Інструкція до препарату Деноксиб 200 мг капсули №30

Деноксиб (denoxib) інструкція по застосуванню

Склад

діюча речовина: целекоксиб;

• 1 капсула містить 100 мг або 200 мг целекоксибу;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; натрію кроскармелоза; повідон (К-30); натрію лаурилсульфат; магнію стеарат; титану діоксид (Е 171); желатин.

Лікарська форма

Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості:

• Для капсул по 100 мг: білі непрозорі тверді желатинові капсули розміру «3» з гравіюванням «М» на кришечці та «12» на корпусі капсули, заповнені білим або майже білим гранульованим порошком.
• Для капсул по 200 мг: білі непрозорі тверді желатинові капсули розміру «1» з гравіюванням «М» на кришечці та «13» на корпусі капсули, заповнені білим або майже білим гранульованим порошком.

Фармако-терапевтична група

Нестероїдні протизапальні та протиревматичні засоби. Коксиби. Код АТХ M01A H01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Целекоксиб має знеболювальні, протизапальні та жарознижувальні властивості. Вважається, що механізм дії препарату Деноксиб пов’язаний з інгібуванням синтезу простагландинів, переважно шляхом інгібування циклооксигенази-2 (ЦОГ-2). Целекоксиб є потужним інгібітором синтезу простагландинів in vitro. Концентрації целекоксибу, які були досягнуті під час терапії, спричиняли ефекти in vivo.

Простагландини підвищують чутливість аферентних нервів та посилюють дію брадикініну, стимулюючи біль, у моделях на тваринах. Простагландини є медіаторами запалення. Оскільки целекоксиб є інгібітором синтезу простагландинів, механізм його дії може бути зумовлений зниженням рівня простагландинів у периферичних тканинах.

Фармакодинамічні властивості.

Тромбоцити. За даними клінічних досліджень з участю здорових добровольців, застосування целекоксибу у разових дозах до 800 мг та багаторазових дозах до 600 мг 2 рази на добу протягом періоду до 7 днів (що перевищує рекомендовані терапевтичні дози) не впливало на зменшення агрегації тромбоцитів або подовження часу згортання крові. Через відсутність впливу на тромбоцити целекоксиб не можна застосовувати як замінник ацетилсаліцилової кислоти для профілактики захворювань серцево-судинної системи. Невідомо, чи впливає целекоксиб на тромбоцити щодо підвищення ризику розвитку серйозних серцево-судинних тромботичних побічних реакцій.

Затримка рідини. Пригнічення синтезу простагландину Е2 (ПГE2) може призводити до затримки натрію та води за рахунок збільшення реабсорбції у висхідній товстій частині петлі Генле мозкового шару нирок і, можливо, в інших сегментах дистальних відділів нефрону. Вважається, що ПГE2 пригнічує реабсорбцію води у збірних трубочках, перешкоджаючи дії антидіуретичного гормону.

Фармакокінетика.

Показники впливу целекоксибу збільшуються приблизно пропорційно до дози після застосування 200 мг препарату 2 рази на добу; при вищих дозах спостерігається менш пропорційне збільшення показників. Препарат характеризується широким розподілом та високим рівнем зв’язування з білками. Целекоксиб метаболізується головним чином CYP2C9 з періодом напіввиведення приблизно 11 годин.

Абсорбція. Пікові рівні целекоксибу у плазмі крові досягаються приблизно через 3 години після перорального застосування. При застосуванні препарату натще у дозі до 200 мг 2 рази на добу як максимальна концентрація препарату у плазмі крові (Cmax), так і площа під фармакокінетичною кривою (AUC) приблизно пропорційні до дози; при вищих дозах значення Cmax та AUC збільшуються сублінійно. Дослідження абсолютної біодоступності препарату не проводили. При багаторазовому застосуванні рівноважний стан досягається на 5-й день або раніше. Фармакокінетичні параметри целекоксибу у групі здорових добровольців наведено у таблиці 1.

Таблиця 1

Кінетика розподілу разової дози (200 мг) целекоксибу в здорових добровольців1

Середні (коефіцієнт варіації, %) значення фармакокінетичних параметрів
Cmax, нг/мл	Tmax, год	Ефективний t1/2, год	Vss/F, л	CL/F, л/год
705 (38)	2,8 (37)	11,2 (31)	429 (34)	27,7 (28)
1 – добровольці після застосування препарату натще (n=36, 19–52 роки)

Vss/F – об’єм розподілу в рівноважному стані.

