внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP2С9. Слід ретельно контролювати протромбіновий час у пацієнтів, які одночасно застосовують кумаринові антикоагулянти. Можлива корекція дози варфарину.

Бензодіазепіни короткої дії, наприклад, мідазолам, тріазолам. Призначення флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу та посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 200 мг та мідазоламу у дозі 7,5 мг перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення у 3,7 та 2,2 рази відповідно. Застосування флуконазолу у дозі 200 мг/добу та 0,25 мг триазоламу. перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення у 4,4 та 2,3 рази відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу та триазоламу спостерігалося потенціювання та пролонгація ефектів триазоламу.

Якщо пацієнту, який проходить курс лікування флуконазолом, слід одночасно призначити терапію бензодіазепінами, дозу останніх слід зменшити та встановити належний нагляд за станом пацієнта.

Карбамазепін

Флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну та призводить до підвищення рівня карбамазепіну у сироватці крові на 30%. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може знадобитися коригування дози карбамазепіну в залежності від рівня його концентрації та дії лікарського засобу.

Блокатори кальцієвих каналів

Деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконазол може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендовано ретельний моніторинг розвитку побічних реакцій.

Целекоксиб

При одночасному застосуванні флуконазолу (200 мг/добу) та целекоксибу (200 мг) Cmax та AUC целекоксибу підвищувалися на 68% та 134% відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу та флуконазолу може знадобитися зменшення дози целекоксибу вдвічі.

Циклофосфамід

Одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну у сироватці крові. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно, незважаючи на ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну у сироватці крові.

Фентаніл

Повідомляли про один летальний випадок інтоксикації фентанілом внаслідок можливої взаємодії фентанілу та флуконазолу. До того ж у дослідженні за участю 12 здорових добровольців було продемонстровано, що флуконазол значно сповільнював елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення дихання, тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може знадобитися корекція дози фентанілу.

Інгібітори ГМГ-КоА – редуктази

Сумісно застосування флуконазолу та інгібіторів ГМГ-КоА - редуктази, що метаболізуються CYP3A4 (аторвастатин і симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КоA - редуктази, що метаболізуються CYP2C9 (флувапатин ризику), флувапатин ризику). У разі необхідності одночасного застосування цих лікарських засобів слід ретельно спостерігати за пацієнтом щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу та проводити моніторинг рівня креатинкінази. При значному підвищенні рівня креатинкінази, а також при діагностуванні або підозрі на міопатію/рабдоміоліз застосування інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази слід припинити.

Олапариб

Помірні інгібітори CYP3A4, такі як флуконазол, збільшують плазмові концентрації олапарибу; їх одночасне застосування не рекомендовано. Якщо такої комбінації не можна уникнути, прийом олапарибу слід обмежувати дозами 200 мг двічі на день.

Імуносупресори (наприклад, циклоспорин, еверолімус, сиролімус та такролімус).

Циклоспорин

Флуконазол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному застосуванні флуконазолу в дозі 200 мг/добу та циклоспорину в дозі 2,7 мг/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину в 1,8 раза. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно при зменшенні дози циклоспорину, залежно від його концентрації.

Еверолімус

Хоча досліджень in vitro та in vivo не проводили, флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу у сироватці крові через пригнічення CYP3А4.

Сіролімус

Флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу в плазмі крові, ймовірно шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4 та P-глікопротеїном. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно при коригуванні дози сиролімусу залежно від рівня концентрації та ефектів препарату.

Такролімус

Флуконазол може підвищувати концентрацію такролімусу у сироватці крові до 5 разів при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP3A4 у кишечнику. При внутрішньовенному застосуванні такролімусу не спостерігалося значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються з нефротоксичністю. Дозу такролімусу для перорального застосування слід знижувати залежно від концентрації такролімусу.

Лозартон

Флуконазол пригнічує метаболізм лозартану до його активного метаболіту (E-31 74), що призводить до більшої частини антагонізму до рецепторів ангіотензину II під час застосування лозартану. Рекомендується проводити постійний моніторинг артеріального тиску у пацієнтів.

