Мадинет таблетки №21 mibe GmbH Arzneimittel (Германия)

Мадинет инструкция по применению

Состав

действующие вещества:

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

• этинилэстрадиола 0,03 мг и хлормадинона ацетата 2 мг;

другие составляющие: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, мальтодекстрин, магния стеарат, розовая смесь для пленочного покрытия, состоящая из: гипромелоза, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172, ).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

круглые таблетки, покрытые плёночной оболочкой, розового цвета без дефектов покрытия.

Фармакотерапевтическая группа

Гормональные контрацептивы для системного использования. Прогестагены и эстрогены, фиксированные композиции. Код ATX G03A А15.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Непрерывное применение Мадинет в течение 21 дня ингибирует секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) гипофизом и, как следствие, ингибирует овуляцию. Наблюдается пролиферация эндометрия и секреторная трансформация. Также меняется консистенция цервикальной слизи. Это затрудняет прохождение сперматозоидов через цервикальный канал и приводит к нарушению их подвижности.

Минимальная доза хлормадинона ацетата, обеспечивающая полное угнетение овуляции, составляет 1,7 мг. Доза, необходимая для трансформации эндометрия составляет 25 мг на цикл.

Хлормадинона ацетат является прогестогеном с антиандрогенными свойствами. Механизм его действия основан на способности замещать андрогены на специфических рецепторах.

Клиническая эффективность

Во время клинических исследований с применением таблеток с той же комбинацией действующих веществ в течение 2 лет исследовано 1 655 женщин и более 22 000 циклов менструации, было 12 беременностей. У 7 женщин в период зачатия имелись ошибки в применении, сопутствующие заболевания, вызывающие тошноту или рвоту, или сопутствующее применение лекарства, о которых известно, что они уменьшают контрацептивный эффект гормональных контрацептивов.

Тип применения	Количество беременностей	Индекс Перля	95% доверительный интервал
Типовое применение	12	0,698	[0,389; 1,183]
Безупречное применение	5	0,291	[0,115; 0,650]

Фармакокинетика

Хлормадинону ацетат (ХМА)

Всасывание

ХМА быстро и почти полностью всасывается после приема внутрь. Системная биодоступность ХМА – высока, поскольку он не подлежит первичному метаболизму в печени. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1-2 часов после перорального приема ХМА.

Распределение

Более 95% ХМА связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. ХМА не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны или с глобулином, связывающим кортизол. ХМА скапливается преимущественно в жировой ткани.

Биотрансформация

Различные процессы редукции и окисления и конъюгация с глюкуронидами и сульфатами приводят к образованию большого количества метаболитов. Основными метаболитами в плазме человека являются 3α- и 3β-гидрокси-ХMA с биологическими периодами полувыведения, которые существенно не отличаются от неметаболизированного ХMA. 3-гидроксиметаболиты показывают аналогичную ХМА антиандрогенную активность. В моче метаболиты содержатся в основном в форме конъюгатов. После ферментативного расщепления основным метаболитом являются 2α-гидрокси-ХMA, наряду с 3-гидроксиметаболитами и дигидроксиметаболитами.

Вывод

ХМА выводится из плазмы крови со средним периодом полувыведения – примерно 34 часа (после применения разовой дозы) и около 36-39 часов (после приема нескольких доз). После перорального применения ХМА и его метаболиты выводятся в примерно равных количествах как через почки, так и кишечник.

Этинилэстрадиол (ЕЕ)

Всасывание

ЭЭ быстро и почти полностью всасывается после приема внутрь, максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 1,5 часа. Из-за пресистемного связывания и эффекта первичного метаболизма в печени абсолютная биодоступность составляет лишь около 40% и подвержена сильной индивидуальной вариабельности (20-65%).

Распределение

Концентрации EE в плазме, отмеченные в литературе, сильно варьируют. Около 98% ЭЭ связывается с белками плазмы крови, практически исключительно с альбумином.

Биотрансформация

Подобно естественным эстрогенам ЭЭ испытывает биотрансформацию системой цитохромов Р-450 путем гидроксилирования ароматического кольца. Основным метаболитом является 2-гидрокси-ЭЭ, который трансформируется в другие метаболиты и конъюгаты. ЭЭ подвергается пресистемному связыванию как в слизистой тонкого кишечника, так и в печени. В моче находятся в основном глюкурониды, а в желчи и плазме – сульфаты.

Вывод

Средний период полувыведения ЭЭ из плазмы крови составляет примерно 12-14 часов. ЭЭ выводится почками и через кишечник в соотношении 2:3. Сульфат ЭЭ, выведенный с желчью после гидролиза кишечными бактериями, подвергается печеночно-кишечной рециркуляции.

Данные доклинических исследований безопасности

Эстрогены обладают низкой острой токсичностью. В результате выраженных различий между видами экспериментальных животных, а также различий, существующих между животными и человеком, результаты исследования эстрогенов на животных имеют ограниченную прогностическую ценность для человека. Этинилэстрадиол является синтетическим эстрогеном, который часто используют в пероральных контрацептивах. Лабораторные исследования на животных показали, что даже в относительно низких дозах это вещество обладает эмбриолетальным действием; у плода мужского пола наблюдались аномалии развития органов мочеполовой системы и признаки феминизации. Эти эффекты рассматриваются как видоспецифические.

Было обнаружено, что хлормадинона ацетат оказывает эмбриолетальное действие при введении кроликам, крысам и мышам. Более того, тератогенное действие наблюдалось при введении эмбриотоксических доз кроликам и низких исследуемых доз (1 мг/кг/сут) – мышам. Значимость полученных данных по применению препарата человеком не установлена.