CL/F – плазмовий кліренс.

Вплив вживання їжі. При застосуванні препарату Деноксиб під час вживання їжі з високим вмістом жирів Сmax спостерігалась із затримкою приблизно на 1–2 години з підвищенням AUC від 10 % до 20 %. При застосуванні препарату натще у дозах понад 200 мг спостерігається сублінійне збільшення значень Cmax та AUC, що пов’язують з низькою розчинністю препарату у водному середовищі.

Одночасне застосування препарату Деноксиб  з антацидами, що містять алюміній та магній, призводило до зниження концентрацій целекоксибу у плазмі крові зі зниженням показника Cmax на 37 % та AUC на 10 %. Деноксиб  у дозах до 200 мг 2 рази на добу можна приймати незалежно від вживання їжі. Для покращення всмоктування слід застосовувати вищі дози (400 мг 2 рази на добу) разом із їжею.

У здорових дорослих добровольців загальний вплив при системному застосуванні (AUC) целекоксибу не відрізнявся при проковтуванні капсули та при розведенні її вмісту в яблучному пюре. Після прийому вмісту капсули з яблучним пюре не спостерігали жодних значущих змін показників Cmax, Tmax або t1/2 (період напіввиведення) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл. У здорових добровольців при застосуванні в клінічному діапазоні доз целекоксиб майже повністю зв’язується з білками (приблизно на 97 %). Дослідження in vitro доводять, що целекоксиб зв’язується головним чином з альбуміном та меншою мірою – з α1-кислотним глікопротеїном. Видимий об’єм розподілу у стані рівноваги становить приблизно 400 л, що вказує на широкий розподіл препарату в тканинах. Целекоксиб не демонструє переважного зв’язування з еритроцитами.

Метаболізм. Метаболізм целекоксибу головним чином здійснюється за допомогою CYP2C9. У плазмі крові людини було виявлено 3 метаболіти: первинний спирт, відповідна карбонова кислота та її глюкуронідний кон’югат. Ці метаболіти не мають активності щодо інгібування ЦОГ-1 або ЦОГ-2.

Екскреція. Целекоксиб виводиться головним чином шляхом печінкового метаболізму та лише невелика кількість (менше 3 %) незміненого препарату виводиться із сечею та калом. Після перорального застосування одноразової дози препарату, міченого радіоізотопом, приблизно 57 % дози виводилося з калом і 27 % – із сечею. Основним метаболітом у сечі та калі була карбонова кислота (73 % дози), при цьому в сечі також виявлялася невелика кількість глюкуроніду. Вважається, що низька розчинність препарату подовжує процес абсорбції, що робить t1/2 більш варіабельним. Ефективний t1/2 становить приблизно 11 годин за умов застосування натще. Кліренс плазми крові становить приблизно 500 мл/хв.

Окремі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку (старше 65 років) у рівноважному стані Cmax була на 40 % вища і AUC – на 50 % вища порівняно з такими у пацієнтів молодшого віку. У жінок літнього віку Cmax і AUC для целекоксибу є вищими, ніж у чоловіків літнього віку, але це підвищення переважно є наслідком меншої маси тіла у жінок. Загалом коригувати дозу пацієнтам літнього віку не потрібно. Однак у пацієнтів з масою тіла менше 50 кг лікування слід розпочинати з найменшої рекомендованої дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти. За даними досліджень у 152 пацієнтів з ювенільним ревматоїдним артритом віком від 2 до 17 років та масою тіла ≥ 10 кг з ураженням одного чи багатьох суглобів або із системними проявами ювенільного ревматоїдного артриту оцінювалась фармакокінетика рівноважного стану після застосування целекоксибу в експериментальній формі суспензії для перорального застосування. Фармакокінетичний популяційний аналіз показав, що кліренс (нескоригований за масою тіла) при пероральному застосуванні целекоксибу зростає менш ніж пропорційно до збільшення маси тіла, причому прогнозувалося, що у пацієнтів з масою тіла 10 та 25 кг кліренс буде меншим на 40 % та 24 % відповідно порівняно з дорослими пацієнтами з ревматоїдним артритом з масою тіла 70 кг.

