Инструкция к препарату Даксас 500 мг таблетки №30

Даксас (Daxas) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: roflumilast

1 таблетка содержит:

• 500 мкг рофлумиласта;

другие составляющие: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; повидон (К 90); стеарат магния;

пленочная оболочка: гипромелоза 2910; макрогол 4000; титана диоксида (Е 171); железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки желтого цвета, D-образной формы, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением D с одной стороны; на изломе с включениями белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Прочие средства для системного применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей.

Код ATX R03D Х07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Механизм действия.Рофлумиласт – ингибитор фосфодиэстеразы 4 типа (ФДЭ4), действие которого направлено на лечение системных и легочных воспалительных процессов, связанных с хроническими обструктивными заболеваниями легких (ХОБЛ). Механизм действия препарата заключается в ингибировании ФДЕ4 и действия на основной циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) – метаболизирующий фермент, находящийся в клетках зоны воспаления и структурных клетках, важных в патогенезе ХОБЛ. Действие рофлумиласта направлено на ФД4ЕA, 4B и 4D, тип рецепторов с аналогичным потенциалом в наномолярном диапазоне. Аффинность типа ФДЕ4С в 5-10 раз ниже. Данный механизм действия и селективность также касаются N-оксида рофлумиласта, являющегося основным активным метаболитом рофлумиласта.

Ингибирование ФДЭ4 приводит к увеличению внутриклеточного уровня основного цАМФ и ослаблению связанной с ХОБЛ дисфункции лейкоцитов, клеток дыхательных путей и гладкомышечных клеток сосудов легких, эндотелиальных и эпителиальных клеток дыхательных путей, а также фибробластов в экспериментальных образцах. На основе стимуляции vitro человеческих нейтрофилов, моноцитов, макрофагов или лимфоцитов рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта ослабляют высвобождение медиаторов воспаления, таких как лейкотриен В4, активные формы кислорода, фактор некроза опухолей α, интерферон γ.

У пациентов с ХОБЛ рофлумиласт снижал уровень нейтрофилов в мокроте и, более того, снижал поступление нейтрофилов и эозинофилов в дыхательные пути у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика. Рофлумиласт активно метаболизируется в организме человека с образованием основного активного метаболита – N-оксида рофлумиласта. Поскольку и рофлумиласт,Ni – оксид рофлумиласта участвуют в ингибировании ФДЕi4n vivo, фармакокинетические свойства базируются на общем ингибировании активности ФДЕ4 (т.е. общая экспозиция рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта).

Абсорбция. Абсолютная биодоступность рофлумиласта после приема дозы 500 мкг составляет около 80%. Максимальной плазменной концентрации (Сmax) рофлумиласт достигает через 1 час (0,5-2 часа) после его применения натощак, N-оксид  рофлумиласта – через 8 часов (4-13 часов). Прием пищи не влияет на общую ингибирующую активность ФДЭ4, но задерживает время достижения максимальной концентрации t(max) рофлумиласта на 1 ч и снижает Сmax примерно на 40%. Однако прием пищи не влияет на tmax и Сmax N-оксида рофлумиласта.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови рофлумиласта Ni-оксида рофлумиласта  составляет примерно 99% и 97% соответственно. Объем распределения однократной дозы препарата  – 500 мкг рофлумиласта составляет около 2,9 л/кг массы тела.

Метаболизм. Рофлумиласт активно метаболизируется в реакциях фазы I (цитохром Р450) и фазы II (связывание). Метаболит N-оксида рофлумиласта является основным метаболитом в плазме крови человека. Площадь под кривой «концентрация-время» A(UC) метаболита N-оксида рофлумиласта в среднем в 10 раз больше, чем AUC рофлумиласта. Таким образом, N-оксид рофлумиласта является основным фактором ингибирования активности ФДЕ4 in vivo.

Согласно исследованиям in vitro и исследованиям клинического взаимодействия можно считать, что метаболизм N-оксида рофлумиласта осуществляется по счету YP1A2 и 3А4. На основе дальнейших результатов in vitro с использованием печеночных микросом человека показано, что терапевтические концентрации в плазме крови рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта не ингибируют. вероятность  соответствующего взаимодействия с препаратами, метаболизируемыми ферментами системы цитохромов Р450, низкая. Также исследования in vitro показали, что рофлумиласт не приводит к индукции CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19, 3А4/5 и приводит к слабой индукции CYP2В6.