Метадон

Флуконазол може підвищувати концентрацію метадону у сироватці крові. При одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може знадобитися коригування дози метадону.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). При одночасному застосуванні з флуконазолом Cmax та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23% та 81% порівняно з такими показниками при застосуванні лише флурбіпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400 мг) Cmax та AUC фармакологічно активного ізомера S-(+)-ібупрофену підвищувалися на 15% та 82% порівняно з такими показниками при застосуванні лише рацемічного ібупрофену.

Хоча спеціальних досліджень не проводили, флуконазол потенційно здатний підвищувати системну експозицію інших нестероїдних протизапальних засобів, що метаболізуються CYP2C9 (наприклад, напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендується періодично проводити моніторинг побічних реакцій та токсичних проявів, пов'язаних із нестероїдними протизапальними засобами. Може знадобитися коригування дози НПЗП.

Фенітоїн

Флуконазол пригнічує метаболізм фенітоїну в печінці. Одночасне багаторазове застосування 200 мг флуконазолу та 250 мг фенітоїну внутрішньовенно призводить до підвищення AUC 24 фенітоїну на 75% та min на 128%. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів слід проводити моніторинг концентрації фенітоїну в плазмі крові, щоб уникнути розвитку токсичної дії фенітоїну.

Преднізолон

Повідомлялося про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на фоні застосування преднізолону розвинулася гостра недостатність кори. надниркових залоз, що виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, ймовірно, спричинило посилення активності CYP3A4, що призвело до прискорення метаболізму преднізолону. Слід ретельно стежити за пацієнтами, які протягом тривалого періоду одночасно застосовують флуконазол та преднізолон з метою запобігання розвитку недостатності кори. надниркових залоз після припинення застосування флуконазолу.

Рифабутін

Флуконазол підвищує концентрацію рифабутину у сироватці крові, що призводить до збільшення AUС рифабутину до 80%. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину повідомляли про випадки розвитку увеїту. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів слід брати до уваги симптоми токсичної дії рифабутину.

Саквіновір

Флуконазол підвищує AUC та Cmax саквінавіру приблизно на 50% та 55% відповідно через пригнічення метаболізму саквінавіру в печінці ферментом CYP3A4 та через інгібування P-глікопротеїну. Взаємодії між флуконазолом та саквінавіром/ритонавіром не досліджували, тому вони можуть бути більш вираженими. Може знадобитися коригування дози саквінавіру.

Похідні сульфонілсечовини

При одночасному застосуванні флуконазол пролонгує період напіввиведення пероральних похідних сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду та толбутаміду) при їх застосуванні здоровим добровольцям. Рекомендується проводити частий контроль цукру в крові та відповідним чином знижувати дозу похідних сульфонілсечовини при одночасному застосуванні з флуконазолом.

Теофілін

У плацебо-контрольованому дослідженні взаємодії лікарських засобів застосування флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призвело до зниження середнього кліренсу теофіліну в плазмі на 18%. За пацієнтами, які застосовують теофілін у високих дозах або мають підвищений ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин, слід встановити спостереження щодо виявлення ознак розвитку токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити з появою ознак токсичності.

Тофацітініб

Вплив тофацитинібу зростає при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що призводять до помірного інгібування. CYP3A4 та потужного інгібування CYP2C19 (наприклад, флуконазол). Тому рекомендується знизити дозу тофацитинібу до 5 мг 1 раз на добу у комбінаціях із цими лікарськими засобами.

Алкалоїди барвінку

Хоча відповідні дослідження не проводилися, флуконазол, ймовірно, через інгібування CYP3A4 може викликати підвищення концентрації алкалоїдів барвінку в плазмі (наприклад, вінкрістину та вінбластину), що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.

Вітамін А

Повідомляли, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву кислоту (кислотну форму вітаміну А) та флуконазол, спостерігалися побічні реакції з боку ЦНС у формі псевдотумору головного мозку, що зник після відміни флуконазолу. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно, але слід пам'ятати про ризик побічних реакцій із боку ЦНС.