В ходе общепринятых доклинических исследований безопасности, изучавших хроническую токсичность, генотоксичность и онкогенный потенциал препарата, не были выявлены особые риски для человека, за исключением тех, которые уже описаны в других разделах инструкции по медицинскому применению препарата.

Показания

Гормональная контрацепция.

Перед назначением препарата Мадинет следует оценить наличие у женщины индивидуальных факторов риска, особенно относящихся к риску венозной тромбоэмболии (ВТЭ), а также сравнить риск ВТЭ при приеме препарата с риском при приеме других комбинированных гормональных контрацептивов (КГК) (см. разделы «Противопоказания») "Особенности применения").

Противопоказания Мадинета

Комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) нельзя использовать при наличии заболеваний, указанных ниже. В случае возникновения одного из таких состояний во время приема КГК следует немедленно прекратить применение Мадинета:

Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата.

Утрата контроля за сахарным диабетом.

Неконтролируемая артериальная гипертензия или значительное повышение АД (значения, постоянно превышающие 140/90 мм рт. ст.).

Наличие или риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ):

• наличие венозной тромбоэмболии ВТЭ в настоящее время (при применении антикоагулянтов) или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА);
• известна наследственная или приобретенная склонность к развитию ВТЭ, в частности резистентность к активированному протеину С (включая лейденовскую мутацию V фактора); дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S;
• большие оперативные вмешательства с длительной иммобилизацией (см. раздел «Особенности применения»);
• высокий риск возникновения венозной тромбоэмболии в связи с наличием множественных факторов риска (см. «Особенности применения»).

наличие или риск возникновения артериальной тромбоэмболии (АТЭ):

• артериальная тромбоэмболия присутствует либо в анамнезе (например инфаркт миокарда), либо продромальные состояния (стенокардия);
• цереброваскулярные заболевания: имеющийся в анамнезе инсульт или продромальные состояния (транзиторная ишемическая атака, ТИА);
• известна наследственная или приобретенная склонность к развитию АТЭ, в частности гипергомоцистеинемия и наличие антител к фосфолипидам (антитела к антикардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• мигрень в анамнезе с очаговой неврологической симптоматикой;
• высокий риск возникновения артериальной тромбоэмболии в связи с наличием множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения») или наличие одного из факторов риска, такого как:
• сахарный диабет, сопровождающийся сосудистыми осложнениями;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• тяжелая дислипопротеинемия.

Гепатит, желтуха, нарушение функции печени (до нормализации показателей функции печени).

Генерализованный зуд, холестаз, в частности во время предыдущей беременности или терапии эстрогенами.

Синдром Дубина-Джонсона, синдром Ротора, нарушение выделения желчи.

Опухоли печени в анамнезе или ныне.

Сильная боль в эпигастрии, увеличение печени или симптомы внутрибрюшного кровотечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Порфирия, возникшая впервые или рецидивирующая (все три формы, особенно обретенная порфирия).

Злокачественные гормонозависимые опухоли в анамнезе или ныне, например, опухоли молочных желез или матки.

Тяжелые нарушения обмена липидов.

Панкреатит в анамнезе или ныне, сопровождающийся тяжелой гипертриглицеридемией.

Симптомы мигрени, возникшие впервые, а также более частая и чрезвычайно сильная головная боль.

Острые сенсорные расстройства, например нарушение зрения или слуха.

Двигательные нарушения (в том числе парезы).

Усиление эпилептических приступов.

Тяжелая депрессия.

Отосклероз, прогрессировавший в течение предыдущих беременностей.

Аменорея невыясненной этиологии.

Гиперплазия эндометрия.

Кровотечения из влагалища невыясненной этиологии.

Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дазабувир, или с лекарственными средствами, содержащими глекапревир/пибрентасвир (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Противопоказанием является наличие одного серьезного или нескольких факторов риска развития тромбоза вен или артерий (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Примечание: с целью выявления возможных видов взаимодействия следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению препаратов, принимаемых одновременно с этим препаратом.

Фармакодинамические взаимодействия

Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дазабувир, с или без рибавирина, или глекапревир/пибрентасвир может увеличить риск повышения уровня АЛТ (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Таким образом, пациенты, принимающие Мадинет, должны перейти на альтернативный метод контрацепции (например, препараты, содержащие только прогестерон или негормональные методы контрацепции), прежде чем начать лечение этой схемой комбинированных лекарственных средств. Мадинет можно восстановить через 2 недели после окончания лечения этой схемой комбинированных лекарственных средств.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на Мадинет

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, может привести к «прорывному» кровотечению и/или потере эффективности контрацептива.

Терапия

Индукцию ферментов можно наблюдать уже через несколько дней лечения. Обычно максимальную индукцию ферментов можно наблюдать в течение нескольких недель. После прекращения медикаментозной терапии индукция ферментов может сохраняться в течение 4 недель.

Краткосрочное лечение

Женщинам, лечащимся лекарственными средствами, индуцирующими активность ферментов, следует временно использовать барьерный метод или другой метод контрацепции дополнительно к КОК. Барьерный метод следует применять в течение всего времени сопутствующей медикаментозной терапии и в течение 28 дней после ее прекращения.

Если медикаментозная терапия все еще применяется, а таблетки в текущей упаковке КОК уже закончились, следует начать применять таблетки из следующей упаковки КОК без привычного перерыва в применении препарата.

