Инструкция к препарату Атокор 10 мг таблетки №30

Атокор (Atocor) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: аторвастатин;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

• аторвастатина тригидрата кальция в пересчете на аторвастатин 10 мг или 20 мг;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, маннит (Е 421), натрия крахмальгликолят (тип А), меглюмин, полоксамер, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, краситель Опадрай белый 0ЗН18479 (титану диоксид, титану диоксид,

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

белого или почти белого цвета, треугольные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с тиснением «А» с одной стороны и тиснением «10» или «20» с другой стороны таблетки.

Фармакотерапевтическая группа

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ КоА-редуктазы. Код АТХ С10А А05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Атокор представляет собой синтетический гиполипидемический лекарственный препарат. Аторвастатин является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А (ГМГ-КоА) редуктазы. Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат – ранний этап холестерина биосинтеза, который ограничивает скорость его образования.

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, от которого зависит скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А в мевалонат, вещество-предшественник стеролов, в том числе холестерина. Холестерин и триглицериды циркулируют в кровотоке в комплексе с липопротеинами. Эти комплексы разделяются с помощью ультрацентрифугирования на фракции ЛПВП (липопротеины высокой плотности), ЛППП (липопротеины промежуточной плотности), ЛПНП (липопротеины низкой плотности) и ЛПОНП (липопротеины очень низкой плотности). Триглицериды (ТГ) и холестерин в печени включаются в состав ЛПОНП и высвобождаются в плазму крови для транспортировки в периферические ткани. ЛПНП формируются из ЛПОНП и катаболизируются путем взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНП. Клинические и патологоанатомические исследования показывают,

В экспериментальных моделях животных аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме крови путем ингибирования в печени ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина и путем увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток для усиления поглощения и катаболизма ЛПНП; аторвастатин также уменьшает производство ЛПНП и количество этих частиц. Аторвастатин снижает уровень холестерина ЛПНП у некоторых пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, т.е. группы людей, редко отвечающих на лечение другими гиполипидемическими лекарственными средствами.

Численные клинические исследования показали, что повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП и АПО В (мембранный комплекс для холестерина ЛПНП) провоцируют развитие атеросклероза. Подобным образом сниженные уровни холестерина ЛПВП (и его транспортного комплекса – АПО А) связаны с развитием атеросклероза. Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и летальность изменяются прямо пропорционально уровню общего холестерина и холестерина ЛПНП и обратно пропорционально уровню холестерина ЛПВП.

Аторвастатин снижает уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП и апо В у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией. Аторвастатин также снижает уровни холестерина ЛПОНП и ТГ, а также приводит к неустойчивому повышению уровня холестерина ЛПВП и аполипопротеина А-1. Аторвастатин снижает уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПОНП, апо В, триглицеридов и ХС-не-ЛПВП, а также повышает уровень холестерина ЛПВП у пациентов с изолированной гипертриглицеридемией. Аторвастатин снижает ХС-ЛППП у пациентов с дисбеталипопротеинемией.

Подобно ЛПНП, липопротеины, обогащенные холестерином и триглицеридами, в том числе ЛПОНП, ЛППП и остатки, также могут способствовать развитию атеросклероза. Повышенные уровни триглицеридов в плазме крови часто проявляются в триаде с низкими уровнями ХС-ЛПВП и маленькими дольками ЛПНП, а также в сочетании с нелипидными метаболическими факторами риска развития ишемической болезни сердца. Не было последовательно доказано, что общий уровень триглицеридов плазмы как таковой является независимым фактором риска развития ишемической болезни сердца. Кроме того, не было установлено независимого влияния повышения уровня ЛПВП или снижения уровня триглицеридов на риск коронарной и сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности.

Аторвастатин, равно как и некоторые его метаболиты, являются фармакологически активными у человека. Главным местом действия аторвастатина является печень, играющая главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Доза препарата в отличие от системной концентрации препарата лучше коррелирует с уменьшением уровня холестерина ЛПНП. Индивидуальный подбор дозы препарата следует проводить в зависимости от терапевтического ответа (см. «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Всасывание. Аторвастатин быстро абсорбируется после приема внутрь и максимальные его концентрации в плазме крови достигаются в течение 1-2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе аторвастатина. Абсолютная биодоступность аторвастатина (исходное лекарственное средство) составляет примерно 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет примерно 30%. Низкую системную доступность препарата связывают с предсистемным клиренсом в слизистой желудочно-кишечного тракта и/или предсистемной биотрансформацией в печени. Хотя пища уменьшает скорость и степень абсорбции лекарственного препарата примерно на 25% и 9% соответственно, исходя из показателей Сmax и AUC, снижение уровня холестерина ЛПНП сходно независимо от того, принимается аторвастатин с пищей или отдельно. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (приблизительно на 30% для Сmax и AUC), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня холестерина ЛПНП одинаково независимо от времени приема препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 литр. Более 98% связывается с белками плазмы. Концентрационное соотношение кровь/плазма составляет примерно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что аторвастатин способен проникать в женское грудное молоко (см. разделы "Противопоказания", "Применение в период беременности или кормления грудью" и "Особенности применения").