Вориконазол (інгібітор CYP2C9 та CYP3A4)

Одночасне застосування вориконазолу перорально (по 400 мг кожні 12 годин протягом 1 дня, потім по 200 мг кожні 12 годин протягом 2,5 дня) та флуконазолу перорально (400 мг у перший день, потім по 200 мг кожні 24 години протягом 4 днів). днів) 8 здоровим добровольцям чоловічої статі призвело до підвищення Сmax і AUC вориконазолу в середньому до 57% (90% ДІ: 20%, 107%) і 79% (90% ДІ: 40%, 128%) відповідно. Невідомо, чи призводить до зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу до усунення такого ефекту. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереження за побічними ефектами, асоційованими з вориконазолом.

Зідовудін

Флуконазол підвищує Сmax та AUC зидовудину на 84% та 74% відповідно, що обумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45% при його пероральному застосуванні. Період напіввиведення зидовудину був також продовжений приблизно на 128% після застосування комбінації флуконазолу та зидовудину. За пацієнтами, які застосовують таку комбінацію лікарських засобів, слід спостерігати розвиток побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину.

Азітроміцин

У ході відкритого рандомізованого тристороннього перехресного дослідження, у якому взяли участь 18 здорових добровольців, оцінювали вплив азитроміцину та флуконазолу на фармакокінетику один одного при одночасному пероральному разовому застосуванні у дозах 1200 та 800 мг відповідно. Жодних значних фармакокінетичних взаємодій виявлено не було.

Пероральні контрацептиви

Проводили 2 фармакокінетичні дослідження багаторазового застосування флуконазолу та комбінованого перорального контрацептиву. При застосуванні флуконазолу у дозі 50 мг впливу на рівень гормонів не було, тоді як при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу спостерігалося збільшення АУС етинілестрадіолу на 40% та левоноргестрелу – на 24%. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу у зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептиву.

Івакафтор

Супутнє застосування з івакафтором, підсилювачем муковісцидозного трансмембранного регулятора провідності, підвищує експозицію івакафтору в 3 рази, а гідроксиметилівакафтору (M1) – у 1,9 раза. Для пацієнтів, які одночасно застосовують помірні інгібітори CYP3A, такі як флуконазол та еритроміцин, рекомендується зниження дози івакафтору до 150 мг 1 раз на добу.

Особливості застосування препарату

Дерматофітія

Згідно з результатами дослідження флуконазолу для лікування дерматофітії у дітей, флуконазол не переважає гризеофульвін за ефективністю та загальний показник ефективності становить менше 20%. Тому лікарський засіб не слід застосовувати для лікування дерматофітії.

Криптококоз

Доказів ефективності флуконазолу для лікування криптококкозу інших локалізацій (наприклад, легеневого криптококкозу та криптококкозу шкіри) недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Глибокі ендемічні мікози

Доказів ефективності флуконазолу для лікування інших форм ендемічних мікозів, таких як паракокцидіоїдомікоз, гістоплазмоз та шкірно-лімфатичний споротрихоз недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Ниркова система

Пацієнтам з порушенням функцій нирок слід застосовувати обережно (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Недостатність надниркових залоз. Кетоконазол, як відомо, викликає недостатність надниркових залоз, також може викликати недостатність флуконазолу, хоча таке спостерігається рідко. Недостатність надниркових залоз, пов'язана з одночасним лікуванням преднізолоном, описана в розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Вплив флуконазолу інші лікарські засоби».

Гепатобіліарна система

Пацієнтам із порушенням функції печінки слід застосовувати з обережністю. Застосування флуконазолу асоціювалося з виникненням рідкісних випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаючи летальні випадки, переважно у пацієнтів з тяжкими основними захворюваннями. У разі, коли розвиток гепатотоксичності асоціювався із застосуванням флуконазолу, не було виявлено її певної залежності від загальної добової дози лікарського засобу, тривалості терапії, статі або віку пацієнта. Зазвичай гепатотоксичність, викликана флуконазолом, є оборотною, а її прояви зникають після припинення терапії.