Вывод. Плазменный клиренс после кратковременной инфузии рофлумиласта составляет 9,6 л/час. При пероральном приеме период полувыведения рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта составляет примерно 17 и 30 часов соответственно. Стабильная концентрация для рофлумиласта достигается через 4 дня, для N-оксида рофлумиласта через 6 дней после приема однократной дозы в сутки. После в/в или перорального применения рофлумиласта с радиоактивной меткой около 20% радиоактивности определялось в кале и 70% - в моче в виде неактивных метаболитов.

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта линейна в дозировке в диапазоне от 250 мкг до 1000 мкг.

Особые группы пациентов. Общая ингибирующая активность ФДЭ4 растет среди пациентов пожилого возраста, женщин и лиц, не относящихся к европеоидной расе. У курящих людей общая ингибирующая активность ФДЭ4 несколько снижается. Но эти изменения не являются клинически значимыми. Эти категории пациентов не нуждаются в корректировке дозы. К отдельной категории пациентов можно отнести некурящих негроидной расы, у которых применение препарата может привести к повышению риска побочных явлений и устойчивой непереносимости. В данном  случае необходимо пересмотреть лечение препаратом Даксас (см. раздел «Особенности  применения»).

Почечная недостаточность. Общая ингибирующая активность ФДЭ4 снижается на 9% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина составляет 10-30 мл/мин). Дозировка не требует корректировки.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика Даксаса, 250 мкг один раз в  сутки, была исследована у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени (по классификации Чайлд-Пью, степень А и В). Общая ингибирующая активность ФДЭ4 увеличилась примерно на 20% у пациентов, имеющих степень А по шкале Чайлд-Пью, и на 90% – у пациентов, имеющих степень В по шкале Чайлд-Пью. Исследования указывают  на пропорциональность доз 250 и 500 мкг препарата Даксас у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени. Пациенты, имеющие степень А по шкале Чайлд-Пью, должны с осторожностью применять препарат. .Пациентам со степенями В и С по шкале Чайлд-Пью не следует применять препарат Даксас (см. раздел «Противопоказания»).

Клинические свойства.

Показания

Для поддерживающей терапии при хронических обструктивных заболеваниях легких (ХОБЛ) тяжелого течения (объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФ1В) при применении бронходилататоров менее 50% от должного), что связано с хроническим бронхитом у взрослых и частыми обострениями. , как дополнительное средство при бронходилатирующей терапии

Противопоказания Даксаса

Повышенная чувствительность к рофлумиласту или другим компонентам препарата. Печеночная недостаточность средней или тяжелой степени (степень В или С по шкале Чайлд-Пью).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Клинические исследования по взаимодействию лекарственных средств проводились только с участием взрослых пациентов. Основной этап в метаболизме рофлумиласта – N-окисление рофлумиласта до N-оксида рофлумиласта с помощью цитохрома CYP3A4 и CYP1A2.

Рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта ингибируют ФДЭ4, поэтому после приема внутрь рофлумиласта общая ингибирующая активность ФДЕ4 представляет собой суммарное действие рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта.

Исследования взаимодействия с ингибитором цитохрома CYP1A2/3A4 еноксацином и ингибиторами цитохрома CYP1A2/2C19/3A4 циметидином и флувоксамином показали увеличение общей ингибирующей активности ФДЭ4 на 25%, 47% и 59%. Пробная доза флувоксамина составляла 50 мг. Совместное применение препарата Даксас с этими активными веществами может привести к увеличению риска побочных явлений и стойкой непереносимости. В этом случае необходимо просмотреть лечение препаратом Даксас (см. раздел «Особенности применения»).

Прием индуктора цитохрома Р450 рифампицина привел к снижению общей ингибирующей активности ФДЕ4 примерно на 60%. Поэтому применение сильнодействующих индукторов цитохрома Р450 (например, фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина) может привести к снижению терапевтического эффекта рофлумиласта. Таким образом, лечение препаратом Даксас не рекомендуется пациентам, применяющим сильнодействующие индукторы цитохрома P450.

Клинические исследования взаимодействия с ингибиторами цитохрома CYP3A4 эритромицином и кетоконазолом показали увеличение общей ингибирующей активности ФДЭ4 на 9%. Одновременный прием с теофиллином показал увеличение общей ингибирующей активности ФДЭ4 на 8% (см. раздел «Особенности применения»). При исследованиях взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими гестоден, этинилэстрадиол, общая ингибирующая активность ФДЭ4 увеличилась на 17%. Пациентам, применяющим эти активные вещества, коррекция режима дозировки не требуется.