Метаболизм. Аторвастатин интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. При исследованиях ип vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно ингибированию аторвастатином. Приблизительно 70% циркулирующей ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования ип vitro свидетельствуют о важности метаболизма аторвастатина цитохромом Р450 ЗА4, что согласуется с повышенными концентрациями аторвастатина в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином, известным ингибитором этого изофермента (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Экскреция. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма, однако этот препарат, очевидно, не подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови человека составляет примерно 14 часов, но период полууменьшения ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 часов из-за вклада активных метаболитов. После приема препарата с мочой выделяется менее 2% дозы.

Популяции пациентов

Пациенты пожилого возраста. Концентрации аторвастатина в плазме крови выше (примерно 40% для Сmax и 30% для АUС) у здоровых пациентов пожилого возраста (возраст 65 лет или старше), чем у молодых взрослых людей. Клинические данные свидетельствуют о большей степени снижения ЛПНП при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми людьми (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Фармакокинетические данные для группы пациентов младенческого возраста отсутствуют.

Пол. Концентрации аторвастатина в плазме крови женщин отличаются от концентраций в плазме мужчин (приблизительно на 20% выше для Сmax и на 10% ниже для AUS). Однако нет клинически значимого отличия в снижении уровня холестерина ЛПНП при применении аторвастатина у мужчин и женщин.

Нарушение функции почек. Заболевания почек не оказывают влияния на концентрацию аторвастатина в плазме крови или снижение ХС-ЛПНП, а следовательно, корректировка дозы препарата у пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Гемодиализ. Несмотря на то, что у пациентов с терминальной стадией заболевания почек не проводилось, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс аторвастатина, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы. Печеночная недостаточность. Концентрации аторвастатина в плазме крови заметно повышены у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени. Значения показателей Сmax и АUS в 4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлда-Пью. У пациентов с заболеванием печени класса В по шкале Чайлда-Пью значения показателей Сmax и АUS повышаются примерно 16-кратно и 11-кратно соответственно (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 1.

Воздействие одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатина.

Одновременно применяемые препараты и режим дозировки	Аторвастатин
	Доза (мг)	Смена AUC&	Изменение Сmax&
#Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут, стабильная доза	10 мг один раз в сутки в течение 28 дней	↑ 8,7 раза	↑ 10,7 раза
#Типранавир 500 мг дважды в сутки/ ритонавир 200 мг дважды в сутки, 7 дней	10 мг РД	↑ 9,4 раза	↑ 8,6 раза
#Телапревир 750 мг каждые 8 ​​часов, 10 дней	20 мг РД	↑ 7,88 раза	↑ 10,6 раза
#, ‡ Саквинавир 400 мг дважды в сутки/ ритонавир 400 мг дважды в сутки, 15 дней	40 мг один раз в сутки в течение 4 дней	↑ 3,9 раза	↑ 4,3 раза
#Кларитромицин 500 мг дважды в сутки, 9 дней	80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней	↑ 4,4 раза	↑ 5,4 раза
#Дарунавир 300 мг дважды в сутки/ ритонавир 100 мг дважды в сутки, 9 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	↑ 3,4 раза	↑ 2,25 раза
#Итраконазол 200 мг 1 р.д., 4 дня	40 мг, РД	↑ 3,3 раза	↑ 20 %
#Фосампренавир 700 мг дважды в сутки/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 14 дней	10 мг один раз в сутки в течение 4 дней	↑ 2,53 раза	↑ 2,84 раза
#Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	↑ 2,3 раза	↑ 4,04 раза
#Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней	↑ 74 %	↑ 2,2 раза
#грейпфрутовый сок, 240 мл один раз в сутки*	40 мг, 1 раз в сутки	↑ 37 %	↑ 16 %
Дилтиазем 240 мг один раз в сутки, 28 дней	40 мг, 1 раз в сутки	↑ 51 %	Без изменения
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней	10 мг 1 раз в сутки	↑ 33 %	↑ 38 %
Амлодипин 10 мг, разовая доза	80 мг 1 раз в сутки	↑ 15 %	↓ 12 %
Циметидин 300 мг один раз в сутки, 4 недели	10 мг 1 раз в сутки в течение 2 недели	↓ Менее 1 %	↓ 11 %
Колестипол 10 мг 2 раза в сутки, 28 недель	40 мг 1 раз в сутки в течение 28 недель	Не определено	↑ 26 %**
Маалокс ТС 30 мл один раз в сутки, 17 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней	↓ 33 %	↓ 34 %
Эфавиренз 600 мг один раз в сутки, 14 дней	10 мг в течение 3 дней	↓ 41 %	↓ 1%
#Рифампин 600 мг один раз в сутки, 7 дней (при одновременном введении)†	40 мг 1 раз в сутки	↑ 30 %	↑ 2,7 раза
#Рифампин 600 мг один раз в сутки, 5 дней (отдельными дозами)†	40 мг 1 раз в сутки	↓ 80 %	↓ 40 %
#Гемфиброзил 600 мг дважды в сутки, 7 дней	40 мг 1 раз в сутки	↑ 35 %	↓ Менее 1 %
#Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки, 7 дней	40 мг 1 раз в сутки	↑ 3 %	↑ 2 %
#Боцепревер 800 мг 3 раза в сутки, 7 дней	40 мг 1 раз в сутки	↑ 2,30 раза	↑ 2,66 раза

Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой простое соотношение между случаями одновременного применения препаратов и применения только аторвастатина (т.е. 1-кратный = без изменения). Данные, представленные в % изменения, представляют собой разницу в % относительно показателей при применении аторвастатина отдельно (т.е. 0 % = без изменения).