Долгосрочное лечение

Женщинам, проходящим длительное лечение действующими веществами, индуцирующими активность ферментов печени, рекомендуется применять другой надежный негормональный метод контрацепции.

Нижеследующие взаимодействия были зафиксированы согласно опубликованным научным данным.

Действующие вещества, увеличивающие клиренс КОК (снижение эффективности КОК путем индукции ферментов), например: барбитураты, бозентан, карбамазепин, барбексаклон, фенитоин, примидон, модафинил, рифампицин, рифабутин и лекарственные средства для лечения ВИЧ ритонавир, невирапин, невирапин возможно, фельбамат, гризеофулвин, окскарбазепин, топирамат и препараты, содержащие лекарственное средство растительного происхождения зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum).

Следующие лекарственные средства/действующие вещества могут снижать концентрацию этинилэстрадиола в сыворотке крови, усиливая моторику желудочно-кишечного тракта или ухудшая абсорбцию: метоклопрамид, активированный уголь.

Действующие вещества с непостоянным воздействием на клиренс КОК

При одновременном введении с КОК многие комбинации ингибиторов протеазы ВИЧ и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, в том числе комбинации с ингибиторами протеазы вируса гепатита C, могут повышать или снижать концентрации эстрогена или прогестина в плазме крови. В некоторых случаях суммарный эффект этих изменений может оказаться клинически значимым.

Поэтому для выявления возможных видов взаимодействия и предоставления любых соответствующих рекомендаций следует ознакомиться с инструкцией по применению сопутствующих лекарственных средств для лечения ВИЧ/вирусного гепатита С. При возникновении любого сомнения женщинам, которые лечатся ингибитором протеазы или ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, следует применять дополнительный барьерный способ контрацепции.

Лекарственные средства/действующие вещества, которые могут повышать концентрацию этинилэстрадиола в сыворотке крови:

• действующие вещества, подавляющие сульфатирование этинилэстрадиола в стенке кишечника (например аскорбиновая кислота или парацетамол);
• аторвастатин (увеличение площади под фармакокинетической кривой на 20%);
• действующие вещества, подавляющие активность микросомальных печеночных ферментов, такие как противогрибковые препараты, производные имидазола (например флуконазол), индинавир или тролеандомицин.

Мадинет на другие лекарственные средства

Оральные контрацептивы могут оказывать влияние на метаболизм других действующих веществ. Соответственно, концентрации в плазме крови и тканях могут повышаться или снижаться:

• подавлять активность печеночных ферментов и соответственно повышать концентрацию в сыворотке крови таких действующих веществ, как диазепам (и другие бензодиазепины, метаболизм которых происходит путем гидроксилирования), циклоспорин, теофиллин и преднизолон;
• индуцировать глюкуронидацию в печени и, соответственно, снижать сывороточную концентрацию, например, клофибрата, парацетамола, морфина, ламотрижина и лоразепама.

Потребность в инсулине и пероральных сахароснижающих средствах может измениться из-за влияния препарата на толерантность к глюкозе (см. раздел «Особенности применения»).

Это также может относиться к препаратам, которые принимались недавно.

Инструкции по медицинскому применению назначенных других препаратов следует проверять относительно их возможного взаимодействия с Mадинет.

Лабораторные исследования

Применение противозачаточных стероидов может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, включая биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, уровни транспортных белков в плазме крови, например, кортикостероид-связывающего глобулина и липидных фракций и липидных фракций параметры коагуляции и фибринолиза Обычно изменения остаются в диапазоне нормальных лабораторных значений.

Особенности применения препарата

Особые предупреждения

Курение повышает риск возникновения тяжелых побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении КГК. Этот риск повышается с увеличением возраста и количества выкуренных сигарет и особенно выражен у женщин старше 35 лет. Курящие женщины старше 35 лет должны использовать другие методы контрацепции.

Применение КГК связано с повышенным риском развития серьезных заболеваний, таких как инфаркт миокарда, тромбоэмболические явления, инсульты и печени. Другие факторы риска, такие как гипертензия, гиперлипидемия, ожирение и сахарный диабет значительно повышают риск заболеваемости и смертности.

При наличии одного из указанных ниже состояний или факторов риска целесообразность применения Мадинета следует обсудить с женщиной.

В случае обострения или при первых проявлениях любого из этих состояний или факторов риска женщинам рекомендуется обратиться к врачу и определить необходимость прекращения применения Мадинета.

Тромбоэмболия и другие сосудистые заболевания

Результаты эпидемиологических исследований показывают, что взаимосвязь между приемом гормональных контрацептивов и увеличением риска венозных и артериальных тромбоэмболических заболеваний, например инфаркта миокарда, кровоизлияния в мозг, тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии, но. Крайне редко поступали сообщения о тромбозах других кровеносных сосудов, например печеночных, мезентериальных, почечных вен, вен сетчатки и артерий у женщин, применявших КГК.

Серьезные побочные реакции комбинированных гормональных контрацептивов

Риск появления венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

Применение комбинированных гормональных контрацептивов (КГК) увеличивает риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ) по сравнению с теми, кто их не использует. Препараты, содержащие левоноргестрел, норгестимат или норетистерон, ассоциируются с низким риском возникновения ВТЭ. Неизвестно, как прием Мадинета влияет на риск возникновения ВТЭ по сравнению с препаратами с более низким риском. Решение о применении любого препарата, кроме тех, которые имеют самый низкий риск развития ВТЭ, следует принимать только после обсуждения с женщиной для обеспечения понимания, что существует риск возникновения ВТЭ при применении КГК, как ее факторы риска влияют на этот риск, и что риск развития ВТЭ является самым высоким в течение первого года применения. Существуют также доказательства, что риск возникновения ВТЭ увеличивается при применении КГК повторно,

Приблизительно у 2 женщин из 10000, которые не применяют КГК и не являются беременными, ВТЭ возникает в течение одного года. Однако для каждой отдельной женщины риск может быть значительно выше, в зависимости от имеющихся у нее факторов риска (см. ниже).