Застосування капсул целекоксибу по 50 мг 2 рази на добу пацієнтам із ювенільним ревматоїдним артритом з масою тіла ≥ 12 та ≤ 25 кг та капсул по 100 мг пацієнтам із ювенільним ревматоїдним артритом з масою тіла > 25 кг має забезпечити подібну концентрацію целекоксибу у плазмі крові до тієї, що спостерігалася під час клінічного дослідження, в якому було продемонстровано не меншу ефективність целекоксибу, порівняно з напроксеном, у дозі 7,5 мг/кг 2 рази на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Досліджень застосування целекоксибу пацієнтам із ювенільним ревматоїдним артритом віком до 2 років або масою тіла менше 10 кг не проводили. Також не проводили дослідження тривалістю більше 24 тижнів.

Расова приналежність. Враховуючи результати мета-аналізу фармакокінетичних досліджень, було зроблено припущення, що значення AUC целекоксибу в представників негроїдної раси на 40 % вище, ніж у представників європеоїдної раси. Пояснення та клінічна значущість цих результатів невідомі.

Порушення функції печінки. Фармакокінетичне дослідження у пацієнтів з легкими (клас А за класифікацією Чайлда−П’ю) та помірними (клас В за класифікацією Чайлда−П’ю) порушеннями функції печінки показало, що AUC целекоксибу в рівноважному стані підвищується приблизно на 40 % та 180 % відповідно порівняно зі здоровими добровольцями групи контролю. Тому рекомендовану добову дозу препарату Деноксиб у капсулах слід зменшити приблизно на 50 % при застосуванні пацієнтам із порушеннями функції печінки помірного ступеня тяжкості (клас В за класифікацією Чайлда−П’ю). Досліджень у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за класифікацією Чайлда−П’ю) не проводили. Застосування препарату Деноксиб пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки не рекомендується (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок. Згідно з результатами перехресних досліджень, AUC целекоксибу у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації 35–60 мл/хв) була приблизно на 40 % менша, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Значущого зв’язку між швидкістю клубочкової фільтрації та кліренсом целекоксибу виявлено не було. Досліджень у пацієнтів із гострою нирковою недостатністю не проводили. Подібно до інших нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), Деноксиб не рекомендований для застосування пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (див. розділ «Побічні реакції»).

Клінічні характеристики.

Показання

• Для симптоматичного лікування остеоартриту, ревматоїдного артриту та анкілозивного спондиліту (див. розділ «Особливості застосування»).
• Для лікування гострого болю у дорослих пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).
• Для лікування первинної дисменореї (див. розділ «Особливості застосування»).

Протипоказання Деноксибу

Деноксиб протипоказаний пацієнтам:

• з відомою гіперчутливістю (наприклад, анафілактичні реакції та серйозні шкірні реакції) до целекоксибу або до будь-яких компонентів лікарського засобу (див. розділ «Особливості застосування»);
• з наявністю в анамнезі бронхіальної астми, випадків кропив’янки або інших реакцій алергічного типу після застосування ацетилсаліцилової кислоти або інших НПЗП; у таких пацієнтів були зареєстровані тяжкі, інколи летальні, анафілактичні реакції на НПЗП (див. розділ «Особливості застосування»);
• після проведення хірургічної операції з аортокоронарного шунтування (див. розділ «Особливості застосування»);
• в яких були зареєстровані реакції алергічного типу до сульфаніламідних препаратів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лікарські засоби, що впливають на гемостаз. Целекоксиб та антикоагулянти, такі як варфарин, виявляють синергічний ефект на кровотечі. Одночасне застосування целекоксибу та антикоагулянтів підвищує ризик виникнення серйозної кровотечі порівняно із застосуванням кожного з цих препаратів окремо.

Серотонін, який вивільняється тромбоцитами, відіграє важливу роль у гемостазі. Дослідження типу «випадок-контроль» та когортні епідеміологічні дослідження показали, що одночасне застосування лікарських засобів, які перешкоджають зворотному захопленню серотоніну, та НПЗП підвищує ризик виникнення кровотечі більше, ніж застосування НПЗП як монотерапії.

Слід здійснювати моніторинг пацієнтів, які одночасно застосовують Деноксиб та антикоагулянти (наприклад, варфарин), антитромбоцитарні препарати (наприклад, ацетилсаліцилову кислоту), селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норепінефрину (ІЗЗСН), на предмет виникнення кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).