# Для получения информации о клинической значимости см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

* Сообщали о повышении AUC (до 2,5 раза) и/или Сmax (до 71%) при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (750 мл – 1,2 литра в сутки или более).

** Одиночный образец, взятый через 8-16 часов после приема дозы препарата.

† Из-за механизма двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение аторвастатина после применения рифампина связано со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови.

‡ Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в данном исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем наблюдалось в данном исследовании. Поэтому следует с осторожностью применять препарат в самой низкой дозе.

Таблица 2.

Воздействие аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств.

Аторвастатин	Одновременно применяемое лекарственное средство и режим дозировки
	Препарат/доза (мг)	Изменение AUC	Изменение Сmax
80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней	Антипирин, 600 мг 1 раз в сутки	↑ 3 %	↓ 11 %
80 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней	#Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки, 20 дней	↑ 15 %	↑ 20 %
40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней	Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки, 2 месяца норетистерон 1 мг этинилэстрадиол 35 мкг	↑ 28 % ↑ 19 %	↑ 23 % ↑ 30 %
10 мг раз в сутки	Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней	Без изменения	Без изменения
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней	↓ 27 %	↓ 18 %
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней	Без изменения	Без изменения

# Для получения информации о клинической значимости см. См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Показания

Предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых.

Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, Атокор показан для:

• уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда;
• уменьшение риска возникновения инсульта;
• уменьшение риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Для взрослых пациентов с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, препарат Атокор показан для:

• уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда;
• уменьшение риска возникновения инсульта.

Для взрослых пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца Атокор показан для:

• уменьшение риска возникновения нелетального инфаркта миокарда;
• уменьшение риска возникновения летального и нелетального инсульта;
• уменьшение риска проведения процедур реваскуляризации;
• уменьшение риска госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;
• уменьшение риска возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия.

У взрослых пациентов.

• Как дополнение к диете, чтобы уменьшить повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидии .
• Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона).
• Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона) в случаях, когда соблюдение диеты недостаточно эффективно.
• Для уменьшения общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией как дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.

У детей.

• В качестве дополнения к диете для уменьшения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В у мальчиков и девушек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов таковы:

а) холестерин ЛПНП остается ≥ 190 мг/дл (≥ 4,91 ммоль/л) или

б) холестерин ЛПНП ≥ 160 мг/дл (≥ 4,14 ммоль/л) и:

• в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или
• два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний присутствуют у пациента детского возраста.

Противопоказания Атокора

• Активное заболевание печени, которое может включать стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.
• Гиперчувствительность к любому компоненту этого лекарственного средства.
• Беременность.
• Период кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Риск развития миопатии во время лечения статинами повышается при одновременном применении производных фиброевой кислоты, липидомодификационных доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP3A4 (например, кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазоло). .

Мощные ингибиторы CYP3A4. Аторвастатин метаболизируется цитохромом Р450 3А4. Одновременное применение аторвастатина с мощными ингибиторами CYP3A4 может привести к повышению концентраций аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 1 и подробную информацию ниже). Степень взаимодействия и усиление действия зависит от изменчивости воздействия на CYP3A4. Следует по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4 (например с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом и ингибиторами протеаз ВИЛ, ин. Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу 1).

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флюконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 1). Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследование взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводилось. Известно, что амиодарон и верапамил угнетают активность CYP3A4, а значит, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента.

Грейпфрутовый сок. Содержит один или более компонентов, ингибирующих CYP 3А4 и может повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, особенно при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (более 1,2 литра в сутки).

Кларитромицина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг дважды в сутки) по сравнению с применением только аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следовательно, у пациентов, принимающих кларитромицин, следует с осторожностью применять аторвастатин в дозе выше 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Комбинация ингибиторов протеаза. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С тела по сравнению с применением только аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому у пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С телапревира, следует избегать одновременного применения с аторвастатином. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой дозе. У пациентов, принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг и следует применять их с осторожностью (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). При применении пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревира, доза аторвастатина не должна превышать 40 мг, а также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов.

Итроконазол. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг (см. «Фармакологические свойства»). Следовательно, у пациентов, принимающих итраконазол, следует соблюдать осторожность, если доза аторвастатина превышает 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Циклоспорин. Аторвастатин и его метаболиты - субстраты транспортера ОАТР1В1. Ингибиторы ОАТР1В1 (например циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сутки по сравнению с применением только аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следует избегать одновременного применения аторвастатина и циклоспорина (см. раздел «Особенности применения»).