За пацієнтами, у яких при застосуванні флуконазолу спостерігається відхилення результатів функціональних проб печінки, слід встановити ретельне спостереження за розвитком більш тяжкого ураження печінки.

Пацієнтам слід поінформувати про симптоми, які можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювання та жовтяниця). У такому разі застосування флуконазолу слід негайно припинити та проконсультуватися з лікарем.

Серцево-судинна система

Деякі азоли, у тому числі флуконазол, асоціюються з подовженням інтервалу QТ на електрокардіограмі. Флуконазол подовжує інтервал QТ шляхом пригнічення калію, що випрямляє, (Ikr). Подовження інтервалу QТ внаслідок дії інших лікарських засобів (наприклад, аміодарону) може посилюватися шляхом пригнічення ферменту CYP3A4 цитохрому Р450. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QТ та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» при застосуванні лікарського засобу. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів з тяжкими захворюваннями при поєднанні багатьох факторів ризику, таких як структурні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал QТ. Пацієнти з гіпокаліємією та прогресуючою серцевою недостатністю мають підвищений ризик виникнення загрозливих для життя шлуночкових аритмій та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует».

Лікарський засіб слід обережно застосовувати пацієнтам з ризиком розвитку аритмій. Одночасне застосування разом із лікарськими засобами, що пролонгують інтервал QTс та метаболізованими за допомогою ферменту CYP3А4 цитохрому Р450, протипоказане.

Галофантрін

Галофантрин є субстратом ферменту CYP3А4 та пролонгує інтервал QTс при застосуванні у рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрину та флуконазолу не рекомендується.

Дерматологічні реакції

При застосуванні флуконазолу рідко повідомляли про розвиток таких ексфоліативних реакцій шкіри як синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз. Повідомлялося про реакцію лікарських засобів з еозинофілією та системними симптомами (DRESS синдром). Пацієнти зі СНІДом більш схильні до розвитку важких шкірних реакцій при застосуванні багатьох лікарських засобів. Якщо у пацієнта з поверхневою грибковою інфекцією з'являються висипання, які можуть бути пов'язані із застосуванням флуконазолу, подальше застосування лікарського засобу слід припинити. Якщо у пацієнта з інвазивною/системною грибковою інфекцією з'являються висипання на шкірі, за його станом слід ретельно спостерігати, а у разі розвитку бульозних висипів або мультиформної еритеми застосування флуконазолу слід припинити.

Гіперчутливість

У поодиноких випадках повідомлялося про розвиток анафілактичних реакцій.

Цитохром р450

Флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP2C9 та помірним інгібітором ферменту CYP3A4. Також флуконазол є інгібітором ферменту CYP2C19. Слід спостерігати за станом пацієнтів, які одночасно застосовують флуконазол та лікарські засоби з вузьким терапевтичним вікном, які метаболізуються за участю CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4.

Терфенадін

Слід ретельно спостерігати за станом пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину та флуконазолу у дозі менше 400 мг на добу.

Важлива інформація про допоміжні речовини

Лікарський засіб містить 0,9% розчин хлориду натрію. Кожні 200 мг (флакон по 100 мл) містять по 15 ммоль іонів натрію (0,145 ммоль натрію в 1 мл) та хлору, які слід брати до уваги при призначенні пацієнтам, яким необхідно обмежити вживання натрію та рідини.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

За даними обсерваційного дослідження, існує підвищений ризик спонтанного аборту у жінок, які отримували флуконазол протягом першого триместру вагітності. Повідомляли про численні вроджені патології у новонароджених (включаючи брадифренію, дисплазію вушної раковини, надмірне збільшення переднього джерельця, викривлення стегна, плечоліктьовий синостоз), матері яких приймали високі дози флуконазолу (400–800 мг/добу) протягом, більше місяців для лікування кокцидіоїдозу. Зв'язок між застосуванням флуконазолу та цими випадками не визначено.

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.
Не слід застосовувати звичайні дози флуконазолу та короткочасні курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком необхідності.
Не слід застосовувати високі дози флуконазолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком лікування інфекцій, що загрожують життю.