Ацетилсаліцилова кислота. Контрольовані клінічні дослідження показали, що одночасне застосування НПЗП та ацетилсаліцилової кислоти у дозі, яка виявляє знеболювальний ефект, не зумовлює жодного більшого терапевтичного ефекту, ніж застосування НПЗП окремо. У клінічному дослідженні одночасне застосування НПЗП й ацетилсаліцилової кислоти супроводжувалося значним підвищенням частоти побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту порівняно із застосуванням НПЗП окремо (див. розділ «Особливості застосування»).

За даними двох досліджень з участю здорових добровольців та пацієнтів з остеоартритом і хронічними захворюваннями серця відповідно виявлено, що целекоксиб (у дозі 200–400 мг/добу) не впливає на кардіопротекторну антитромбоцитарну дію ацетилсаліцилової кислоти (у дозі 100–325 мг).

Зазвичай не рекомендується одночасно застосовувати Деноксиб та ацетилсаліцилову кислоту у знеболюючих дозах через підвищений ризик виникнення кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»). Деноксиб не можна застосовувати замість ацетилсаліцилової кислоти у низькій дозі для профілактики захворювань серцево-судинної системи.

Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), блокатори рецепторів ангіотензину та β-адреноблокатори. НПЗП можуть зменшувати гіпотензивний ефект інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину або β-адреноблокаторів (у тому числі пропранололу).

Одночасне застосування НПЗП з інгібіторами АПФ або блокаторами рецепторів ангіотензину пацієнтам літнього віку, пацієнтам зі зневодненням (у тому числі внаслідок терапії діуретиками), а також пацієнтам із порушеннями роботи нирок може призвести до порушення функції нирок, у тому числі до гострої ниркової недостатності. Ці ефекти зазвичай є оборотними.

При одночасному застосуванні препарату Деноксиб та інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину або β-адреноблокаторів слід здійснювати моніторинг артеріального тиску, щоб переконатися у досягненні необхідного рівня артеріального тиску.

При одночасному застосуванні препарату Деноксиб та інгібіторів АПФ або блокаторів рецепторів ангіотензину пацієнтам літнього віку та особам зі зневодненням або порушеннями функції нирок слід здійснювати моніторинг пацієнтів на предмет виникнення ознак порушення функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Під час одночасного застосування цих лікарських засобів пацієнтам слід вживати належну кількість рідини. На початку одночасного застосування цих препаратів та періодично після цього слід проводити оцінку функції нирок.

Діуретики. Клінічні дослідження, а також спостереження, проведені після виходу препарату на ринок, показали, що у деяких пацієнтів НПЗП можуть знижувати натрійуретичну дію петльових діуретиків (наприклад, фуросеміду) та діуретиків групи тіазидів. Цей ефект пояснюється інгібуванням НПЗП синтезу простагландинів у нирках.

При одночасному застосуванні препарату Деноксиб з діуретиками слід спостерігати за пацієнтами щодо появи ознак порушення функції нирок, додатково переконуючись в ефективності діуретика, включаючи антигіпертензивну дію (див. розділ «Особливості застосування»).

Дигоксин. Повідомлялося, що одночасне застосування целекоксибу з дигоксином призводить до підвищення концентрації дигоксину в сироватці крові та подовження періоду його напіввиведення.

Під час одночасного застосування препарату Деноксиб з дигоксином слід здійснювати моніторинг рівня дигоксину в сироватці крові.

Препарати літію. НПЗП спричиняли підвищення рівня літію у плазмі крові та зниження ниркового кліренсу літію. Середня мінімальна концентрація літію підвищувалася на 15 %, а нирковий кліренс знижувався приблизно на 20 %. Цей ефект пояснюється інгібуванням НПЗП синтезу простагландинів у нирках.

При одночасному застосуванні препарату Деноксиб із препаратами літію слід здійснювати моніторинг ознак токсичної дії літію на пацієнтів.

Метотрексат. Одночасне застосування НПЗП та метотрексату може призводити до підвищення ризику токсичності метотрексату (наприклад, нейтропенії, тромбоцитопенії, порушення функції нирок).

Целекоксиб не впливає на фармакокінетику метотрексату.

Протягом одночасного застосування препарату Деноксиб з метотрексатом слід здійснювати моніторинг пацієнтів на предмет токсичності метотрексату.