Не наблюдалось взаимодействия с сальбутамолом, формотеролом, будесонидом, которые применялись ингаляционно, и пероральными формами монтелукаста, дигоксина, варфарина, силденафила и мидазолама.

Одновременный прием с антацидами (комбинация гидроксида алюминия и гидроксида магния) не изменял показатели всасывания или фармакокинетики рофлумиласта или его N-оксида.

Особенности применения препарата

Пациентам следует проинформировать о возможных рисках и мерах по применению препарата Даксас.

Препарат для купирования симптомов. Препарат Даксас не предназначен для облегчения бронхоспазма острого характера.

Снижение массы тела. Во время исследований в течение года у пациентов, принимавших препарат Даксас, чаще наблюдалось снижение массы тела по сравнению с пациентами плацебо-группы. После прекращения приема Даксаса у большинства пациентов масса тела восстанавливалась в течение 3 месяцев.

Пациентам с пониженной массой тела следует регулярно проверять ее как самостоятельно, так и при каждом визите к врачу. При резко выраженном снижении массы тела неизвестной этиологии необходимо прекратить прием препарата Даксас и отслеживать динамику массы тела.

Особые клинические условия. Вследствие отсутствия достаточного опыта не следует начинать лечение препаратом Даксас или прекратить начатое лечение у пациентов с тяжелыми иммунологическими заболеваниями (такими как, ВИЧ-инфекция, рассеянный склероз, системная красная волчанка, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия), тяжелыми формами заболеваний за исключением базально- клеточной карциномы) или у пациентов, которые лечились иммунодепрессивными препаратами (например, метотрексатом, азатиоприном, инфликсимабом, этанерцептом или получали длительную терапию пероральными кортикостероидами, за исключением системных кортикостероидов с применением препарата с лечебным действием. туберкулез, вирусный гепатит, герпесвирусная инфекция, опоясывающий лишай, ограничен.

Исследования с участием пациентов с застойной сердечной недостаточностью не проводились  (NYHA 3-4 класса), поэтому лечение пациентов данной группы препаратом Даксас не рекомендовано.

Психические расстройства. Применение препарата Даксас связано с повышенным риском  психических расстройств, таких как бессонница, беспокойство, повышенная возбужденность и депрессия. В первые недели лечения препаратом у пациентов с депрессией или без таковой в анамнезе встречались редкие случаи суицидальных мыслей и поведения, в том числе самоубийство (см. раздел  «Побочные реакции»). Поэтому необходимо тщательно оценивать пользу/риск от терапии препаратом Даксас, особенно если пациент сообщает о предыдущих или существующих психических расстройствах, а также если пациент применяет другие препараты, которые могут вызвать психические расстройства. Даксас не рекомендуется применять пациентам с депрессией, ассоциированным с суицидальными мыслями или поведением, в анамнезе. Необходимо проинформировать пациента и лицо, которое осуществляет уход за больным, сообщать врачу в случае возникновения изменений в поведении или настроении, или в случае каких-либо суицидальных мыслей. Если пациенты страдают новыми симптомами или ухудшением психических расстройств, суицидальных мыслей или суицидальных попыток, рекомендуется прекратить лечение препаратом Даксас.

Устойчивая непереносимость. Нежелательные явления, такие как диарея, тошнота, боли в животе и головные боли, обычно наблюдаются в первые недели лечения и исчезают во время дальнейшего лечения. Лечение препаратом Даксас необходимо просмотреть при стойкой непереносимости. Это может касаться особых групп населения с повышенным риском: некурящих женщин негроидной расы или пациентов, применяющих сопутствующую терапию ингибиторами цитохрома CYP1A2/2C19/3A4 – флувоксамином и циметидином, или ингибитором цитохрома CYP1A. с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).

Теофиллин. Сопутствующее применение теофиллина в качестве поддерживающей терапии не рекомендовано, поскольку нет достаточных клинических данных относительно совместного применения с препаратом Даксас.

Лактоза. Препарат Даксас, таблетки, покрытые плёночной оболочкой, содержит лактозу.

Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективные методы контрацепции при лечении. Применение препарата Даксас не рекомендуется женщинам репродуктивного возраста, не применяющим контрацепцию.

