Инструкция к препарату Деноксиб 200 мг капсулы №30

Деноксиб (denoxib) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: целекоксиб;

• 1 капсула содержит 100 мг или 200 мг целекоксиба;

другие составляющие: лактоза, моногидрат; натрия кроскармелоза; повидон (К-30); натрия лаурилсульфат; стеарат магния; титана диоксида (Е 171); желатин.

Лекарственная форма

Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

• Для капсул по 100 мг: белые непрозрачные желатиновые твердые капсулы размера «3» с гравировкой «М» на крышечке и «12» на корпусе капсулы, заполненные белым или почти белым гранулированным порошком.
• Для капсул по 200 мг: белые непрозрачные желатиновые твердые капсулы размера «1» с гравировкой «М» на крышечке и «13» на корпусе капсулы, заполненные белым или почти белым гранулированным порошком.

Фармако-терапевтическая группа

Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства. Коксибы. Код ATX M01A H01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм деяния. Целекоксиб обладает обезболивающими, противовоспалительными и жаропонижающими свойствами. Считается, что механизм действия препарата  Деноксиб  связан с ингибированием синтеза простагландинов преимущественно путем ингибирования циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Целекоксиб является сильным ингибитором синтеза простагландинов in vitro. Концентрации целекоксиба, достигнутые во время терапии, приводили к эффектам in vivo.

Простагландины повышают чувствительность афферентных нервов и усиливают действие брадикинина, стимулируя боль в моделях на животных. Простагландины являются медиаторами воспаления. Поскольку целекоксиб является ингибитором синтеза простагландинов, механизм его действия может быть обусловлен снижением уровня простагландинов в периферических тканях.

Фармакодинамические свойства.

Тромбоциты. По данным клинических исследований с участием здоровых добровольцев, применение целекоксиба в разовых дозах до 800 мг и многократных дозах до 600 мг 2 раза в сутки в течение периода до 7 дней (что превышает рекомендованные терапевтические дозы) не влияло на уменьшение агрегации тромбоцитов или удлинение времени свертывания крови. . Из-за отсутствия влияния на тромбоциты целекоксиб нельзя применять в качестве заменителя ацетилсалициловой кислоты для профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы. Неизвестно, влияет ли целекоксиб на тромбоциты на повышение риска развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических побочных реакций.

Задержка жидкости. Угнетение синтеза простагландина Е2 (ПГE2) может приводить к задержке натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в толстой части восходящей петли Генле мозгового слоя почек и, возможно, в других сегментах дистальных отделов нефрона. Считается, что ПГE2 ингибирует реабсорбцию воды в сборных трубочках, препятствуя действию антидиуретического гормона.

Фармакокинетика.

Показатели воздействия целекоксиба увеличиваются примерно пропорционально дозе после применения 200 мг 2 раза в сутки; при более высоких дозах наблюдается менее пропорциональное увеличение показателей. Препарат характеризуется широким распределением и высоким уровнем связывания с белками. Целекоксиб метаболизируется главным образом CYP2C9 с периодом полувыведения около 11 часов.

Абсорбция. Пиковые уровни целекоксиба в плазме крови достигаются через 3 ч после перорального применения. При применении препарата натощак в дозе до 200 мг 2 раза в сутки, как максимальная концентрация препарата в плазме крови (Cmax), так и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) примерно пропорциональны дозе; при более высоких дозах значения Cmax и AUC увеличиваются сублинейно. Исследование абсолютной биодоступности препарата не проводилось. При многократном применении равновесное состояние достигается на 5-й день или раньше. Фармакокинетические параметры целекоксиба в группе здоровых добровольцев представлены в таблице 1.

Таблица 1

Кинетика распределения разовой дозы (200 мг) целекоксиба у здоровых добровольцев¹

Средние (коэффициент вариации, %) значение фармакокинетических параметров
Cmax, нг/мл	Tmax, год	Эффективный t 1/2 , час	Vss/F, л	CL/F, л/год
705 (38)	2,8 (37)	11,2 (31)	429 (34)	27,7 (28)
1 – добровольцы после применения препарата натощак (n=36, 19 – 52  года)

Vss/F – объем распределения в равновесном состоянии.

CL/F – плазменный клиренс.