Циклоспорин. Одночасне застосування препарату Деноксиб з циклоспорином може підвищувати рівень нефротоксичності останнього.

Протягом одночасного застосування препарату Деноксиб з циклоспорином слід здійснювати моніторинг пацієнтів щодо ознак порушення функції нирок.

НПЗП та саліцилати. Одночасне застосування целекоксибу з іншими НПЗП або саліцилатами (наприклад, дифлунізалом та салсалатом) підвищує ризик токсичності для шлунково-кишкового тракту з незначним підвищенням ефективності або без підвищення взагалі (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування целекоксибу з іншими НПЗП або саліцилатами не рекомендується.

Пеметрексед. Одночасне застосування препарату Деноксиб та пеметрекседу може підвищувати ризик пов’язаної із застосуванням пеметрекседу мієлосупресії та токсичної дії на нирки та шлунково-кишковий тракт (див. інструкцію для медичного застосування пеметрекседу). 

При одночасному застосуванні препарату Деноксибта пеметрекседу пацієнтам із порушеннями функції нирок, кліренс креатиніну в яких коливається від 45 до 79 мл/хв, слід відстежувати ознаки мієлосупресії та токсичної дії на нирки та шлунково-кишковий тракт.

Слід уникати застосування НПЗП з коротким t1/2 (наприклад, диклофенак та індометацин) протягом двох днів до і після, а також у день застосування пеметрекседу.

У разі відсутності даних щодо потенційної взаємодії між пеметрекседом та НПЗП з тривалішим t1/2 (наприклад, мелоксикам і набуметон) пацієнтам, які застосовують ці НПЗП, слід припинити їх застосування щонайменше за 5 днів до застосування пеметрекседу, у день застосування пеметрекседу та в наступні 2 дні після його застосування.

Інгібітори або індуктори CYP2C9. Метаболізм целекоксибу опосередковується переважно ізоферментом цитохрому P450 CYP2C9 у печінці. Одночасне застосування целекоксибу з лікарськими засобами, які є відомими інгібіторами CYP2C9 (наприклад, флуконазол), може посилювати рівень впливу і токсичність целекоксибу, тоді як одночасне застосування з індукторами CYP2C9 (наприклад, рифампін) може призводити до послаблення ефективності целекоксибу.

Коли розглядається можливість призначення целекоксибу, оцінюють анамнез кожного пацієнта. При застосуванні целекоксибу в комбінації з інгібіторами або індукторами цитохрому CYP2C9 обґрунтованою є корекція дози цього препарату (див. розділ «Фармакокінетика»).

Субстрати CYP2D6. Результати досліджень in vitro свідчать, що целекоксиб, хоч і не є субстратом, є інгібітором CYP2D6. Отже, потенційно можлива взаємодія лікарських засобів in vivo з лікарськими засобами, що метаболізуються CYP2D6 (наприклад, атомоксетин), а також целекоксиб може підвищувати рівень впливу та токсичність цих лікарських засобів.

Перед призначенням целекоксибу слід оцінити анамнез кожного пацієнта. При застосуванні целекоксибу в комбінації зі субстратами цитохрому CYP2D6 обґрунтованою є корекція дози цього препарату (див. розділ «Фармакокінетика»).

Кортикостероїди. Одночасне застосування кортикостероїдів із препаратом Деноксиб може підвищувати ризик виникнення виразок у шлунково-кишковому тракті або кровотечі.

Слід здійснювати моніторинг пацієнтів, які одночасно застосовують Деноксиб та кортикостероїди, щодо появи ознак кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості застосування препарату

Серцево-судинні тромботичні явища. За даними клінічних досліджень декількох селективних та неселективних інгібіторів ЦОГ-2 групи НПЗП тривалістю до 3 років, виявлено підвищений ризик виникнення серйозних побічних тромботичних реакцій, у тому числі інфаркту міокарда та інсульту, які можуть бути летальними. Виходячи з наявних даних, неясно, чи ризик розвитку тромботичних серцево-судинних ускладнень є подібним для всіх НПЗП. Відносне підвищення частоти серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень порівняно із частотою на початковому рівні, яке пов’язують із застосуванням НПЗП, відбувається як у пацієнтів з відомими серцево-судинними захворюваннями та факторами ризику їх виникнень, так і у пацієнтів без таких захворювань та факторів ризику. Однак пацієнти з відомим серцево-судинним захворюванням або факторами ризику серцево-судинних захворювань мали ще вищу абсолютну частоту серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень через підвищену частоту цих факторів та захворювань на початковому рівні. У деяких спостережних дослідженнях було встановлено, що цей підвищений ризик серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень з’являвся вже на перших тижнях лікування. Підвищення ризику тромботичних серцево-судинних ускладнень найбільш стабільно спостерігали при застосуванні препарату у вищих дозах.