Медицинские рекомендации по применению взаимодействующих лекарственных препаратов подведены в Таблице 3 (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Таблица 3. Взаимодействие лекарственных средств, связанных с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза.
Взаимодействующие препараты.	Медицинские рекомендации по применению.
Циклоспорин, ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), ингибитор протеазы вируса гепатита С (телапревир).	Избегать применения аторвастатин.
Ингибитор протеазы ВИЧ (лопинавир+ритонавир).	Применять с осторожностью и в минимальной необходимой дозе.
Кларитромицин, итраконазол, ингибиторы протеазы ВИЧ (саквинавир + ритонавир*, даранавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир).	Не превышать дозу 20 мг аторвастатина в сутки.
Ингибитор протеазы ВИЧ (нелфинавир). Ингибитор протеазы вируса гепатита С (боцепревир).	Не превышать дозу 40 мг аторвастатина в сутки.

*Применять с осторожностью и в минимальной необходимой дозе.

Гемфиброзил. В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать совместного применения аторвастатина с гемфиброзилом (см. раздел «Особенности применения»).

Остальные фибраты. Поскольку известно, что риск развития миопатии при лечении ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном приеме других фибратов, аторвастатин следует применять с осторожностью при совместном использовании с другими фибратами (см. «Особенности применения»).

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении препарата в комбинации с ниацином, следовательно, при таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы аторвастатина (см. раздел «Особенности применения»). Рифампин или другие индукторы цитохрома Р450 3А4. Одновременное применение препарата с индукторами цитохрома Р450 3А4 (например, эфавиренз, рифампин) может приводить к неустойчивому уменьшению концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за механизма двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампина связано со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазема гидрохлорид. Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин. В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не обнаружено.

Антациды. Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего гидроксид магний и алюминия, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35%. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменялось.

Колестипол. Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (соотношение концентрации аторвастатина: 0,74) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышало эффект, который дает прием каждого из этих препаратов в отдельности.

Азитромицин. Одновременное назначение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние угнетения накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендуется снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина (см. таблицу 1).

Эзетимиб. Применение езетимиба как монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении езетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидовая кислота. При одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, включая рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (является ли он фармакодинамическим или фармакокинетическим, или обоих видов одновременно) все еще неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших комбинацию этих препаратов.

Если системное применение фузидовой кислоты необходимо, следует прекратить применение аторвастатина на весь период применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин. При одновременном применении многократных доз аторвастатина и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются примерно на 20%. Следует надлежащим образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами повышало значение AUC для норетистерона и этинилэстрадиола (см. раздел «Фармакологические свойства»). Эти повышения следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.

Варфарин. Аторвастатин не оказывал клинически значимого действия на протромбиновое время при применении у пациентов, проходивших длительное лечение варфарином.

Колхицын. При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщали о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Прочие лекарственные средства. Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина и гипотензивных препаратов и его применение в ходе эстроген-заместительной терапии не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Исследований взаимодействия с другими препаратами не проводилось.

Особенности применения препарата

Скелетные мускулы.

Поступали редкие сообщения о случаях рабдомиолиза с ОПН вследствие миоглобинурии при применении аторвастатина и других лекарственных препаратов этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может являться фактором риска для развития рабдомиолиза. Такие пациенты нуждаются в более тщательном мониторинге для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатию, определяемую как боли в мышцах или слабость мышц в сочетании с повышением показателей креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз выше верхней границы нормы. Одновременное применение высших доз аторвастатина с определенными лекарственными препаратами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYРЗА4 (например, кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ) повышает риск миопатии/рабдомиолиза.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) – аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия выявляет некротизирующую миопатию без значительного воспаления; При применении иммуносупрессивных средств наблюдается положительная динамика. Возможность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или значительным повышением КФК. Пациентам следует порекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры или если признаки и симптомы заболевания мышц сохраняются после прекращения приема аторвастатина. Лечение препаратом следует прекратить при значительном повышении уровня КФК, диагностировании или подозрении на миопатию.

Риск миопатии во время лечения препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, ингибитора протеазы вируса гепатита С телапревира, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе саквинавира + вира + ритонавир, фосампренавир и фосампренавир + ритонавир, а также ниацин или антимикотиков группы азолов. Врачи, которые рассматривают возможность комбинированной терапии аторвастатина и производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, комбинаций саквинавир + ритонавир риски, а также тщательно мониторить состояние пациентов по признакам или симптомам боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в течение начальных месяцев терапии и в течение любого из периодов титрования дозы в направлении увеличения любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приеме вышеупомянутых лекарственных препаратов (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). В таких ситуациях может рассматриваться возможность периодического определения КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии. особенно в течение начальных месяцев терапии и в течение любого периода титрования дозы в направлении увеличения любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приеме вышеупомянутых лекарственных препаратов (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). В таких ситуациях может рассматриваться возможность периодического определения КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии. особенно в течение начальных месяцев терапии и в течение любого периода титрования дозы в направлении увеличения любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приеме вышеупомянутых лекарственных препаратов (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). В таких ситуациях может рассматриваться возможность периодического определения КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии.

Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, при одновременном применении аторвастатина с колхицином, поэтому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Терапию аторвастатином следует временно прекратить или полностью остановить у любого пациента с острым, серьезным состоянием, указывающим на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, гипотензия, хирургическая операция, травма, тяж. метаболические, эндокринные и электролитические расстройства, а также неконтролируемые судороги).

Нарушение функции печени.

Было показано, что статины, как и другие гиполипидемические терапевтические средства, связаны с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Устойчивое повышение (более чем в 3 раза выше верхнего предела нормального диапазона, возникшее в 2 раза или больше) уровней сывороточных трансаминаз наблюдалось у 0,7% пациентов, получавших аторвастатин во время клинических исследований. Частота случаев этих отклонений от нормы составила 0,2, 0,2, 0,6 и 2,3% для доз препарата 10, 20, 40 и 80 мг соответственно.

Во время клинических исследований препарата у одного пациента развилась желтуха. Повышенные показатели функциональных проб печени (ФПП) у других пациентов не были связаны с желтухой или другими клиническими признаками и симптомами. После уменьшения дозы перерыва в применении препарата или прекращения его применения уровни трансаминаз возвращались к уровням перед лечением или приблизительно этих уровней без остаточных явлений. 18 из 30 пациентов с устойчивым повышением функциональных проб печени продолжали лечение аторвастатином в меньших дозах.

Перед началом терапии аторвастатином рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печени и сдавать анализы повторно в случае клинической необходимости. Поступали редкие пострегистрационные сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, включая аторвастатин. В случае серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время применения аторвастатина следует немедленно прекратить лечение. Если не определена альтернативная этиология, не следует повторно начинать лечение препаратом.

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, употребляющим значительные количества алкоголя и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Аторвастатин противопоказан при активном заболевании печени или устойчивом повышении уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. Противопоказания).

Эндокринная функция.

Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе и аторвастатина.

Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечниковых и/или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы крови и не повреждает надпочечниковый резерв. Влияние статинов на оплодотворяющую способность спермы не исследовалось у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет, и влияет ли на систему «половые железы-гипофиз-гипоталамус» у женщин в предменопаузальный период. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении группы статинов с лекарственными препаратами, которые могут снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, таких как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Применение пациентам с недавними случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки.

При post-hoc анализе исследования SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels/Предотвращение инсульта путем резкого уменьшения уровней холестерина), во время которого аторвастатин в дозе 80 мг в противовес плацебо применяли у 4731 пациентов без ишемической болезни сердца анамнезе случаи инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение предыдущих 6 месяцев, наблюдалась большая частота случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг по сравнению с группой плацебо (55 случаев, 2,3% в группе аторвастатина по сравнению с 3 ,4% в группе плацебо, ср.: 1,68, 95% ДИ: 1,09, 2,59; Частота случаев летального геморрагического инсульта была подобна во всех группах лечения (17 и 18 для групп аторвастатина и плацебо соответственно). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38, 1,6%) по сравнению с группой плацебо (16, 0,7%). Некоторые исходные характеристики, в том числе наличие случаев геморрагического и лакунарного инсульта при включении в исследование, были связаны с более высокой частотой случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин (см. раздел «Побочные реакции»).

Среди 39828 пациентов, получавших аторвастатин в клинических исследованиях, 15813 (40%) пациентов в возрасте от 65 лет, а 2800 (7%) пациентов в возрасте от 75 лет. Не наблюдалось никакого общего различия в безопасности и эффективности препарата между этими пациентами и младшими пациентами, так же как не было зарегистрировано никаких различий в ответе на лечение между пациентами пожилого возраста и младшими пациентами в соответствии с другим клиническим опытом, однако нельзя исключать большую чувствительность некоторых старших пациентов. Поскольку старший возраст (более 65 лет) является фактором склонности к миопатии, следует с осторожностью назначать аторвастатин людям пожилого возраста.

Печеночная недостаточность.

Аторвастатин противопоказан пациентам с активным заболеванием печени, включая устойчивое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

До начала лечения.

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с предрасположенностью к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КК при:

• нарушении функции почек;
• гипофункции щитовидной железы;
• наследственных расстройствах мышечной системы в родственном или личном анамнезе;
• перенесенных в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы; - перенесенных в прошлом заболеваниях печени и/или употреблении большого количества алкоголя.

Для пациентов пожилого возраста (от 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом других факторов склонности к развитию рабдомиолиза. Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, при взаимодействии и применении особым популяциям пациентов, в том числе пациентам с наследственными болезнями.

В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен (превышает ВМН более чем в 5 раз), лечение не следует начинать.

Измерение уровня креатинкиназы.

Уровень креатинкиназы не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии каких-либо возможных альтернативных причин повышения уровня КК, поскольку это может осложнить расшифровку результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение УК (превышение ВМН более чем в 5 раз), то через 5-7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения.

Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судороге или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. В случае появления этих симптомов при лечении аторвастатином необходимо определить уровень КК у этого пациента. Если уровень КК значительно повышен (превышает ВМН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КК не достигает пятикратного превышения ВМН, но симптомы со стороны мышц носят тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность восстановления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимальной дозы препарата и тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Лечение аторвастатином следует прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КК (превышение ВМН более чем в 10 раз) или в случае установления диагноза рабдомиолиза (или подозрения на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами.

Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут выступать мощные ингибиторы СYРЗА4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопина. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фиброевой кислоты, боцепревиром, эритромицином, ниацином и езетимибом, телопривиром или комбинации телапревира/ритонавира также возрастает риск возникновения миопатии. Если возможно, следует применять другие лекарственные препараты (не взаимодействующие с аторвастатином) вместо вышеупомянутых.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и упомянутыми препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски одновременного лечения. Если пациенты принимают лекарственные препараты, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов СYРЗА4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациентов.

Аторвастатин нельзя применять одновременно с системным применением фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, у которых системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. У пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует порекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью в случае возникновения каких-либо симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах.

Терапию статинами можно продлить через 7 дней после получения последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных обстоятельствах, когда требуется долговременное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения аторвастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и под тщательным наблюдением врача.

Интерстициальная заболевание легких.

Во время лечения некоторыми статинами (особенно при длительном лечении) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами.

Терапия липидомодификационными препаратами должна быть одним из составляющих компонентов комплексной терапии для пациентов с значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов из-за гиперхолестеринемии. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда результата от соблюдения диеты, ограничивающей потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от других немедикаментозных мер было недостаточно. Пациентам с ишемической болезнью сердца или несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца прием аторвастатина можно начать одновременно с соблюдением диеты.

Ограничение применения.

Аторвастатин не был исследован при условии, что основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Период беременности.

Аторвастатин противопоказан беременным и женщинам, которые могут забеременеть. Статины могут причинять вред плоду при применении беременным женщинам. Аторвастатин можно применять женщинам репродуктивного возраста, только если очень маловероятно, что такие пациентки забеременеют и были проинформированы о потенциальных факторах риска. Если женщина забеременела в период лечения аторвастатином, следует немедленно прекратить прием препарата и повторно проконсультировать пациентку относительно потенциальных факторов риска для плода и отсутствия известной клинической пользы от продолжения приема препарата в период беременности.

При нормальном протекании беременности уровни сывороточного холестерина и триглицеридов повышаются. Прием гиполипидемических лекарственных средств в период беременности не будет иметь полезного эффекта, поскольку холестерин и его производные необходимы для нормального развития плода. Атеросклероз – это хронический процесс, следовательно, перерыв в приеме гиполипидемических препаратов в период беременности не должен оказывать значительного влияния на результаты долгосрочного лечения первичной гиперхолестеринемии.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применение аторвастатина в период беременности не проводилось. Поступали редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции к статинам. При проспективном наблюдении примерно 100 случаев беременностей у женщин, которые лечились другими препаратами группы статинов, частота случаев врожденных аномалий плода, выкидышей и внутриутробных летальных исходов/мертворождений не превышала частоты, ожидаемой для общей популяции. Однако это исследование могло только исключить 3-4-кратное повышение риска врожденных аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. В 89% этих случаев лечение препаратом начиналось до беременности и прекращалось во время I триместра после обнаружения беременности.

Контрацепция.

Атокор может причинить вред плоду при применении беременной женщиной. Женщин репродуктивного возраста следует информировать о необходимости эффективной контрацепции при лечении этим препаратом.

Период кормления грудью.

Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, однако известно, что небольшое количество другого лекарственного препарата этого класса проникает в грудное молоко. Поскольку статины потенциально способны вызывать серьезные нежелательные реакции у грудных детей, женщинам, требующим лечения аторвастатином, не следует кормить грудью своих младенцев (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Оказывает очень незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы Атокор

Гиперлипидемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип ІІа и ІІb по классификации Фредриксона).

Рекомендуемая доза аторвастатина составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, требующих значительного снижения уровня холестерина ЛПНП (более 45%), терапия может быть начата с дозировки 40 мг 1 раз в сутки. Дозовый диапазон аторвастатина находится в пределах от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать разовой дозой в любое время и независимо от приема пищи. Начальные и поддерживающие дозы аторвастатина должны быть подобраны индивидуально, в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и/или после титрования дозы аторвастатина следует проанализировать уровни липидов в течение от 2 до 4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов младенческого возраста (возрастом 10-17 лет). Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг/сут; максимальная рекомендуемая доза - 20 мг/сут (дозы препарата, превышающие 20 мг в этой группе пациентов не исследовались). Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с рекомендуемой целью лечения. Корректировку дозы следует проводить с интервалом от 4 недель.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия.

Доза аторвастатина для пациентов с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки. Аторвастатин следует использовать в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП) или если гиполипидемические методы лечения не доступны.

Одновременная гиполипидемическая терапия.

Аторвастатин можно использовать с желчными секвестрантами кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов следует использовать с осторожностью (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дозировка для пациентов с нарушением функции почек.