По данным эпидемиологических исследований у женщин, применяющих низкодозовые (<50 мкг этинилэстрадиола) КГК, показано, что из 10 000 женщин у 6–12 женщин разовьется ВТЭ в течение 1 года.

Из 10 000 женщин, применяющих КГК, содержащих левоноргестрел, примерно у 6[1] будет развиваться ВТЭ в течение года.

Неизвестно, как соотносятся риски при применении КГК, содержащих хлормадинон по сравнению с КГК, содержащими левоноргестрел.

Количество случаев возникновения ВТЭ в год при применении низкодозовых КГК меньше, чем их количество у женщин в период беременности или в послеродовой период.

ВТЭ может привести к летальному исходу в 1-2% случаев.

Факторы риска развития ВТЭ.

Риск венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, применяющих КГК, может увеличиться при наличии дополнительных факторов риска, особенно нескольких (см. таблицу 1).

Мадинет противопоказан, если у женщины есть несколько факторов риска, относящих ее к высокому риску развития венозного тромбоза (см. «Противопоказания»). Если женщина имеет более одного фактора риска, возможно, что рост риска может быть больше суммы рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует принимать во внимание общий риск развития ВТЭ. Если соотношение польза/риск неблагоприятно, не следует назначать КГК (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 1 Факторы развития ВТЭ

Фактор риска	Примечание
Ожирение (индекс массы тела больше 30 кг/м2).	Риск значительно увеличивается при увеличении индекса массы тела. Особенно важно учесть, существуют ли и другие факторы риска.
Продолжительная иммобилизация, большое оперативное вмешательство, любое хирургическое вмешательство на нижних конечностях или органах таза, нейрохирургическое вмешательство или обширная травма. Примечание: временная иммобилизация, включая воздушный перелет более 4 часов, также может являться фактором риска ВТЭ, особенно у женщин с другими рисками развития ВТЭ.	В таких случаях рекомендуется прекратить применение КГК (при плановой операции, по крайней мере, за 4 недели до) и начинать их применение через 2 недели после полной ремобилизации больного. Следует использовать другой метод контрацепции во избежание беременности. Следует рассмотреть целесообразность антитромботической терапии, если применение препарата Mадинет не было прекращено заранее.
Положительный семейный анамнез (венозная тромбоэмболия в любом возрасте у родного брата/сестры или родителей, особенно в раннем возрасте, например до 50 лет).	Если подозревается наследственная предрасположенность, женщине требуется консультация специалиста по принятию решения о приеме КГК.
Другие медицинские состояния, связанные с ВТЭ.	Рак, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хроническая воспалительная болезнь кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидноклеточная анемия.
Возраст.	Особенно больше 35 лет.

Нет единого мнения о том, есть ли взаимосвязь между поверхностным тромбофлебитом и/или варикозным расширением вен и этиологией венозной тромбоэмболии.

Следует также учитывать, что риск тромбоэмболических осложнений увеличивается во время беременности и в течение 6 недель после родов (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Симптомы ВТЭ (тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии)

При симптомах женщине следует обратиться за срочной медицинской помощью, а также информировать врача, что она принимает КГК.

Симптомы тромбоза глубоких вен (ТГВ):

• односторонний отек ноги и/или стопы или вдоль вены на ноге;
• боль или болезненная чувствительность, которая может ощущаться только при стоянии или ходьбе;
• повышенное чувство тепла в пораженной ноге; красная или обесцвеченная кожа на ноге.

Симптомы легочной эмболии (ЛE):

• внезапный приступ одышки по неизвестной причине или учащенному дыханию;
• внезапный кашель, который может сопровождаться кровохарканью;
• резкая боль в груди;
• сильная головная боль или головокружение;
• быстрое или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например, «одышка», «кашель») неспецифичны и могут неправильно истолковываться как более распространенные или менее тяжелые явления (например, инфекции дыхательных путей).

Другие признаки окклюзии сосудов могут включать внезапную боль, отек и незначительную синюшность конечностей.

Если окклюзия происходит в сосудах глаза, симптомы могут варьироваться от безболезненной нечеткости зрения, которая может прогрессировать до потери зрения. Иногда потеря зрения может возникать сразу.

Риск возникновения артериальной тромбоэмболии (ATE)

Эпидемиологические исследования выявили, что с применением КГК повышается риск развития артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда) или нарушение мозгового кровообращения (например, ишемическая транзиторная атака, инсульт). Артериальная тромбоэмболия может быть летальной.