Воздействие употребления пищи. При применении препарата Деноксиб при употреблении пищи с высоким содержанием жиров Сmax наблюдалась с задержкой примерно на 1–2 ч с повышением AUC от 10 до 20%. При применении препарата натощак в дозах более 200 мг наблюдается сублинейное увеличение значений Cmax и AUC, которые связывают с низкой растворимостью в водной среде.

Одновременное применение препарата  Деноксиб  с антацидами, содержащими алюминий и магний, приводило к снижению концентраций целекоксиба в плазме крови со снижением показателя Cmax на 37% и AUC на 10%. Деноксиб  в дозах до 200 мг 2 раза в сутки можно принимать независимо от еды. Для улучшения всасывания следует применять более высокие дозы (400 мг 2 раза в сутки) вместе с пищей.

У здоровых взрослых добровольцев общее влияние при системном применении (AUC) целекоксиба не отличалось при проглатывании капсулы и разведении ее содержания в яблочном пюре. После приема содержимого капсулы с яблочным пюре не наблюдалось никаких значимых изменений показателей Cmax, Tmax или t1/2 (период полувыведения) (см. способ применения и дозы).

Распределение. У здоровых добровольцев при применении в клиническом диапазоне доз целекоксиба почти полностью связывается с белками (приблизительно на 97%). Исследования in vitro доказывают, что целекоксиб связывается главным образом с альбумином и в меньшей степени с α1-кислотным гликопротеином. Видимый объем распределения в равновесном состоянии составляет примерно 400 л, что указывает на широкое распределение препарата в тканях. Целекоксиб не демонстрирует преимущественное связывание с эритроцитами.

Метаболизм. Метаболизм целекоксиба в основном осуществляется с помощью CYP2C9. В плазме крови человека было обнаружено 3 метаболита: первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и ее глюкуронидный конъюгат. Эти метаболиты не имеют активности по ингибированию ЦОГ-1 или ЦОГ-2.

Экскреция. Целекоксиб выводится главным образом путем печеночного метаболизма и лишь небольшое количество (менее 3%) неизмененного препарата выводится с мочой и калом. После перорального применения однократной дозы препарата, меченного радиоизотопом, примерно 57% дозы выводилось с калом и 27% – с мочой. Основным метаболитом в моче и кале была карбоновая кислота (73% дозы), при этом в моче также выявлялось небольшое количество глюкуронида. Считается, что низкая растворимость препарата удлиняет абсорбционный процесс, что делает t1/2 более вариабельным. Эффективный t1/2 составляет примерно 11 часов при применении натощак. Клиренс плазмы крови составляет около 500 мл/мин.

Отдельные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) в равновесном состоянии Cmax была на 40% выше и AUC – на 50% выше, чем у пациентов младшего возраста. У женщин пожилого возраста Cmax и AUC для целекоксиба выше, чем у мужчин пожилого возраста, но это повышение преимущественно является следствием меньшей массы тела у женщин. В общем, корректировать дозу пациентам пожилого возраста не нужно. Однако у пациентов с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с наименьшей рекомендуемой дозы (см. «Способ применения и дозы»).

Дети. По данным исследований у 152 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте от 2 до 17 лет и массой тела ≥ 10 кг с поражением одного или многих суставов или с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита оценивалась фармакокинетика равновесного состояния после применения целекокси. Фармакокинетический популяционный анализ показал, что клиренс (некорректированный по массе тела) при пероральном применении целекоксиба возрастает менее чем пропорционально увеличению массы тела, причем прогнозировалось, что у пациентов с массой тела 10 и 25 кг клиренс будет меньше на 40% и 24% соответственно сравнительно со взрослыми пациентами с ревматоидным артритом с массой тела 70 кг.

Применение капсул целекоксиба по 50 мг 2 раза в сутки пациентам с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела ≥ 12 и ≤ 25 кг и капсул по 100 мг пациентам с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела > 25 кг. , что наблюдалось во время клинического исследования, в котором было продемонстрировано не меньшую эффективность целекоксиба, по сравнению с напроксеном, в дозе 7,5 мг/кг 2 раза в сутки (см. «Способ применения и дозы»). Исследований применения целекоксиба пациентам с ювенильным ревматоидным артритом до 2 лет или массой тела менее 10 кг не проводили. Также не проводилось исследование продолжительностью более 24 недель.

Расовая принадлежность. Учитывая результаты мета-анализа фармакокинетических исследований, было сделано предположение, что значение AUC целекоксиба у представителей негроидной расы на 40% выше, чем у представителей европеоидной расы. Объяснение и клиническая значимость этих результатов неизвестны.