За даними клінічного дослідження APC (профілактика аденоми шляхом застосування целекоксибу), спостерігалося підвищення ризику приблизно у 3 рази для комбінованої кінцевої точки (летального наслідку через серцево-судинні захворювання, інфаркту міокарда або інсульту) у групах лікування целекоксибом у дозі 400 мг 2 рази на добу та целекоксибом у дозі 200 мг 2 рази на добу, порівняно з плацебо. Таке підвищення ризику в обох групах застосування целекоксибу порівняно з групою плацебо головним чином було наслідком підвищення частоти виникнення інфаркту міокарда.

Для мінімізації потенційного ризику побічних реакцій з боку серцево-судинної системи у пацієнтів, які застосовують НПЗП, слід застосовувати мінімальну ефективну дозу протягом найкоротшого можливого періоду лікування. Лікарі та пацієнти мають уважно спостерігати за розвитком таких реакцій протягом усього курсу лікування, навіть у разі відсутності у минулому симптомів з боку серцево-судинної системи. Слід повідомити пацієнтів про симптоми серйозних побічних реакцій з боку серцево-судинної системи та про заходи, які необхідно вжити у разі їх виникнення.

Прямі докази того, що одночасне застосування ацетилсаліцилової кислоти зменшує підвищений ризик серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень, пов’язаних із застосуванням НПЗП, відсутні. Одночасне застосування ацетилсаліцилової кислоти та целекоксибу підвищує ризик виникненння серйозних побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту (див. розділ «Особливості застосування», підрозділ «Шлунково-кишкова кровотеча, виникнення виразок та перфорації»).

За даними дослідження CLASS, сумарні показники Каплана − Майєра через 9 місяців при периферичному набряку в пацієнтів, які отримували целекоксиб у дозі 400 мг 2 рази на добу (у 4 та 2 рази більше за рекомендовані дози при ОА та РА відповідно), ібупрофен у дозі 800 мг 3 рази на добу та диклофенак у дозі 75 мг 2 рази на добу становили 4,5 %, 6,9 % та 4,7 % відповідно. При цьому частота виникнення артеріальної гіпертензії у пацієнтів, які отримували целекоксиб, ібупрофен і диклофенак, становила 2,4 %, 4,2 % та 2,5 % відповідно.

Стан після хірургічної операції з аортокоронарного шунтування. За даними двох великих контрольованих клінічних досліджень застосування селективного до ЦОГ-2 НПЗП для контролювання болю у перші 10–14 днів після аортокоронарного шунтування було виявлено підвищену частоту випадків інфаркту міокарда та інсульту. Застосування НПЗП при аортокоронарному шунтуванні протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти після інфаркту міокарда. У процесі спостережних досліджень, проведених Датським національним реєстром, було продемонстровано, що пацієнти, які застосовують НПЗП у період після інфаркту міокарда, перебували під підвищеним ризиком повторного інфаркту, летального наслідку, спричиненого серцево-судинним захворюванням, та летального наслідку з будь-якої причини, починаючи з першого тижня лікування. У тій самій когорті серед пацієнтів, які застосовували НПЗП, частота летального наслідку у перший рік після інфаркту міокарда становила 20 випадків на 100 людино-років порівняно з 12 випадками на 100 людино-років серед пацієнтів, які не застосовували НПЗП. Хоча абсолютна кількість летальних наслідків зменшується після першого року після інфаркту міокарда, аналіз результатів принаймні чотирьох наступних років подальшого спостереження продемонстрував, що підвищений відносний ризик летальних наслідків у пацієнтів, які застосовують НПЗП, зберігається.