Період годування груддю

Флуконазол проникає у грудне молоко і досягає нижчої концентрації, ніж у плазмі крові. Годування груддю можна продовжувати після одноразового застосування звичайної дози флуконазолу, що становить 200 мг або менше.
Годувати грудьми не рекомендується при багаторазовому застосуванні флуконазолу або при його застосуванні у високих дозах.

Слід оцінити користь годування груддю для розвитку та здоров'я дитини, а також клінічну потребу матері в лікарському засобі та будь-які потенційні побічні ефекти лікарського засобу або основного захворювання матері для дитини, яка отримує грудне вигодовування.

Фертильність

Флуконазол не впливав на фертильність самців та щурів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом чи іншими механізмами

Дослідження впливу лікарського засобу на здатність керувати автотранспортом чи працювати з іншими механізмами не проводились.

Пацієнтів слід проінформувати про можливість розвитку запаморочення або судом під час застосування лікарського засобу. У разі розвитку таких симптомів не рекомендується керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози Флуконазол-Дарниця

Доза флуконазолу залежить від виду та тяжкості грибкової інфекції.

При необхідності багаторазового застосування препарату лікування інфекцій слід продовжувати до зникнення клінічних та лабораторних проявів активності грибкової інфекції. Недостатня тривалість лікування може призвести до відновлення активного інфекційного процесу.

Лікарський засіб застосовувати внутрішньовенно шляхом інфузії. Немає необхідності у зміні добової дози лікарського засобу при зміні шляху застосування з перорального на внутрішньовенне і навпаки.
Розчин для інфузій слід вводити зі швидкістю трохи більше 10 мл/хв.
Сумісність лікарського засобу.

Лікарський засіб сумісний з такими розчинами, як:

• 5% та 20% розчин глюкози;
• розчин Рінгера;
• розчин Хартмана;
• розчин калію хлориду у глюкозі;
• 4,2% та 5% розчин натрію бікарбонату;
• 3,5% розчин амінозину;
• 0,9% розчин хлориду натрію;
• діалафлекс (6,36% розчин для інтраперитонеального діалізу).

Флуконазол можна вводити в інфузійну систему разом з одним із зазначених вище розчинів. Хоча неспецифічні випадки несумісності лікарського засобу з іншими засобами не описані, не рекомендується змішувати флуконазол з іншими лікарськими засобами перед інфузією.

Розчин для внутрішньовенних інфузій призначений лише разового застосування. Розведення слід проводити в асептичних умовах. Розчин необхідно перевірити на наявність сторонніх частинок та зміну забарвлення. Розчин слід використовувати тільки в тому випадку, якщо він є прозорим і не містить сторонніх частинок. Невикористані залишки лікарського засобу слід знищити.

Дорослі

Криптококоз

Лікування криптококового менінгіту: рекомендована доза навантаження становить 400 мг першого дня, підтримуюча доза – 200–400 мг/сут. Тривалість лікування зазвичай становить щонайменше 6–8 тижнів. При інфекціях, що загрожують життю, добову дозу можна збільшити до 800 мг.

Підтримуюча терапія для запобігання рецидиву криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку: рекомендована доза лікарського засобу становить 200 мг на добу протягом необмеженого часу.

Кокцидіоїдоз

Рекомендована доза становить 200-400 мг на добу. Тривалість лікування – 11-24 місяці або довше, залежно від стану пацієнта. Для лікування деяких форм інфекції, особливо для лікування менінгіту, може бути доцільним застосування дози 800 мг на добу.

Інвазивні кандидози

Навантажувальна доза становить 800 мг першого дня, підтримуюча доза – 400 мг/сут. Зазвичай тривалість лікування кандидемії, що рекомендується, становить 2 тижні після перших негативних результатів культури крові і зникнення ознак і симптомів кандидемії.

Кандидоз слизових

Кандидоз ротоглотки: навантажувальна доза становить 200–400 мг у перший день, підтримуюча доза – 100–200 мг/добу. Тривалість лікування становить 7-21 день (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів з тяжким імунодефіцитом.