Нарушение функции печени. Фармакокинетическое исследование у пациентов с легкими (класс А по классификации Чайлда-Пью) и умеренными (класс В по классификации Чайлда-Пью) нарушениями функции печени показало, что AUC целекоксиба в равновесном состоянии повышается примерно на 40% и 180% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами группы контроля. Поэтому рекомендуемую суточную дозу препарата  Деноксиб в капсулах следует снизить примерно на 50% при применении пациентам с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести (класс В по классификации Чайлда-Пью). Исследований у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлда-Пью) не проводились. Применение препарата  Деноксибпациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не рекомендуется (см. способ применения и дозы).

Нарушение функции почек. Согласно результатам перекрестных исследований, AUC целекоксиба у пациентов с ХПН (скорость клубочковой фильтрации 35–60 мл/мин) была примерно на 40% меньше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Значительной связи между скоростью клубочковой фильтрации и клиренсом целекоксиба обнаружено не было. Исследований у пациентов с ОПН не проводили. Подобно другим нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП),  Деноксиб не рекомендован для применения пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Побочные реакции»).

Клинические свойства.

Показания

• Для симптоматического лечения остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита (см. раздел «Особенности применения»).
• Для лечения острой боли у взрослых пациентов (см. «Особенности применения»).
• Для лечения первичной дисменореи (см. раздел «Особенности применения»).

Противопоказания Деноксиба

Деноксиб  противопоказан пациентам:

• с известной гиперчувствительностью (например, анафилактические реакции и серьезные кожные реакции) к целекоксибу или любым компонентам лекарственного средства (см. раздел «Особенности применения»);
• с наличием в анамнезе бронхиальной астмы, случаев крапивницы или других реакций аллергического типа после применения ацетилсалициловой кислоты или других НПВП; у таких пациентов были зарегистрированы тяжелые, иногда летальные, анафилактические реакции на НПВП (см. раздел «Особенности применения»);
• после проведения хирургической операции по аортокоронарному шунтированию (см. раздел «Особенности применения»);
• в которых были зарегистрированы реакции аллергического типа к сульфаниламидным препаратам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, влияющие на гемостаз. Целекоксиб и антикоагулянты, такие как варфарин, оказывают синергический эффект на кровотечение. Одновременное применение целекоксиба и антикоагулянтов повышает риск серьезного кровотечения по сравнению с применением каждого из этих препаратов отдельно.

Высвобождаемый тромбоцитами серотонин играет важную роль в гемостазе. Исследования типа «случай-контроль» и когортные эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение лекарственных средств, препятствующих обратному захвату серотонина и НПВП, повышает риск возникновения кровотечения больше, чем применение НПВП в качестве монотерапии.

Следует осуществлять мониторинг пациентов, одновременно применяющих  Деноксиб и антикоагулянты (например, варфарин), антитромбоцитарные препараты (например, ацетилсалициловую кислоту), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИЗЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина (НиЗ см. раздел «Особенности применения»).

Ацетилсалициловая кислота. Контролируемые клинические исследования показали, что одновременное применение НПВП и ацетилсалициловой кислоты в дозе, которая оказывает обезболивающий эффект, не приводит ни к большему терапевтическому эффекту, чем к применению НПВП отдельно. В клиническом исследовании одновременное применение НПВП и ацетилсалициловой кислоты сопровождалось значительным повышением частоты побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с применением НПВП отдельно (см. раздел «Особенности применения»).

По данным двух исследований с участием здоровых добровольцев и пациентов с остеоартритом и хроническими заболеваниями сердца соответственно выявлено, что целекоксиб (в дозе 200–400 мг/сут) не влияет на кардиопротекторное антитромбоцитарное действие ацетилсалициловой кислоты (в дозе 100 мг).

Обычно не рекомендуется одновременно применять  Деноксиб и ацетилсалициловую кислоту в обезболивающих дозах из-за повышенного риска кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Деноксиб нельзя использовать вместо ацетилсалициловой кислоты в низкой дозе для профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина и β-адреноблокаторы. НПВП могут снижать гипотензивный эффект ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или β-адреноблокаторов (в том числе пропранолола).