Факторы риска развития АТЭ

Риск возникновения артериальных тромбоэмболических осложнений или острого нарушения кровообращения головного мозга (инсульт) увеличивается у женщин, применяющих КГК, и имеют факторы риска, описанные в Таблице 2. Мадинет противопоказан, если у женщины один серьезный или несколько факторов риска ATЭ, относящих ее к высокому риску развития артериального тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если женщина имеет более одного фактора риска, рост риска может быть больше суммы рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует принимать во внимание общий риск. Если соотношение польза/риск неблагоприятно, не следует назначать КГК (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 2. Факторы развития АТЭ

Фактор риска	Примечание
Возраст.	Особенно в возрасте более 35 лет.
Курение.	Женщинам, применяющим КГК, следует настоятельно рекомендовать отказаться от курения. Курящим женщинам от 35 лет следует рассмотреть возможность назначения других методов контрацепции.
Артериальная гипертензия
Ожирение (индекс массы тела больше 30 кг/м2).	Риск значительно увеличивается при увеличении индекса массы тела. Особо требует внимания при наличии у женщин других факторов риска.
Положительный семейный анамнез (артериальная тромбоэмболия в любом возрасте родного брата/сестры или родителей, особенно в раннем возрасте, например до 50 лет).	Если подозревается наследственная предрасположенность, женщине требуется консультация специалиста по принятию решения о приеме КГК.
Мигрень.	Увеличение частоты или тяжести мигрени при применении гормональных контрацептивов (что может быть продромальным или цереброваскулярным явлением) может стать причиной немедленного прекращения применения препарата.
Другие медицинские состояния, связанные с АТЭ.	Сахарный диабет, гипергомоцистеинемия, заболевания клапанов сердца и фибрилляция предсердий, дислипопротеинемия и системная красная волчанка.

Симптомы ATЭ

При возникновении этих симптомов женщине следует обратиться за срочной медицинской помощью, а также информировать врача, что она принимает КГК.

Симптомы острого нарушения кровообращения головного мозга (инсульт):

• внезапное онемение лица, руки или ноги, особенно с одной стороны;
• внезапные проблемы при ходьбе, головокружении, потере равновесия или координации;
• внезапная спутанность сознания, проблемы с речью или восприятием;
• внезапные проблемы со зрением одного или обоих глаз;
• внезапная сильная или длительная головная боль без определенной причины;
• потеря сознания или обморок с или без судорог.

Временные симптомы указывают на транзиторную ишемическую атаку (ТИА).

Симптомы инфаркта миокарда (ИМ):

• боль, дискомфорт, давление, тяжесть, ощущение сдавливания или распирания в груди, руке или ниже грудины;
• дискомфорт с ирадиацией в спину, челюсть, горло, руки, живот;
• ощущение переполненности желудка, расстройство желудка или запор;
• потливость, тошнота, рвота или головокружение;
• сильная слабость, беспокойство или одышка;
• быстрое или нерегулярное сердцебиение.

Пациенткам, принимающим КГК, следует проинформировать о том, что в случае возникновения симптомов тромбоза им следует обратиться к врачу. При подозрении или подтверждении тромбоза прием препарата Mадинет следует прекратить.

Опухоли

Результаты некоторых эпидемиологических исследований указывают на дополнительное повышение риска развития рака шейки матки при длительном применении КГК у женщин, инфицированных вирусом папилломы человека (ВПЧ). Однако этот вопрос спорен, потому что неясно, до какой степени другие факторы влияют на полученные результаты (например количество половых партнеров или применение барьерных методов контрацепции) (также см. раздел «Медицинское обследование»).

Метаанализ на основании 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относительного риска (ВР = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих КГК. Этот повышенный риск постепенно возвращается к уровню базового риска, связанного с возрастом женщины, в течение 10 лет после окончания КГК. Поскольку рак молочной железы редко встречается у женщин в возрасте до 40 лет, дополнительное количество диагнозов рака молочной железы у женщин, применяющих КГК сейчас или применявших недавно, является небольшим относительно общего риска развития рака молочной железы.

В редких случаях при приеме гормональных контрацептивов сообщалось о доброкачественных и реже злокачественных опухолях печени. В редких случаях эти опухоли приводят к опасным для жизни внутрибрюшным кровотечениям. При появлении выраженной острой боли в верхней части живота, увеличении печени или при появлении признаков интраперитонеального кровотечения следует учитывать вероятность развития опухоли печени, а прием Мадинета следует прекратить.

Другие заболевания

У многих женщин, принимающих гормональные контрацептивы, отмечалось незначительное повышение АД, однако клинически значимое повышение АД наблюдается редко. Взаимосвязь между применением гормональных контрацептивов и клинически значимой артериальной гипертензией в настоящее время не подтверждена. Если на фоне приема Mадинет наблюдается клинически значимое повышение АД, следует прекратить прием препарата и проводить лечение артериальной гипертензии. Как только показатели АД нормализуются после проведения гипотензивной терапии, прием Mадинет можно продолжить.

У женщин, имеющих в анамнезе герпес беременных, на фоне приема КГК возможен рецидив этого заболевания.

У женщин с гипертриглицеридемией в анамнезе или наличия такого риска в семейном анамнезе риск панкреатита увеличивается при применении КГК.

При острых или хронических нарушениях функции печени может потребоваться прекращение приема КГК до нормализации функциональных показателей печени. При рецидиве холестатической желтухи, впервые диагностированной в течение беременности или во время приема половых гормонов, необходимо прекратить прием КГК.

Прием КГК может влиять на периферическую инсулинорезистентность или толерантность к глюкозе. Поэтому следует тщательно наблюдать за состоянием пациенток, больных диабетом, принимающих гормональные контрацептивы.

В редких случаях возможно появление хлоазмы, особенно у женщин, имеющих в анамнезе хлоазм беременных. Женщинам, склонным к хлоазме, следует избегать пребывания на солнце, а также ультрафиолетового излучения во время приема гормональных контрацептивов.

Мадинет содержит лактозу, поэтому женщинам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или нарушенным всасыванием глюкозы-галактозы не следует принимать данный препарат.