Беременность. Клинические данные по применению препарата беременными женщинами ограничены, поэтому Даксас не рекомендуется применять во время беременности. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Период кормления грудью. Исследования на животных показали, что рофлумиласт и его метаболиты проникают в грудное молоко. Нельзя исключить риск попадания препарата при кормлении грудью к ребенку, поэтому Даксас не следует применять в этот период.

фертильность. При исследованиях сперматогенеза человека рофлумиласт в рекомендуемой дозировке 500 мкг не влиял на параметры спермы или половые гормоны в течение трех месяцев и в течение 3-х месяцев после прекращения лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

В отдельных случаях некоторые побочные реакции со стороны центральной нервной системы могут влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы Даксас

Препарат Даксас, таблетки, покрытые плёночной оболочкой, применяют перорально, не разжевывая, запивая водой, в одно и то же время, независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза для взрослых составляет 1 таблетку (500 мкг рофлумиласта) 1 раз в сутки.

Для достижения терапевтического эффекта следует применять препарат в течение нескольких недель.

Пациенты пожилого возраста не нуждаются в корректировке дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью не нуждаются в корректировке дозы.

Пациенты с печеночной недостаточностью легкой степени (степень А по шкале Чайлд-Пью) должны с осторожностью применять препарат, поскольку недостаточно данных для корректировки дозы. Пациентам со средней или тяжелой степенью печеночной недостаточности (и степень В или С по шкале Чайлд-Пью) не применяют препарат (см. раздел  «Противопоказания»).

Дети

Препарат не применяют детям (до 18 лет).

Передозировка

Симптомы. Во время I фазы исследований после однократного перорального приема доз 2500 мкг и 5000 мкг рофлумиласта (в 10 раз больше рекомендуемой дозы) часто наблюдались следующие симптомы: головная боль, нарушение работы пищеварительного тракта, головокружение, учащенное сердцебиение, предобморочное состояние, влажность рук.

Лечение. При передозировке проводят соответствующую симптоматическую терапию. Поскольку рофлумиласт в значительной степени связывается белками, гемодиализ не эффективен. Эффективность перитонеального диализа неизвестна.

Побочные реакции Даксаса

Во время проведения клинических исследований примерно у 16% пациентов с ХОБЛ возникали нежелательные побочные реакции после приема рофлумиласта (в плацебо-группе – у 5% пациентов). Чаще: диарея (5,9%), уменьшение массы тела (3,4%), тошнота (2,9%), боль в животе (1,9  %), головная боль (1,7%). Большинство этих побочных реакций носили легкий или умеренный  характер, возникали в первые недели лечения и исчезали при дальнейшем лечении.

Нежелательные эффекты по частоте возникновения классифицируют по следующим категориям:  очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <  1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (частота не определена по доступным данным).

Со стороны иммунной системы.

• Нечасто: гиперчувствительность.
• Редко: ангиоэдем.

Со стороны эндокринной системы. 

• Редко: гинекомастия.

Со стороны обмена веществ.

• Часто: уменьшение массы тела, понижение аппетита. Психические расстройства.
• Часто: бессонница.
• Нечасто: беспокойство.
• Редко: суицидальные мысли и суицидальное поведение, депрессия, повышенная возбужденность, приступ паники.

Со стороны нервной системы.

• Часто: головные боли.
• Нечасто: тремор, вертиго, головокружение.
• Редко: дисгевзия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

• Нечасто: пальпитация.

Со стороны дыхательной системы.

• Редко: инфекции дыхательных путей (за исключением пневмонии).

Со стороны пищеварительного тракта.

• Часто: диарея, тошнота, боли в животе.
• Нечасто: гастрит, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диспепсия.
• Редко : кровянистый стул, запор.

Со стороны гепатобилиарной системы.

• Редко: повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, аспартатаминотрансферазы (АСТ).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

• Нечасто: сыпь. Редко: крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

• Нечасто: мышечные спазмы и слабость, миалгия, боли в спине.
• Редко увеличение уровня креатинфосфокиназы (КФК) крови.

Нарушения всеобщего характера.

• Нечасто: недомогание, астения, усталость.

*Во время исследования и послерегистрационного применения есть редкие сообщения о случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения, в том числе самоубийство. Необходимо проинформировать пациента и лицо, которое осуществляет уход за больным, сообщать врачу в случае суицидальных мыслей (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте!

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 3 или по 9 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.