Одновременное применение НПВП с ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина пациентам пожилого возраста, пациентам с обезвоживанием (в том числе вследствие терапии диуретиками), а также пациентам с нарушениями почек может привести к нарушению функции почек, в том числе к острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно обратимы.

При одновременном применении препарата  Деноксиб и ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или β-адреноблокаторов следует проводить мониторинг АД, чтобы убедиться в достижении необходимого уровня АД.

При одновременном применении препарата  Деноксиб и ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина пациентам пожилого возраста и лицам с обезвоживанием или нарушениями функции почек следует проводить мониторинг пациентов на предмет возникновения признаков нарушения функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

При одновременном применении этих лекарственных средств пациентам следует употреблять надлежащее количество жидкости. В начале одновременного применения этих препаратов и периодически после этого следует проводить оценку функции почек.

Диуретики. Клинические исследования, а также наблюдения, проведенные после выхода препарата на рынок, показали, что у некоторых пациентов НПВП могут снижать натрийуретическое действие петлевых диуретиков (например, фуросемида) и диуретиков группы тиазидов. Этот эффект объясняется ингибированием НПВП синтеза простагландинов в почках.

При одновременном применении  Деноксиба с диуретиками следует наблюдать за пациентами относительно появления признаков нарушения функции почек, дополнительно убеждаясь в эффективности диуретика, включая антигипертензивное действие (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин. Сообщалось, что одновременное применение целекоксиба с дигоксином приводит к повышению концентрации дигоксина в сыворотке крови и удлинению периода полувыведения.

При одновременном применении препарата  Деноксиб с дигоксином следует проводить мониторинг уровня дигоксина в сыворотке крови.

Препараты лития. НПВП приводили к повышению уровня лития в плазме крови и снижению почечного клиренса лития. Средняя минимальная концентрация лития повышалась на 15%, а почечный клиренс снижался примерно на 20%. Этот эффект объясняется ингибированием НПВП синтеза простагландинов в почках.

При одновременном применении препарата  Деноксиб с препаратами лития следует проводить мониторинг признаков токсического действия лития на пациентов.

Метотрексат. Одновременное применение НПВП и метотрексата может приводить к повышению риска токсичности метотрексата (например, нейтропении, тромбоцитопении, нарушение функции почек).

Целекоксиб не влияет на фармакокинетику метотрексата.

В ходе одновременного применения препарата  Деноксиб с метотрексатом следует проводить мониторинг пациентов на предмет токсичности метотрексата.

Циклоспорин. Одновременное применение  Деноксиба с циклоспорином может повышать уровень нефротоксичности последнего.

В течение одновременного применения препарата  Деноксиб с циклоспорином следует проводить мониторинг пациентов по признакам нарушения функции почек.

НПВП и салицилаты. Одновременное применение целекоксиба с другими НПВП или салицилатами (например дифлунизалом и салсалатом) повышает риск токсичности для желудочно-кишечного тракта с незначительным повышением эффективности или без повышения вообще (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение целекоксиба с другими НПВП или салицилатами не рекомендуется.

Пеметрекседы. Одновременное применение препарата  Деноксиб и пеметрекседа может повышать риск связанной с применением пеметрекседа миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочно-кишечный тракт (см. инструкцию по медицинскому применению пеметрекседа). 

При одновременном применении препарата Деноксиб и пеметрекседа пациентам с нарушениями функции почек, клиренс креатинина в которых колеблется от 45 до 79 мл/мин, следует отслеживать признаки миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочно-кишечный тракт.

Следует избегать применения НПВП с коротким t1/2 (например диклофенак и индометацин) в течение двух дней до и после, а также в день применения пеметрекседа.

В случае отсутствия данных о потенциальном взаимодействии между пеметрекседом и НПВП с более длительным t1/2 (например, мелоксикам и набуметоном) пациентам, применяющим эти НПВП, следует прекратить их применение по меньшей мере за 5 дней до применения пеметрекседа, в день применения пеметрекседа и в последующие 2 дни после его применения.

Ингибиторы или индукторы CYP2C9. Метаболизм целекоксиба опосредуется преимущественно изоферментом цитохрома P450 CYP2C9 в печени. Одновременное применение целекоксиба с лекарственными средствами, известными ингибиторами CYP2C9 (например, флуконазол), может усиливать уровень воздействия и токсичность целекоксиба, тогда как одновременное применение с индукторами CYP2C9 (например, рифампин) может приводить к ослаблению эффективности целекоксиба.