Меры предосторожности

Прием препаратов, содержащих эстроген или эстроген/прогестин комбинации, может отрицательно повлиять на некоторые заболевания и/или состояния. В следующих случаях необходимо тщательное медицинское наблюдение:

• эпилепсия;
• рассеянный склероз;
• тетания;
• мигрень (см. раздел «Особенности применения»);
• астма;
• сердечная или почечная недостаточность;
• хорея;
• сахарный диабет (см. раздел «Особенности применения»);
• заболевание печени (см. раздел «Особенности применения»);
• дислипопротеинемия (см. раздел «Особенности применения»);
• аутоиммунные заболевания, включая системную красную волчанку;
• ожирение;
• артериальная гипертензия (см. раздел «Особенности применения»);
• эндометриоз;
• варикозное расширение вен;
• тромбофлебит (см. раздел «Особенности применения»);
• нарушение свертывания крови (см. раздел «Особенности применения»);
• мастопатия;
• миома матки;
• герпес беременных;
• депрессия (см. раздел «Особенности применения»);
• хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит, см. раздел «Побочные реакции»).

Ухудшение настроения и депрессия – хорошо известные побочные реакции при применении гормональных контрацептивов (см. «Побочные реакции»). Депрессия может быть серьезной, и это известный фактор риска суицидального поведения и суицида. Женщины должны обратиться к врачу в случае изменения настроения и появления депрессивных симптомов, в том числе вскоре после начала лечения.

Повышение АЛТ

Во время клинических испытаний у пациентов, лечившихся от инфекций гепатита С (ВГС) с помощью лекарственных средств, содержащих омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дазабувир с или без рибавирина, значительно повысился уровень трансаминаз (АЛТ), превышающий верхний предел нормы (ВМН) ) в 5 раз чаще у женщин, которые использовали препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). Кроме того, также у пациентов, получавших глекапревир/пибрентасвир, наблюдалось повышение уровня АЛТ у женщин, применявших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Медицинское обследование

Перед началом или восстановлением применения препарата Mадинет необходимо собрать полный личный и семейный анамнез пациентки, провести клинический осмотр и исключить беременность. Следует измерить артериальное давление и провести физическое обследование, учитывая противопоказания (см. раздел «Противопоказания») и предупреждение (см. раздел «Особенности применения»).

В течение приема Mадинета медицинское обследование следует повторять ежегодно. Регулярное медицинское обследование необходимо также потому, что противопоказания (например, транзиторная ишемическая атака) или факторы риска могут впервые появиться на фоне приема гормонального контрацептива. Медицинское обследование должно включать измерение артериального давления, исследование груди, живота и внутренних и наружных половых органов, мазок из шейки матки и соответствующие лабораторные исследования.

Женщину необходимо предупредить о возможности возникновения венозных и артериальных тромбозов, в том числе при применении Mадинета, объяснить симптомы ВТЭ и ATE, известные факторы риска, и что необходимо делать в случае подозрения на тромбоз.

Женщинам рекомендуется внимательно прочитать инструкцию для медицинского применения лекарственного средства и соблюдать содержащиеся в ней рекомендации. Частота и характер осмотров должны зависеть от установленных протоколов лечения и адаптироваться к каждой отдельной женщине.

Необходимо проинформировать женщину о том, что прием гормональных контрацептивов не защищает от ВИЧ-инфекции (СПИДа), а также других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Пропущенный прием таблетки (см. раздел «Нерегулярный прием таблеток»), рвота или кишечные расстройства, включая диарею, длительный прием некоторых сопутствующих лекарственных средств, или, очень редко, нарушение обмена веществ, могут уменьшить контрацептивную эффективность препарата.

Воздействие на контроль менструального цикла

Прорывные кровотечения и незначительные кровянистые выделения

Применение всех гормональных контрацептивов может приводить к влагалищным кровотечениям (прорывным кровотечениям и незначительным кровянистым выделениям), особенно в течение первых циклов приема препарата. Поэтому медицинскую оценку нерегулярных циклов следует проводить только после периода адаптации, который длится около трех циклов. Если на фоне приема Мадинета постоянно наблюдаются или впервые появляются прорывные кровотечения, хотя ранее цикл был регулярным, следует провести обследование с целью исключения беременности или органических нарушений. После исключения беременности или органических нарушений можно продолжить прием Mадинета или перейти на применение другого препарата.

Межменструальные кровотечения могут являться признаком снижения контрацептивной эффективности (см. раздел «Нерегулярный прием таблеток», «Рекомендации при рвоте или диарее»).

Отсутствие кровотечения отмены

Как правило, через 21 день приема возникает кровотечение отмены. Иногда, особенно в течение первых месяцев приема препарата, кровотечение отмены может отсутствовать. Однако это не обязательно говорит о снижении контрацептивного эффекта. Если кровотечение отсутствует после одного цикла приема, в течение которого пациентка не забывала принимать таблетки, семидневный период перерыва в приеме таблеток не удлинялся, у пациентки не было рвоты или диареи, то оплодотворение яйцеклетки маловероятно и прием Mадинет можно продолжить. Если до первого отсутствия кровотечения отмены прием Mадинет происходил с нарушением инструкции или отсутствие кровотечения отмены наблюдается в течение двух циклов, следует исключить беременность до продолжения приема препарата.