Слід уникати застосування препарату Деноксиб пацієнтам із нещодавнім інфарктом міокарда, окрім випадків, коли очікується, що користь від лікування переважатиме ризик рецидиву тромботичного серцево-судинного ускладнення. Якщо Деноксиб застосовують пацієнтам із нещодавнім інфарктом міокарда, слід здійснювати моніторинг пацієнтів щодо появи ознак серцевої ішемії.

Шлунково-кишкова кровотеча, виникнення виразок та перфорації. НПЗП, у тому числі целекоксиб, спричиняють серйозні побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту, включаючи запалення, кровотечу, утворення виразки, перфорацію стравоходу, шлунка, тонкого і товстого кишечнику, які можуть бути летальними. Ці серйозні побічні реакції можуть виникнути у будь-який час із попередніми симптомами у пацієнтів, які застосовували Деноксиб, або без них. Тільки у одного з 5 пацієнтів розвиток серйозних побічних реакцій у верхньому відділі шлунково-кишкового тракту під час лікування НПЗП супроводжується клінічними проявами. Приблизно у 1 % пацієнтів, які застосовували препарат протягом 3–6 місяців, і приблизно у 2–4 % пацієнтів, які застосовували препарат протягом одного року, спостерігали виразки верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, тяжкі кровотечі або перфорації, зумовлені застосуванням НПЗП. Проте навіть короткочасна терапія НПЗП пов’язана з ризиком.

Фактори ризику шлунково-кишкової кровотечі, виникнення виразок та перфорації. Пацієнти з наявністю в анамнезі випадків пептичної виразки та/або шлунково-кишкової кровотечі, які приймали НПЗП, мали більш ніж у 10 разів вищий ризик виникнення шлунково-кишкової кровотечі порівняно з пацієнтами, які не мали цих факторів ризику. Інші фактори, що підвищують ризик виникнення шлунково-кишкових кровотеч у пацієнтів, які застосовують НПЗП, включають довшу тривалість лікування НПЗП, одночасний пероральний прийом кортикостероїдів, ацетилсаліцилової кислоти, антикоагулянтів або СІЗЗС, тютюнопаління, вживання алкоголю, літній вік та поганий загальний стан здоров’я. Більшість повідомлень про побічні реакції з летальним наслідком з боку шлунково-кишкового тракту, що надходили у післяреєстраційний період, були зареєстровані у пацієнтів літнього віку або у ослаблених пацієнтів. Крім того, пацієнти з прогресуючим захворюванням печінки та/або коагулопатією схильні до підвищеного ризику розвитку шлунково-кишкової кровотечі.

У процесі дослідження CLASS частота ускладненої та симптоматичної виразки у всіх пацієнтів через 9 місяців становила 0,78 %, а у підгрупі пацієнтів, які приймали низькі дози ацетилсаліцилової кислоти – 2,19 %. У пацієнтів віком від 65 років частота випадків становила 1,40 % через 9 місяців та 3,06 % при одночасному застосуванні ацетилсаліцилової кислоти.

Стратегія мінімізації ризиків з боку шлунково-кишкового тракту у пацієнтів, які застосовують НПЗП:

• застосовувати найнижчу ефективну дозу препарату протягом найкоротшого можливого періоду;
• уникати застосування більш ніж одного НПЗП одночасно;
• уникати застосування пацієнтам групи високого ризику, окрім випадків, коли очікується, що користь переважатиме підвищений ризик виникнення кровотечі; у таких пацієнтів, а також у пацієнтів з активною шлунково-кишковою кровотечею слід розглянути можливість застосування альтернативних препаратів замість НПЗП;
• постійно спостерігати щодо ознак та симптомів утворення виразки шлунково-кишкового тракту та/або кровотечі під час терапії НПЗП;
• у разі підозри на серйозну побічну реакцію з боку шлунково-кишкового тракту слід негайно розпочати обстеження і лікування та припинити застосування препарату Деноксиб до того моменту, поки серйозна побічна реакція з боку шлунково-кишкового тракту не буде виключена;
• при одночасному застосуванні низьких доз ацетилсаліцилової кислоти для профілактики серцево-судинних ускладнень слід здійснювати більш ретельний моніторинг пацієнтів щодо ознак шлунково-кишкової кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гепатотоксичність. Підвищення рівнів аланінамінотрансферази (АЛТ) або аспартатамінотрансферази (АСТ) (в 3 рази або більше вище верхньої межі норми) було зареєстровано приблизно у 1 % пацієнтів, які застосовували НП