Кандидоз стравоходу: навантажувальна доза становить 200–400 мг першого дня, підтримуюча доза – 100–200 мг/сут. Тривалість лікування становить 14-30 днів (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів з тяжким імунодефіцитом.

Кандидурія: рекомендована доза становить 200–400 мг на добу протягом 7–21 дня. Для пацієнтів з тяжким імунодефіцитом тривалість лікування може бути збільшена.

Хронічний атрофічний кандидоз: рекомендована доза становить 50 мг на добу протягом 14 днів.

Хронічний кандидоз шкіри та слизових оболонок: рекомендована доза становить 50–100 мг/добу. Тривалість лікування – до 28 днів, але може бути збільшена залежно від тяжкості та виду інфекції або зниження імунітету.
Попередження рецидиву слизових кандидозу у пацієнтів з ВІЛ, які мають високий ризик його розвитку.

Кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу: рекомендована доза становить 100-200 мг на добу або 200 мг 3 рази на тиждень. Тривалість лікування не обмежена для пацієнтів із пригніченим імунітетом.

Профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією. Рекомендоване дозування становить від 200 до 400 мг. Лікування слід розпочинати за кілька днів до очікуваного розвитку нейтропенії та продовжувати протягом 7 днів після підвищення кількості нейтрофілів понад 1000/мм 3 .

Пацієнти похилого віку

Дозу слід підбирати залежно від стану функції нирок (див. нижче).
Пацієнти з нирковою недостатністю.

Флуконазол виводиться з організму переважно із сечею у незміненому вигляді. При одноразовому застосуванні коригувати дозу не потрібно. Пацієнтам (включно з дітьми) з порушенням функцій нирок при необхідності багаторазового застосування препарату в перший день лікування слід застосовувати початкову дозу 50–400 мг залежно від показань. Після цього добову дозу (залежно від показань) слід розраховувати відповідно до таблиці:

Кліренс креатиніну (мл/хв)	Відсоток від рекомендованої дози
> 50	100%
≤ 50 (без діалізу)	50%
Безперервний діаліз	100% після кожного діалізу

Пацієнти, які перебувають на безперервному діалізі, повинні отримувати 100% рекомендованої дози після кожного діалізу. У день, коли діалізу не проводиться, пацієнт повинен отримувати дозу, відкориговану залежно від креатиніну.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Флуконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із порушеннями функції печінки, оскільки інформації щодо застосування флуконазолу цієї категорії пацієнтів недостатньо.

Діти

Не слід перевищувати максимальну добову дозу 400 мг.

Як і при аналогічних інфекціях у дорослих, тривалість лікування залежить від клінічної та мікологічної відповіді. Флуконазол застосовувати один раз на день.

Дозування лікарського засобу дітям із порушенням функції нирок наведено вище. Фармакокінетика флуконазолу не досліджувалась у дітей із нирковою недостатністю (див. нижче інформацію про застосування новонародженим, у яких часто спостерігається первинна незрілість нирок).

Діти віком від 12 років

Залежно від маси тіла та пубертатного розвитку лікарю слід оцінити, яка доза лікарського засобу (для дорослих чи дітей) оптимальна для пацієнта. Клінічні дані свідчать, що в дітей віком кліренс флуконазолу вище проти дорослими. Застосування доз 100, 200 та 400 мг дорослим та 3, 6 та 12 мг/кг дітям призводить до досягнення порівнянної системної експозиції.

Діти віком від 28 днів до 11 років

Кандидози слизових оболонок: початкова доза становить 6 мг/кг/добу, підтримуюча доза –3 мг/кг/добу. Початкову дозу можна застосовувати в перший день для швидшого досягнення рівноважної концентрації.

Інвазивні кандидози, криптококовий менінгіт: доза лікарського засобу становить 6–12 мг/кг/добу в залежності від тяжкості захворювання.
Підтримуюча терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей з високим ризиком його розвитку: доза лікарського засобу становить 6 мг/кг/добу залежно від тяжкості захворювання.