Растительные лекарственные средства, содержащие Зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum), не следует принимать вместе с КГК (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Мадинет противопоказан для применения в период беременности. До начала приема препарата следует исключить беременность. Если беременность возникла на фоне применения Мадинета, следует немедленно прекратить прием препарата. Результаты эпидемиологических исследований не указывают на клинические подтверждения тератогенного или фетотоксического действия при непреднамеренном приеме эстрогенов во время беременности в комбинации с другими прогестагенами в дозах, подобных составу Мадинета. Хотя исследования на животных показали доказательства репродуктивной токсичности, клинические данные о более чем 330 выявленных беременностях женщин не показали какого-либо эмбриотоксического действия хлормадинона ацетата.

Повышенный риск ВТЭ в послеродовой период следует учитывать при восстановлении применения Mадинета (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Кормление грудью

Эстрогены могут влиять на лактацию, поскольку они могут изменять количество и состав грудного молока. Малые количества контрацептивных стероидов и/или метаболитов могут проникать в грудное молоко и влиять на ребенка. Поэтому не следует применять Mадинет в период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нет данных об отрицательном влиянии комбинированных гормональных контрацептивов на способность управлять автомобилем или другими механизмами.

Способ применения и дозы Мадинет

Дозировка

Принимать по 1 таблетке ежедневно примерно в то же время (желАТЭльно вечером) в течение 21 дня, после чего следует совершить семидневный перерыв; менструальноподобное кровотечение должно наступить через 2-4 дня после приема последней таблетки. После семидневного перерыва в применении препарата необходимо продолжить прием таблеток из следующей упаковки Mадинет, независимо от того, завершилось ли кровотечение.

Способ применения

Таблетку следует выжать из блистера в соответствии с маркировкой соответствующего дня недели и проглотить целиком, если необходимо – запросы небольшим количеством жидкости. В дальнейшем прием таблеток продолжать по направлению стрелки на блистере.

Начало приема таблеток

Если гормональные контрацептивы предварительно (в течение прошлого менструального цикла) не применялись

Прием таблеток следует начинать в первый день природного цикла женщины, то есть в первый день менструального кровотечения. Если первая таблетка принята в первый день менструации, контрацептивное действие начинается в первый день приема и продолжается в течение семидневного перерыва в приеме препарата.

Можно начинать прием также со 2-го – 5-го дня менструального цикла, независимо от того, прекратилось ли кровотечение. Однако, в этом случае необходимо использовать дополнительные механические методы контрацепции в течение первых 7 дней применения препарата.

Если менструация началась более чем на 5 дней раньше, то следует подождать до следующей менструации перед началом приема Мадинета.

Переход из другого гормонального контрацептива на Mадинет

Переход из другого комбинированного гормонального контрацептива

Следует начать прием Mадинета на следующий день после перерыва в приеме препарата или периода приема таблеток плацебо предварительного комбинированного гормонального контрацептива.

Переход с применения таблеток, содержащих только прогестерон (мини-пили)

Первую таблетку Мадинет следует принять на следующий день после прекращения применения таблеток, содержащих только прогестерон. В первые 7 дней следует применять дополнительные механические методы контрацепции.

Переход по применению инъекционных гормональных контрацептивов или имплантов

Прием Mадинета можно начать на следующий день после удаления импланта или со дня следующей планируемой инъекции. В первые 7 дней приема препарата следует дополнительно использовать механический метод контрацепции.

После выкидыша или аборта в первом триместре беременности

После выкидыша или аборта в первом триместре беременности применение Мадинета можно начинать сразу же. В этом случае нет необходимости использовать дополнительные средства контрацепции.

После родов или после выкидыша или аборта во втором триместре беременности

После родов женщины, не кормящие грудью, могут начинать применение препарата через 21-28 дней после родов. В этом случае не следует применять дополнительные методы контрацепции.

Если применение начинается позже, чем через 28 дней после родов, необходимо применять дополнительный механический метод контрацепции в течение первых семи дней.

Если половой акт уже состоялся, перед началом применения препарата следует исключить возможную беременность или дождаться наступления первой менструации.

Кормление грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормление грудью»)

Женщинам, которые кормят грудью, не рекомендуется принимать препарат Mадинет.

После прекращения приема Mадинет

После прекращения приема Mадинета менструальный цикл может продлиться примерно на неделю.

Нерегулярный прием таблеток

Если пациентка забыла принять таблетку, но опоздание в приеме препарата не превышает 12 часов, нет необходимости применять дополнительные методы контрацепции. Женщины должны продолжать принимать таблетки, как обычно.

Если перерыв в приеме таблетки превышает 12 часов, контрацептивная защита может снизиться. В таком случае можно руководствоваться двумя основными правилами:

1. Перерыв между приемами таблеток никогда не может превышать 7 дней.

2. Адекватное подавление системы гипоталамус-гипофиз-яичники достигается применением таблеток в течение 7 дней подряд (без перерыва).

Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого таблетки продолжают принимать в обычное время. Кроме того, в течение следующих семи дней следует использовать барьерный метод контрацепции, например, презервативы. Если таблетка была пропущена на 1-й неделе цикла, а в предыдущие 7 дней (включая период пропуска в приеме препарата) произошел половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе перерыв в применении препарата, тем больше риск беременности.

Если используемая упаковка содержит менее семи таблеток, следует начать прием со следующей пачки Мадинет сразу после окончания приема из предыдущей, то есть без перерыва в приеме препарата. Маловероятно, что менструальноподобное кровотечение начнется до окончания приема таблеток из второй упаковки, хотя возможны кровомазание или прорывное кровотечение. Если отсутствует ожидаемая менструация после окончания приема препарата из второй упаковки, следует сделать тест на беременность.