Заболевание почек не влияет ни на концентрацию в плазме крови, ни на снижение уровня холестерина ЛПНП при применении аторвастатина; следовательно, корректировка дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек не нужна (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Дозировка для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определенные ингибиторы протеаз.

Следует избегать лечения аторвастатином для пациентов, принимающих циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир) или ингибитор протеазы вируса гепатита С (телапревир). Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, принимающим лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой дозе. У пациентов, принимающих кларитромицин, итраконазол или у пациентов с ВИЧ, принимающих в комбинации саквинир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу аторвастатина следует ограничить дозой в 20 мг. обеспечение применения наименьшей требуемой дозы аторвастатина. У пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С

Дети.

Безопасность и эффективность препарата для пациентов в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была исследована в контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 6 месяцев у мальчиков-подростков и девушек после начала менструаций. Пациенты, получавшие лечение аторвастатином, имели в общем подобный профиль нежелательных реакций пациентам, получавшим плацебо. Инфекционные заболевания были теми нежелательными явлениями, которые наиболее часто наблюдались в обеих группах независимо от оценки причинно-следственной связи. В этой группе пациентов не исследовались дозы более 20 мг. В этом узком контролируемом исследовании не было выявлено значимого влияния препарата на рост или половое созревание у парней или на длительность менструального цикла у девочек (см. разделы «Побочные реакции», «Способ применения и дозы»).

Аторвастатин не исследовали в контролируемых клинических исследованиях, включающих пациентов препубертатного возраста или пациентов в возрасте до 10 лет.

Клиническая эффективность препарата в дозах до 80 мг/сут в течение 1 года была оценена в неконтролируемом исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в которую были включены 8 пациентов детского возраста (см. раздел «Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия»).

Передозировка

Специфического лечения передозировки аторвастатином нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применять поддерживающие меры. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови не следует ожидать значительного усиления клиренса с помощью гемодиализа.

Побочные реакции Атокора

Пять наиболее распространенных нежелательных реакций у пациентов, получавших лечение аторвастатином, которые приводили к прекращению применения препарата и встречались с частотой выше, чем в группе плацебо, были: миалгия (0,7%), диарея (0,5%), тошнота (0,4%), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (0,4%) и печеночных ферментов (0,4%). У пациентов, получавших лечение аторвастатином в плацебо-контролируемых исследованиях (n=8755), чаще всего наблюдались такие нежелательные реакции (частота случаев 2% или больше и выше плацебо), независимо от причинной связи: назофарингит (8,3%) ), артралгия (6,9%), диарея (6,8%), боль в конечностях (6,0%) и инфекция мочевыводящих путей (5,7%).

В таблице 4 суммируется частота клинических нежелательных реакций, независимо от причинной связи, зарегистрированных у 2% пациентов или более и с частотой выше, чем в группах плацебо, у пациентов, получавших лечение аторвастатином (n=8755), по данным 17 плацебо -контролируемых исследований.

Таблица 4. Клинические нежелательные реакции, возникающие у 2% пациентов и более, получавших лечение любой дозой аторвастатина, и с частотой выше плацебо, независимо от причинной связи (% пациентов).
Нежелательная реакция*	Любая доза N-8755	10 мг N = 3908	20 мг N = 188	40 мг N = 604	80 мг N = 4055	Плацебо N=7311
Назофарингит	8,3	12,9	5,3	7,0	4,2	8,2
Артралгия	6,9	8,9	11,7	10,6	4,3	6,5
Диарея	6,8	7,3	6,4	14,1	5,2	6,3
Боль в конечностях	6,0	8,5	3,7	9,3	3,1	5,9
Инфекция мочевыводящих путей	5,7	6,9	6,4	8,0	4,1	5,6
Диспепсия	4,7	5,9	3,2	6,0	3,3	4,3
Тошнота	4,0	3,7	3,7	7,1	3,8	3,5
Мышечно-скелетная боль	3,8	5,2	3,2	5,1	2,3	3,6
Мышечные спазмы	3,6	4,6	4,8	5,1	2,4	3,0
Миалгия	3,5	3,6	5,9	8,4	2,7	3,1
Бессонница	3,0	2,8	1,1	5,3	2,8	2,9
Фаринголарингеальная боль	2,3	3,9	1,6	2,8	0,7	2,1
* Нежелательная реакция > 2% в любой дозе больше плацебо

К другим нежелательным реакциям, о которых сообщалось во время плацебо-контролируемых исследований, относятся:

общие нарушения:

• ощущение недомогания,
• пирексия;

со стороны пищеварительной системы:

• желудочно-кишечный дискомфорт,
• отрыжка,
• метеоризм,
• гепатит,
• холестаз;

со стороны скелетно-мышечной системы:

• мышечно-скелетная боль,
• повышенная утомляемость мышц,
• боль в шее,
• опухание суставов,
• тендинопатия (иногда осложненная разрывом сухожилия);

со стороны метаболизма и питания:

• повышение трансаминаз,
• отклонение от нормы функциональных проб печени,
• повышение уровня щелочной фосфатазы в крови,
• повышение активности креатинфосфокиназы,
• гипергликемия;

со стороны нервной системы:

• кошмарные сновидения;

со стороны дыхательной системы:

• носовое кровотечение;

со стороны кожи и ее придатков:

• крапивница;

со стороны органов зрения:

• нечеткость зрения,
• нарушение зрения;

со стороны органов слуха и равновесия:

• шум в ушах;

со стороны мочеполовой системы:

• лейкоцитоурия;

расстройства репродуктивной системы и молочных желез:

• гинекомастия.