Когда рассматривается возможность назначения целекоксиба, оценивается анамнез каждого пациента. При применении целекоксиба в комбинации с ингибиторами или индукторами цитохрома CYP2C9 обоснована коррекция дозы этого препарата (см. раздел «Фармакокинетика»).

Субстраты CYP2D6. Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что целекоксиб, хотя и не субстрат, является ингибитором CYP2D6. Следовательно, возможно взаимодействие лекарственных средств in vivo с лекарственными средствами, метаболизируемыми CYP2D6 (например, атомоксетин), а также целекоксиб может повышать уровень воздействия и токсичность этих лекарственных средств.

Перед назначением целекоксиба следует оценить анамнез каждого пациента. При применении целекоксиба в комбинации с субстратами цитохрома CYP2D6 обоснована коррекция дозы этого препарата (см. раздел «Фармакокинетика»).

Кортикостероиды. Одновременное применение кортикостероидов с препаратом  Деноксиб может повышать риск возникновения язв в желудочно-кишечном тракте или кровотечении.

Следует проводить мониторинг пациентов, одновременно применяющих  Деноксиб и кортикостероиды, по появлению признаков кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения препарата

Сердечно-сосудистые тромботические явления. По данным клинических исследований нескольких селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ-2 группы НПВП длительностью до 3 лет, выявлен повышенный риск возникновения серьезных побочных тромботических реакций, в том числе инфаркта миокарда и инсульта, которые могут быть летальными. Исходя из имеющихся данных, неясно, риск развития тромботических сердечно-сосудистых осложнений подобен всем НПВП. Относительное повышение частоты серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с частотой на начальном уровне, связываемое с применением НПВП, происходит как у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями и факторами риска их возникновений, так и у пациентов без таких заболеваний и факторов риска. . Однако пациенты с известным сердечно-сосудистым заболеванием или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний имели еще более высокую абсолютную частоту серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений из-за повышенной частоты этих факторов и заболеваний на начальном уровне. В некоторых наблюдениях было установлено, что этот повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений появлялся уже на первых неделях лечения. Повышение риска тромботических сердечно-сосудистых осложнений наиболее стабильно наблюдалось при применении препарата в более высоких дозах. что этот повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений появлялся уже на первых неделях лечения. Повышение риска тромботических сердечно-сосудистых осложнений наиболее стабильно наблюдалось при применении препарата в более высоких дозах. что этот повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений появлялся уже на первых неделях лечения. Повышение риска тромботических сердечно-сосудистых осложнений наиболее стабильно наблюдалось при применении препарата в более высоких дозах.

По данным клинического исследования APC (профилактика аденомы путем применения целекоксиба), наблюдалось повышение риска примерно в 3 раза для комбинированной конечной точки (летального исхода из-за сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта) в группах лечения целекоксибом в дозе 400 мг 2 раза в сутки. и целекоксибом в дозе 200 мг 2 раза в сутки по сравнению с плацебо. Такое повышение риска в обеих группах применения целекоксиба по сравнению с группой плацебо главным образом явилось следствием повышения частоты возникновения инфаркта миокарда.

Для минимизации потенциального риска побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов с НПВП следует применять минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего возможного периода лечения. Врачи и пациенты должны внимательно наблюдать развитие таких реакций на протяжении всего курса лечения, даже в случае отсутствия в прошлом симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы. Следует сообщить пациентам о симптомах серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и о мерах, которые необходимо принять при их возникновении.

Прямые доказательства того, что одновременное применение ацетилсалициловой кислоты уменьшает повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений, связанных с применением НПВП, отсутствуют. Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и целекоксиба повышает риск возникновения серьезных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. «Особенности применения», подраздел «Желудочно-кишечное кровотечение, возникновение язв и перфорации»).

По данным исследования CLASS, суммарные показатели Каплана - Майера через 9 месяцев при периферическом отеке у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в сутки (в 4 и 2 раза больше рекомендованных доз при ОА и РА соответственно), ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки и диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки составили 4,5%, 6,9% и 4,7% соответственно. При этом частота артериальной гипертензии у пациентов, получавших целекоксиб, ибупрофен и диклофенак, составляла 2,4%, 4,2% и 2,5% соответственно.