Профілактика кандидозів у пацієнтів з імунодефіцитом: доза лікарського засобу становить 3-12 мг/кг/добу в залежності від вираженості та тривалості індукованої нейтропенії (див. дози для дорослих).

Діти від народження до 27 днів

У новонароджених флуконазол виводиться із організму повільно. Дані щодо фармакокінетики, на яких базуються дози для доношених новонароджених, наведені нижче, наведено в розділі «Фармакокінетика».

Доношені новонароджені від 0 до 14 днів: дози, аналогічні зазначеним вище для дітей віком від 28 днів до 11 років, слід застосовувати кожні 72 години. Не слід перевищувати максимальну дозу 12 мг/кг кожні 72 години.

Доношені новонароджені від 15 до 27 днів: дози, аналогічні зазначеним вище для дітей віком від 28 днів до 11 років, слід застосовувати кожні 48 годин. Не слід перевищувати максимальну дозу 12 мг/кг кожні 48 годин.

Діти

Лікарський засіб можна застосовувати дітям від народження.

Передозування

Отримано повідомлення про передозування флуконазолом; одночасно повідомляли про галюцинації та параноїдальну поведінку.

При передозуванні необхідно провести симптоматичну підтримуючу терапію та за необхідності промити шлунок.

Флуконазол значною мірою екскретується із сечею; форсований діурез може прискорити виведення лікарського засобу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу в плазмі крові приблизно на 50%.

Побічні реакції Флуконазолу-Дарниця

Найчастіше (> 1/10) повідомляли про такі побічні реакції: головний біль, абдомінальний біль, діарея, нудота, блювання, висипання, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) та лужної фосфатази крові, і реакція на лікарські засоби проявами (DRESS-синдром), пов'язаної з лікуванням флуконазолом (див. розділ «Особливості застосування»).

Для оцінки частоти виникнення побічних реакцій використовують таку класифікацію: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), рідко (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо оцінити наявні дані).

З боку органів слуху та вестибулярного апарату:

Нечасто вертиго.

З боку шлунково-кишкового тракту:

Часто: біль у черевній порожнині, нудота, діарея, блювання.

Нечасто: запор, диспепсія, метеоризм, сухість у роті.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів:

Часто: підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня лужної фосфатази.

Нечасто: холестаз, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну.

Рідко: печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатити, гепатоцелюлярне ураження.

З боку обміну речовин, метаболізму:

Нечасто: зниження апетиту.

Рідко: гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, гіпокаліємія.

З боку нервової системи:

Часто: головний біль.

Нечасто: судоми, парестезія, запаморочення, порушення смаку.

Рідко: тремор.

З боку психіки:

Нечасто: безсоння, сонливість.

З боку серцево-судинної системи:

Рідко: пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу "пірует", подовження інтервалу QT.

З боку крові та лімфатичної системи:

Нечасто: анемія

Рідко: агранулоцитоз, лейкопенія, тромбоцитопенія, нейтропенія.

З боку імунної системи:

Рідко: Анафілаксія.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:

Часто: висипання.

Нечасто: медикаментозний дерматит (включаючи фіксований медикаментозний дерматит), кропив'янка, свербіж, підвищене потовиділення.

Рідко: токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, алопеція.

Невідомо: реакція на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами (DRESS).

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини:

Нечасто: міалгія.

Загальні розлади та реакції у місці введення:

Нечасто: підвищена стомлюваність, нездужання, астенія, лихоманка.

Діти

Частота та характер побічних реакцій та відхилень від норми результатів лабораторних аналізів у ході клінічних досліджень за участю дітей можна порівняти з дорослими.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення «користь/ризик» для відповідного лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці за температури не вище 25 °С. Чи не заморожуйтеся.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність

Особливостей несумісності лікарського засобу не відзначено. Не слід змішувати препарат з іншими лікарськими засобами в одній ємності, крім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

Упаковка

По 100 мл у флаконі; по 1 флакону у пачці; по 100 мл у флаконах.

Категорія відпуску з аптеки

За рецептом.