Рекомендации в случае рвоты или диареи

Если рвота началась в течение 4 часов после приема таблетки или наблюдается тяжелая диарея, абсорбция препарата может быть неполной и контрацептивное действие больше не гарантировано. В этом случае следует соблюдать инструкции, рекомендованные при нерегулярном приеме таблеток (см. выше). Прием Mадинета следует продолжить.

Как отсрочить кровотечение отмены

Чтобы задержать менструацию, следует продолжать принимать Mадинет из новой упаковки и не делать перерывы в применении препарата. По желанию приема можно продлить до окончания таблеток из второй упаковки. При этом возможно прорывное кровотечение или кровомазание. Регулярный прием Мадинета восстанавливают после 7-дневного перерыва в применении таблеток.

Чтобы сместить время наступления менструации на другой день недели, рекомендуется сократить перерыв в приеме препарата на столько дней, сколько желательно. Чем короче будет перерыв, тем чаще наблюдается отсутствие менструальноподобного кровотечения и прорывного кровотечения или кровомазания в течение приема таблеток из второй упаковки (как и в случае задержки наступления менструации).

Дети.

Препарат не использовать детям.

Передозировка

Информация о серьезном токсическом действии препарата при передозировке отсутствует. Могут наблюдаться следующие симптомы:

• тошнота,
• рвота,
• и – особенно у молодых девушек – незначительные кровянистые выделения из влагалища.

Специфического антидота нет; проводить симптоматическую терапию. В редких случаях может потребоваться контроль показателей водно-электролитного обмена и функции печени.

Побочные реакции Мадинета

а) Клинические исследования таблетированных форм с той же комбинацией действующих веществ показали, что наиболее частыми побочными реакциями (>20%) были прорывное кровотечение, незначительные кровянистые выделения, головная боль и дискомфорт в груди. Вероятность нерегулярных кровотечений снижается при продолжении приема таблеток с тем же составом действующих веществ.

б) После клинического исследования 1629 женщин с применением таблеток с той же комбинацией действующих веществ были описаны следующие побочные реакции.

Классы систем органов  (MedDRA)	Очень часто (≥ 1/10)	Часто (≥ 1/100 до <1/10)	Нечасто (≥ 1/1 000 до <1/100)	Редко (≥ 1/10 000 к < 1/1 000)	Очень редко  (< 1/10 000)
Инфекции и инвазии			Вагинальный кандидоз	Вульвовагинит
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая цисты и полипы)			Фиброаденома молочной железы
Со стороны иммунной системы			Гиперчувствительность к препарату, включая кожные аллергические реакции
Со стороны обмена веществ			Изменения уровня липидов в крови, включая гипертриглицеридемию	Увеличение аппетита
Психические нарушения		Подавленное настроение, нервозность, раздражительность	Уменьшение либидо
Со стороны нервной системы		Головокружение, мигрень (и/или обострение мигрени)
Со стороны органов зрения		Нарушение зрения		Конъюнктивит, непереносимость контактных линз
Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения				Внезапная потеря слуха, шум в ушах
Со стороны сосудов				Артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, циркуляторный коллапс, варикозное расширение вен, тромбоз вен, венозная/артериальная тромбоэмболия (ВТЭ/АТЭ)
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота	Рвота	Боли в животе, вздутие живота, диарея
Со стороны кожи и подкожной клетчатки		Акне	Нарушения пигментации, хлоазма, алопеция, сухость кожи, гипергидроз, выпадение волос	Уртикарная сыпь, экзема, эритема, зуд, обострение псориаза, гипертрихоз	Узел-ная эритема
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани		Чувство тяжести	Боль в спине, мышечные нарушения
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Выделение из влагалища, дисменорея, аменорея	Боль внизу живота	Галакторея	Увеличение молочных желез, меноррагия, предменструальный синдром
Общие расстройства и нарушения в месте введения		Раздражительность, утомляемость, отеки, увеличение массы тела
Лабораторные данные		Повышение АД

Кроме того, последующие побочные реакции при постмаркетинговом применении действующих веществ этинилэстрадиол и хлормадинона ацетат были отмечены: астения и аллергические реакции, включая ангионевротический отек.

Описание отдельных побочных реакций.

При применении КГК, содержащих этинилэстрадиола 0,03 мг и хлормадинона ацетата 2 мг, также сообщалось о таких побочных реакциях:

• У женщин при применении КГК наблюдается повышенный риск артериальных и венозных тромботических и тромбоэмболических событий, включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторные ишемические приступы, тромбоз вен и эмболию легочной артерии (см. раздел «Особенности применения»).
• По данным некоторых исследований, длительное применение КГК повышает риск развития заболеваний желчевыводящих путей.
• В редких случаях после приема гормональных контрацептивов регистрировались случаи доброкачественных опухолей печени, еще реже регистрировали злокачественные опухоли; в отдельных случаях эти опухоли являлись причиной внутрибрюшного кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).
• Обострение хронических воспалительных заболеваний кишечника (болезни Крона, язвенного колита) (см. раздел «Особенности применения»).

Информация о других серьезных побочных реакциях, таких как рак матки или рак молочной железы, приведена в разделе «Особенности применения».

Взаимодействия

Прорывное кровотечение и/или контрацептивная неэффективность могут являться результатом взаимодействия других лекарственных средств (индукторы ферментов) с оральными контрацептивами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения очень важны. Это дает возможность осуществлять контроль соотношения польза/риск для лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности

4 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Упаковка

По 21 таблетке в блистере; по 1 или по 3 или по 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.