Частоту возникновения побочных реакций определяли следующим образом:

• часто (>1/100, <1/10);
• нечасто (>1/1000, <1/100);
• редкие (>1/10000, <1/1000);
• чрезвычайно редки (<1/10000).

Со стороны нервной системы: часто:

• головная боль;

нечасто:

• головокружение,
• парестезия,
• гипестезия,
• дисгевзия,
• амнезия;

редкие:

• периферические нейропатии.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто:

• запор;

нечасто:

• панкреатит,
• рвота.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:

часто:

• боль в суставах,
• боль в спине;

редкие:

• миопатия,
• миозит,
• рабдомиолиз.

Общие нарушения:

нечасто:

• астения,
• боль в груди,
• периферические отеки,
• утомляемость.

Со стороны метаболизма и питания:

нечасто:

• гипогликемия,
• увеличение массы тела,
• анорексия.

Со стороны печени и желчного пузыря:

чрезвычайно редки:

• печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и соединительной ткани:

нечасто:

• кожная сыпь,
• зуд,
• алопеция;

редкие:

• ангионевротический отек,
• буллезный дерматит (в том числе мультиформная эритема),
• синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

часто:

• боли в горле и гортани.

Со стороны системы крови и лимфатической системы:

редкие:

• Тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы:

часто:

• аллергические реакции;

чрезвычайно редки:

• анафилаксия.

Со стороны органов зрения:

нечасто:

• затуманивание зрения.

Изменение результатов лабораторных анализов:

часто:

• отклонение результатов функциональных проб печени,
• повышение активности креатинфосфокиназы крови;

нечасто:

• положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче

Как и при применении других ингибиторов ГМГ КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдалось повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не нуждались в вмешательстве или лечении. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) наблюдалось у 0,8% пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было обратимо у всех пациентов. У 2,5% пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали рост активности креатинкиназы сыворотки крови, более чем в 3 раза превышающий верхнюю границу нормы. Это совпадает с наблюдениями при применении других ингибиторов ГМГ КоА-редуктазы в ходе клинических исследований. У 0,4% пациентов, получавших аторвастатин,

Побочные реакции, возникшие в ходе клинических исследований: инфекция мочевыводящего тракта, сахарный диабет, инсульт.

Дети (возраст 10-17 лет).

Во время 26-недельного контролируемого исследования у юношей и у девушек после начала менструаций с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n=140, 31 % женского пола; 92 % представителей европеоидной расы, 1,6 % представителей негроидной расы, 1,6 % представителей монгол и 4,8% представителей других этнических групп), профиль безопасности и переносимости аторвастатина в дозе от 10 мг до 20 мг в сутки в качестве дополнения к диете для снижения общего холестерина, уровня холестерина ЛПНП и уровня аполипопротеина В был в целом похожим на профиль плацебо.

Опыт пострегистрационного внедрения.

В течение послерегистрационного применения аторвастатина были обнаружены нижеупомянутые нежелательные реакции. Поскольку эти реакции сообщали на добровольной основе от неизвестного количества пациентов, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

К нежелательным реакциям, связанным с лечением аторвастатином, зарегистрированным независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся следующие реакции: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезная сыпь (в том числе экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона) и токс , рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия, панкреатит и интерстициальная болезнь легких.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинов (см. раздел «Особенности применения»). Поступали редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах (например, потеря памяти, беспамятность, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов. Эти когнитивные нарушения были зарегистрированы при применении всех статинов. Отчеты в целом не относились к категории серьезных нежелательных реакций и эти проявления были обратимы после прекращения приема статинов, с разным временем до начала проявления симптома (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения симптома (медиана продолжительности составляла 3 недели).

При использовании некоторых статинов были описаны следующие нежелательные явления: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно во время длительного лечения.

Во время постмаркетинговых наблюдений сообщали о нижеперечисленных побочных реакциях.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы:

• Тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы:

• аллергические реакции,
• анафилаксия (в том числе анафилактический шок)

Со стороны метаболизма и питания:

• увеличение массы тела.

Со стороны нервной системы:

• гипестезия,
• дисгевзия,
• головная боль.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

• боли в животе.

Со стороны органов слуха и лабиринта:

• шум в ушах.

Со стороны кожи и подкожной ткани:

• крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:

• артралгия,
• боль в спине.

Общие нарушения:

• боль в груди,
• периферический отек,
• недомогание, усталость.

Изменение результатов лабораторных анализов:

• повышение активности аланин-аминотрансферазы,
• повышение активности креатинфосфокиназы в крови.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере, по 1 или 3 блистера в коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.