Состояние после хирургической операции по аортокоронарному шунтированию. По данным двух крупных контролируемых клинических исследований применение селективного к ЦОГ-2 НПВП для контроля боли в первые 10–14 дней после аортокоронарного шунтирования была выявлена повышенная частота случаев инфаркта миокарда и инсульта. Применение НПВП при аортокоронарном шунтировании противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты после инфаркта миокарда. В процессе наблюдений, проведенных Датским национальным реестром, было продемонстрировано, что пациенты, применяющие НПВП в период после инфаркта миокарда, находились под повышенным риском повторного инфаркта, летального исхода, вызванного сердечно-сосудистыми заболеваниями, и летального исхода по какой-либо причине, начиная с первой недели лечения. В той же когорте среди пациентов, применявших НПВП, частота летального исхода в первый год после инфаркта миокарда составляла 20 случаев на 100 человеко-лет по сравнению с 12 случаями на 100 человеко-лет среди пациентов, не применявших НПВП. Хотя абсолютное количество летальных исходов уменьшается после первого года после инфаркта миокарда, анализ результатов по крайней мере четырех последующих лет дальнейшего наблюдения продемонстрировал,

Следует избегать применения препарата  Деноксиб пациентам с недавним инфарктом миокарда, кроме случаев, когда ожидается, что польза от лечения будет превалировать риск рецидива тромботического сердечно-сосудистого осложнения. Если  Деноксиб применяют пациентам с недавним инфарктом миокарда, следует проводить мониторинг пациентов относительно признаков сердечной ишемии.

Желудочно-кишечное кровотечение, возникновение язв и перфорации. НПВП, в том числе целекоксиб, приводят к серьезным побочным реакциям со стороны желудочно-кишечного тракта, включая воспаление, кровотечение, образование язвы, перфорацию пищевода, желудка, тонкого и толстого кишечника, которые могут быть летальными. Эти серьезные побочные реакции могут возникнуть в любое время с предыдущими симптомами у пациентов, применявших Деноксиб., или без них. Только у одного из 5 пациентов развитие серьезных побочных реакций в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта при лечении НПВП сопровождается клиническими проявлениями. Приблизительно у 1% пациентов, применявших препарат в течение 3–6 месяцев, и примерно у 2–4% пациентов, применявших препарат в течение одного года, наблюдались язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта, тяжелые кровотечения или перфорации, обусловленные применением НПВП. Однако даже кратковременная терапия НПВП связана с риском.

Факторы риска желудочно-кишечного кровотечения, возникновение язв и перфорации. Пациенты с наличием в анамнезе случаев пептической язвы и/или желудочно-кишечного кровотечения, принимавших НПВП, имели более чем в 10 раз более высокий риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с пациентами, которые не имели этих факторов риска. Другие факторы, повышающие риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, применяющих НПВП, включают длительную продолжительность лечения НПВП, одновременный пероральный прием кортикостероидов, ацетилсалициловой кислоты, антикоагулянтов или СИЗЗС, табакокурение, употребление алкоголя. . Большинство сообщений о побочных реакциях с летальным исходом со стороны желудочно-кишечного тракта, поступавших в послерегистрационный период, были зарегистрированы у пациентов пожилого возраста или у ослабленных пациентов. Кроме того, пациенты с прогрессирующим заболеванием печени и коагулопатией подвержены повышенному риску развития желудочно-кишечного кровотечения.

В процессе исследования CLASS частота осложненной и симптоматической язвы у всех пациентов через 9 месяцев составила 0,78%, а в подгруппе пациентов, принимавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты – 2,19%. У пациентов в возрасте от 65 лет частота случаев составляла 1,40% через 9 месяцев и 3,06% при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты.

Стратегия минимизации рисков со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов, применяющих НПВП:

• применять низкую эффективную дозу препарата в течение кратчайшего возможного периода;
• избегать применения более чем одного НПВП одновременно;
• избегать применения пациентам группы высокого риска, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет превалировать повышенный риск возникновения кровотечения; у таких пациентов, а также у пациентов с активным желудочно-кишечным кровотечением следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов вместо НПВП;
• постоянно наблюдать признаки и симптомы образования язвы желудочно-кишечного тракта и/или кровотечения во время терапии НПВП;
• в случае подозрения на серьезную побочную реакцию со стороны желудочно-кишечного тракта следует немедленно приступить к обследованию и лечению и прекратить при